PL67163B1 - - Google Patents

Description

Am- 50 berlit przemywa sie 20 ml wody i przesacz kieruje przez 5 g innego preparatu wymieniacza jonowego (Dowex 50 X12), a nastepnie odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem. Z surowego produktu uzysku¬ je sie cefalosporyne C, o wzorze 19, która po kry- 55 stalizacji z wody i acetonu topnieje w temperatu¬ rze 173 — 175°C z rozkladem a w podczerwieni w oleju parafinowym wykazuje pasma absorpcyjne przy 2,94»i, 3,06u, 5,77u, 6,08u, 6,29u, 6,57u, 7,17u, 7,36u i 7,61u. Zwiazek ten przeprowadza sie w sól. eo barowa w znany sposób, po czym wyodrebnia i oczyszcza. Produkt ten jest identyczny z cefalo- sporyna C otrzymana metoda fermentacyjna, co potwierdzaja wyniki badan za pomoca chromato¬ grafii bibulowej w ukladach rozpuszczalników; 65 n-butanol — kwas octowy — woda (5:1: 4), n-pro- 4010 67168 80 pamoi — ootain etylu — woda (7:1:2) i n-propa- nol : woda (7:1), stosowanych w proporcji objetos¬ ciowej.Wymienione wyzej reakcje estru 2,2,2-trójchloro* etylowego kwasu 7- etoksy (-5-) 2,2,2-trójcMoroetoksykarbonyloaimino (-waleryloammo) ^efalosporanowego za pomoca cynku w 90% kwasie octowym, mozna równiez pro¬ wadzic (korzystnie w temperaturze 0°C. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 7-ami¬ no- 3-dezacetyloksyimetylo- 3-formyloizocefalospo- ranowego o ogólnym wzorze 1, w którym Ro oz¬ nacza atom wodoru lub reszte acylowa, R oznacza atom wodoru Mb reszte alkoholu, znamienny tym, ze kondensuje sie tiazolidynon-2, o wzorze 2, w którym Ac oznacza latwo odszczepialna reszte acy¬ lowa pólestru kwasu weglowego, Ri i R2 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe zwlaszcza rodniki metylo¬ we, z estrom kwasu dwuformylometylenometano- karboksylowego o wzorze 3, w którym Ra oznacza reszte alkoholu lub z jego admiana tautometryczna, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym Ac, Ra, Ri i Rs maja wyzej podane znaczenie lub jego tautomer, poddaje sie dzialaniu kwasnego czynnika, przy czym nastepuje rozszczepienie pier¬ scienia piecdocztonowego i wytworzenie nowego 6-czlonowego pierscienia heterocyklicznego zawie¬ rajacego azot i siarke, a nastepnie w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 ewentualnie acyluje sie wolna grupe aminowa w znany sposób i ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na po¬ szczególne izomery w znany sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie ester kwasu dwuformylometylenokar- boksylowego z ewentualnie halogenowanym nizszym alkoholem. 3. Sposób wedlug zastrz. 112, znamienny tym, ze reakcje kondensacji tiazolidynonu o wzorze 2, w którym Ac, Ri i R2 maja wyzej pdane znaczenie, z estrem kwasu dwuformylometylenokarboksylo- wego prowadzi sie w temperaturze 180°, korzyst¬ nie 50 — 120°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwasny czynnik stosuje sie kwas nieorganicz¬ ny lub mocny organiczny kwas tlenowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako kwas nieorganiczny stosuje sie kwas siarko¬ wy, fosforowy lub nadchlorowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako mocny tlenowy kwas organiczny stosuje sie mocny organiczny kwas karboksylowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako mocny organiczny kwas karboksylowy stosuje sie kwas halogeno-niskoalkariokarboksylowy. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako ikwas halogeno-niskonalkanokarboksylowy sto¬ suje sie kwas trójfluorooctowy. 9. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako mocny 'kwas organiczny stosuje sie mocny or¬ ganiczny kwas sulfonowy. 10. Sposób wedlug zastrz. 1 — 4 znamienny tym, 5 ze jako kwasny czynnik organiczny stosuje sie aprotyczne kwasy Lewisa typu trójfluorku boru i jego kompleksy lub czteroohlorek cyny. 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako aprotyczny kwas Lewisa stosuje sie trójflu- orek boru. 12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako zwiazek kwasu Lewisa stosuje sie kompleks trójfluorku boru z eterem. 13. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako kompleksowy zwiazek kwasu Lewisa sto¬ suje sie kompleks trójfluorku boru z kwasem fluorowodorowym. 14. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru 2,2,2-trójchlo- roetylowego kwasu 3-III-rzed. -butylooksykarbony- lo-a-dwuformylometylo-4, 4-dwumetyio-2-keto-l- -acetydyno- [3,2-d]-tiazolidynooctowego o wzorze 5 lub jego izomeru, kondensacji poddaje sie ester 2,2,2-trójohloroetylowy kwasu 3,3-dwuformyloakry- lowego z 3-IIIirzed. butylooksykarbonylo-4, 4-dwu- metyloacetydyno [3, 2-dJ-tiazolidynonem-2, w bez¬ wodnym srodowisku organicznych rozpuszczalni¬ ków n-oiktanu z l,2Hdwumetoksyetanem lub ksyle¬ nu, w temperaturze 80-110°C i z otrzymanej mie¬ szaniny izomerów wyodrebnia izomer A i B i ich tautomery. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym Ro oznacza atom wodoru, reszte 2-tienyloa- cetylowa lub reszte 5-amino-5-karboksywaleryno- wa, ewentualnie zawierajaca oslonieta grupe amino¬ wa i/lub karboksylowa, a R oznacza chlorowcowa¬ na nizsza reszte alkilowa, ester 2,2,2-trójchloroety¬ lowy kwasu 3-III-(rzed.-butylooksykarbonylo-a- -dwuformylometylo-4, 4-dwumetylo-2Hketo-l-acety- dyno [3,2-d]-tiazolidynooctowego poddaje sie reak¬ cji z kwasem trójfluorooctowym prowadzonej do rozszczepienia pierscienia piecioczlonowego i wy¬ tworzenia pierscienia szescioczlonowego przy rów¬ noczesnym zmydleniu grupy acylowej i otrzymany zwiazek oznaczony cyfra XII na schemacie 2, od¬ powiadajacy zwiazkowi o wzorze i, w którym Ro oznacza atom wodoru, a R ma wyzej podane zna¬ czenie lub jego tautomer, albo acyluje sie chlor¬ kiem kwasu 2-tienylooctowego w srodowisku suche¬ go benzenu w obecnosci pirydyny do wytworzenia zwiazku o wzorze 6 w postaci izomerów C i D, lub acyluje sie dwuchlorkiem kwasu N-2,2,2-trój- chloroetoksykarbanylo-D -a-aminoadypiniowego w srodowisku bezwodnego czterowodorofuranu w obec¬ nosci pirydyny lub dwucykloheksylokarbodwuimi- du i uzyskuje zwiazek o wzorze 1, w którym Ro i R maja wyzej podane znaczenie, w postaci mie¬ szaniny izomerów o wzorze 7 oraz 8 i zwiazku o wzorze 9 lub zwiazku o wzorze 10. 15 20 25 80 85 40 45 50 55KI. 12p,4/0l 67163 MKP C07d 99/24 COOH CH CH HN, \2 ch^ Nvch3 COOH CH3-C—0-C^^ ^S I i' ^ CH3 O CH„ NJH- C00 CH3 Clk-C^O-C-N 3 I /H—^2 CH, CH 6 ciT3 ^CHj III . N-COOCH- 'li * N-COOCH, I 5 CH.-C-0-C-N. 3 i „ ?00CH3 X)C0CH3 CH ÓH CH^ O CH3 XCH3 Pb(0C0CH5)4 COOCHz COOCH„ | ° : ° N-NH-C00CH3 9^ CH CH I / \ CH.-C-0-C-N^^ S 5 | || ^C^ CH3 O CH3 XCH3 IV COOCH„ • j pu • / I 3 CH CH CH -C-O-C-H^ OH COOCtt, ..No I II ^ CH3 O CH3 XCH3 OSOnCH* ' ..•¦"* z -nu • J CH-CH p /H—Cli s — ce,-c-o-c-nC „/S*ch,-c-o-c-n^ ^s 5 J.. ii ^Cr 5 i ,, ^-p^ ?h CH< 3 o Ok CH* CH, O CH, NCH„ VI Via VII O^C- -NH nu I 3 CH CH CH,-C-0-C-N^ S I 'I CH3 O :C^ CH, NCH„ CH3 Al(i-C4H9)3 COOCH, I 5 . CH„-C-0-C-JJ. 3 i u ..-NHo CH- -CH \ CH3 O CH3 NCH- IX VIII Schemat 1KI. 12p,4/01 67163 MKP C07d 99/24 CHO IX + Cl„CCHo00C-CH=C 3 2 \ CHO 0=C- C00CHoCCl_ I 2 3 CH / \ -W C-CHO CH, CH CH / \ H-C-C-O-C-N S | II ^^C--^ CH3 ° H3C/ NCH3 CHOH XI F CCOOH C00CHQCC1, I * 3 CH l)Acylowanie 2)redukcja C00CHoCCl, I 2 3 0=C N C-CHo0C0CH,3)Acetyl owakie 0=C N C-CHO l i II 2 3 " i i u Acyl-NH .CH CH CH XIII H2N I II .CH CH CH XII C00CH-CC1, I 2 3 A 0=0 N C-CHo0C0CH, I I I 2 3 Acyl-NH .CH CH CH0 Tedukcja COOH I C 0=C N C-CHo0C0CH- I I I 2 3 COOCHgCCl™ U CH^-C-HN XIV \ 0=0 N C-CHo0H.. I I II

2. .-•CH—CH CH XVII Schemat 2 Acyl-HH .CH CH CHQ 0=C- I XV i COOH I c -N C-CHo0C0CH- | | 2 5 Acyl-NH ,CH—CH CH, XVI •NuOCH i / OHC C00CH2CC13 ,CH -l- 0=CH C00CH2C013 OCH , -» CH—CH—OH / OCH OCH \ c OCH C00CH2C015 C=CH Schemat SKI. 12p,4/01 67163 COOR MKP C07d 99/24 0=c- I H-C- R0"HN c / \ -N C-CHO -CH CH WZÓR 1 0=C N I I H-C CH / \ Ac-N. S Rf ^R WZÓR 2 OHC ^C = CH-C00Ra OHC / "WZÓR 3 COORa A OC—N CH-CHO I I U CH—CH C / \ *0 Ac - N ^S *1 K2 WZÓR 4 CIL C00CHoCCl, i 2 3 CH 0=C N XCH-CHO : : i l CH CH H^C-C-O-C-N^ NS ; I II ^-C--^ CH3° h/XCH3 Wzór j CHO -C-HM C00CHoCCl„ L /\ 0=C ti C-CHO 1 I I ..CH CH .CH V 'WZÓR 6 C00CH2CC13 CH 0=C N C-CHO C13CCH2-00C k ci„cch2ooc ]h p: 3CCH200C-CH-(CH2)3-C0-H^^CH %'** / \ OHC-C N C=0 HC CH CH /-\ Oj „Cra oc-NH 0=C N C-CHO J * II I I 'l O .CH CH CH NS^ HH-C-(CH0),-CH-C-HN II d O NH-C-0-CHoCCl- II L * WZÓR 9 C00CHoCCl« \ * CH 0=C U C-CHO I I II ..CH CH /CH Cl3CCH2-0-C—NH H00C-CH-(CHj,-C j ^ ^ II O -C^N WZÓH 7 Cl CCH(00C-(CHo),-CH-C-HN Jo 2 3 | f, Cl CCH^-O-C-NH ° WZÓR 8 C00CHoCCl, J 2 3 CH 0=C II C-CHO I I U ..CH CH CH WZÓR 10 0=CH C00CHoCCl^ \ / 2 3 C CH // \ HO-CH OH OCH XC^CH-C00CHoCCl, OCH WZÓR U WZÓR 12KI. 12p,4/01 67163 MKP C07d 99/24 V COOCHgCCl. /°\ 0=C M C-CH_0-C-CH- I I ii 2 n ^ ..•CH CH OH O w m Wzór <3 COOCH2CCl5 0=C N -:C-CHo-0-C-CH.- <3 || 3 CU,a C-HH' II O I |l a "I ..CH CH CH0 O Wzór 14 CLc„ COOH I c /^ O-C N C-CH^-0-C-CH- I I I .-CH CH CH2 O Wzór 15 CH 0=C N C-CHo0H I I H a ..CH CH CH Cl ,CCH9-0-CO-CH-(CHJ --C-MH 5 L I 2 3 li O I Cl-CCHo-O-C-NH ? * ii Cl,CCHo00C-CH-(CHc),-C-NH 0=C- I I "I ..CH CH CH CH N C-CHo-0-C-CH, c ii ¦ 2'3 I Cl,CCHo0-C-NH 0 O Wzór 17 Cl,CCHo00C-CH-(CH0) _-C-NH I a 5 C -U C-CHo-0-C-CH, I I 2 I ' ..CH CH CH0 O I '2'3 WzOr 18 COOH I C ¦K C-CH2-0-C-CH3 HCOC-CH-(CH0)--C-NH' | 2 3 „ o=c- I I I ..CH CH CHQ *H0 Wzór 19 Wzór 16 W.D.Kart., C/93/73, 100+15, A4 Cen* ¦! li»— PL PL