PL66876B1 - - Google Patents

Description

Zawiesine przesacza sie przez szklany spiek przy wartosci pH 1—2 i osad odrzuca, a przesacz ekstrahuje dwukrotnie 100 ml czterochlorku wegla. Roztwór w czterochlorku wegla odrzuca sie, a do fazy wodnej dodaje 6n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego az do uzyskania wartosci pH 11 i ekstrahuje 4 porcja¬ mi po 300 ml chloroformu. Polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie trzykrotnie 100 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, odrzuca popluczyny, a roztwór chloroformowy su¬ szy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesacza i przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50— —60°C na lazni wodnej. Otrzymuje sie 45 g prze¬ zroczystej, bezbarwnej, szklistej pozostalosci, któ¬ ra wedlug analizy zawiera okolo 95% 7/S/-chloro- -7-dezoksylinkomycyny.Do tego surowego produktu dodaje sie 100 ml etanolu i ogrzewa az do otrzymania przezroczy¬ stego roztworu, do którego nastepnie dodaje sie 150 ml octanu etylu i przesacza przez szklany spiek. Do przesaczu dodaje sie nasyconego roz¬ tworu HC1 w etanolu az do uzyskania wartosci pH 1, przy czym szybko nastepuje krystalizacja.Calosc pozostawia sie w temperaturze 0°C na okres 18 godzin, po czym przesacza przez szklany spiek. Osad suszy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 60°C w ciagu 18 godzin, otrzymujac 35 g chlorowodorku 7/S/-chloro-7-de- zoksylinkomycyny w postaci solwatu etanolowego.Wydajnosc procesu wynosi 67% wydajnosci teore¬ tycznej. Produkt ten przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny acetonu z woda (300 ml acetonu i 7 ml wody), otrzymujac czysty produkt, którego wy¬ niki analizy sa podane nizej, przy obliczeniach dokonanych dla wzoru: CiaHajCINjOgS • HC1 • • H20: obliczono: 45,18%C, 7,37%H, 6,70%S, 3,77%H20 znaleziono: 45,09%C, 7,47%H, 6,45%S, 4,24%H20.H20 + 145, aktywnosc 4—8 razy wieksza od ak¬ tywnosci linkomycyny, a zakres dzialania prze- ciwbakteryjnego taki jak linkomycyny.Przyklad II. Chlorowodorek 7/S/-jodo-7-de- zoksylinkomycyny. Proces wytwarzania tego zwiazku przedstawia schemat 4. Roztwór 20 g (0,045 mola) chlorowodorku linkomycyny, 200 ml acetonitrylu, 100 g (0,192 mola) czterojodku wegla i 51 g (0,195 mola) trójfenylofosfiny miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 18 godzin, odsacza i przesacz odparowuje do sucha. Otrzymany olej wytrzasa sie dokladnie z 1 litrem czterochlorku wegla, do którego dodano 1 litr 0,1n wodnego roztworu chlorowodoru. Faze wodna ekstrahuje sie czterochlorkiem wegla, odsacza, alkalizuje 4n roztworem wodnym wodorotlenku sodowego do 14 wartosci pH 11 i ekstrahuje chloroformem. Wy¬ ciagi chloroformowe laczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 12,5 g chlorowodorku 7//S/-jOdó-7-dezoksylinko- 5 mycyny w postaci bialego ciala stalego. Produkt ten oczyszcza sie parokrotnie metoda chromato¬ graficzna na zelu krzemionkowym, stosujac uklad rozpuszczalnika zlozony z chloroformu i metanolu w stosunku objetosciowym 7:1. Otrzymany pro- 10 dukt przeksztalca sie w chlorowodorek i przekry¬ stalizowuje z etanolu, otrzymujac 100 mg (0,5% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 7/S/-jodo- -7-dezoksylinkomycyny w postaci bialych krysz¬ talków, których aktywnosc jest 4—16 razy wieksza 16 od aktywnosci linkomycyny* Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz stosujac zamiast cztero¬ chlorku wegla czterobromek wegla, otrzymuje sie bromowodorek 7/S/-bromo-7-dezoksylinkomycyny, 20 który jest identyczny z oryginalna próbka tego zwiazku.Przyklad IV. 6-amino-7/S/-chloro-6,7,8-trój- dezoksy-1-tio-L-treo- a -D-galakto-oktopiranozyd metylowy. 25 Zwiazek ten wytwarza sie wedlug reakcji uwi¬ docznionej na schemacie 5. Mieszanine 1,0 g 6-amino-6, 8-dwudezoksy-l-tio -D-erytro- a -D- galakto-oktopiranozydu metylowego, 3,0 g trójfe¬ nylofosfiny, 10 ml czterochlorku wegla i 100 ml 80 acetonitrylu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie nastepnie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza chromatograficznie na 500 g zelu krzemionkowego, 8B stosujac rozpuszczalnik zawierajacy chloroform i metanol w stosunku 4:1. Zbiera sie frakcje oznaczane za pomoca chromatografii cienkowarst¬ wowej i odparowuje je, otrzymujac biale cialo stale. Po przekrystalizowaniu tego produktu zeta- 40 nolu otrzymuje sie 250 mg (23,3% wydajnosci te¬ oretycznej) 6-amino-7/S/-chloro- 6,7,8-trójdezoksy- -1-treo- a -D-galakto-oktopiranozydu metylowego o temperaturze topnienia 169—172°C.Stosujac zamiast czterochlorku wegla czterobro- 45 mek wegla lub czterojodek wegla, otrzymuje sie odpowiednio 6-amino-7/S/-bromo lub 6-amino-7 /S/-jodo-6, 7, 8-trójdezoksy-l-tio-L-treo- a -D-ga¬ lakto-oktopiranozyd.Stosujac zamiast 6-amino-6, 8-dwudezoksy-l-tio- -D-erytro- a -D-galakto-oktopiranozydu metylo¬ wego odpowiedni oktopiranozyd etylowy, propy¬ lowy, izopropylowy, butylowy lub inne 6-amino- 6, 8-dwudezoksy-l-tio-D-erytro- a -D-galakto-okto- piranozydy alkilowe (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 316 243), otrzymuje sie odpowiednio 6-amino-7/S/-chloro-6-amino-7/S/ -bromo- i 6-amino-7/S/-jodo-6, 7, 8-trójdezoksy-l- tio-L-treo- a -D-galakto-oktopiranozydy etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe lub innych grup alkilowych.Postepujac w sposób podany w przykladach I, II i III, lecz zastepujac linkomycyne 6,8-dwudezo- ksy- 6-/4- alkilo -L- 2-pirolidynokarboksyamido/- -D-erytro- a-D-galakto-oktopiranozydem metylo- 65 wym (belgijski opis patentowy nr 667948, opis pa¬ ss66876 15 tentowy Unii Poludniowo Afrykanskiej nr 65/3544), otrzymuje sie 7-chloro-, 7-bromo- i 7-jodo-6,7,8- trójdezoksy-6-/4- alkilo -L-2-pirolidynokarboksy- amido/ -D- erytro-a-D-galakto-oktopiranozydy me¬ tylowe, w których grupe alkilowa stanowi grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylo- wTa, heksylowa, heptylowa, lub oktylowa, jak rów¬ niez izomeryczne odmiany tych zwiazków. Przez alkilowanie azotu pirolidynowego przed lub po chlorowcowaniu sposobami podanymi w wymienio¬ nych wyzej opisach patentowych — belgijskim nr 667948 i Unii Poludniowo Afrykanskiej nr 65/3544, otrzymuje sie zwiazki, w których grupe alkilowa wT pozycji 1 stanowi grupa metylowa, etylowa pro¬ pylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, hepty¬ lowa lub aletylowa, jak równiez odmiany izome¬ ryczne tych zwiazków.Wszystkie wymienione wyzej zwiazki mozna otrzymac w odmianie 7/R/, stosujac zamiast D- erytro-zwiazków odpowiadajace im L-treo-zwiaz- ki. Wytwarzanie tych ostatnich jest omówione w belgijskim opisie patentowym nr 667 948 i w opisie patentowym Unii Poludniowo Afrykanskiej nr 65/3544. 10 15 20 1 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych linkomycyny o ogólnym wzorze 1 w którym R oznacza grupe alkilowa o nie wiecj niz 20 atomach wegla, Halo oznacza atom chloru, bromu lub jodu, Ac ozna¬ cza atom wodoru lub reszte podstawionego w po¬ zycji 4 kwasu L-2-pirolidynokarboksylowego o wzorach ogólnych A, B, C, D, E w których Rt i R2 oznaczaja grupy alkilidenowe o nie wiecej niz 20 atomach wegla, grupy cykloalkilidenowe o 3—8 atomach wegla lub grupy aralkilidenowe o nie wiecej niz 12 atomach wegla, Z oznacza gru¬ pe ochronna, która mozna usunac przez uwodornie¬ nie lub solwize, taka jak grupa hydrokarbyloksy- karbonylowa, tritylowa, dwufenylo-/p-metoksyfe- nylo/-metylowa, dwu-/p-metoksyfenylo/-fenylome- tylowa, benzylowa lub p-nitrobenzylowa a R3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe HR2 w której R2 ma wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym Ac i R maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z trój- fenylofosfina i czterohalogenkiem wegla w obo¬ jetnym rozpuszczalniku. CK AcNH- HO 'Halo CIS OH WZÓR 1 WZÓR 3 CK AcNH- HO ,OH N2—W s OH y trans CH, -NH- WZÓR 2 WZÓR 4KI. 12q,25 66876 MKP C07d 27/04 HR_ A WZÓR A ¦OH A OH HR. O WZ0R B WZÓR C -OH, r A ¦OH, WZÓR D z i W— HR O WZ0R EKI. 12q,25 66876 MKP C07d 27/04 WZtfR 8KI. 12q,25 66870 MKP C07d 27/04 CH. HO- AcNH — CH. "EL OH WZÓR 9 CH, AcNH- ¦OH AcNH- OH WZÓR 12 WZÓR 11 SCHEMAT iKI. 12q,25 66S76 MKP C07d 27/04 CH. -NH- HO kOH SR Br. H20 !r-^ OH WZÓR 17 CH, -NH- OH WZÓR 19 CH, -NH- HO NjH_y\pH OH WZÓR 18 a CH, -NH HO -OH KL/ CHO OH WZÓR 18 b SCHEMAT 2KI. 12q,25 66876 MKP C07d 27/04 CH AcNH- HO ¦OH V SR OH CH, AcNH- HO ¦OH ^SR6 CH \ SR. OH WZÓR 13 WZÓR 14 CH. AcNH- HO S*6 OH CH, NH0 HO ,OH OH WZÓR 15 WZÓR 16 CH. NV ^3H7 A CH I 3 HO—CH I ¦NH CH HO HCl S—CH OH CH i i u c II o CH3 I HC — I I NH CH HO ¦HCL °HVs- CH, OH SCHEMAT 4KI. 12q,25 66876 MKP C07d 27/04 CH, CK, ^3H7 n CH. I 3 HO—CH I ¦NH CH .HCl 03P CCK CH3CN lr_j/j-cH3 OH NJ3"7 i/l H' i Y r mu C II O .HCl S — CH. SCHEMAT 3 CH. HO- NH0 SCH, OH NH. CH, ¦Cl OH SCHEMAT 5 ERRATA Lam 15, wiersz 16 jest: Iowa lub aletylowa, rów równiez powinno byc: Iowa lub oktylowa, jak równiez Lam 16, wiersz 15 jest: nie lub solwize, taka powinno byc: nie lub solwolize, taka W.D.Kart. C/1224/72, 100 + 15, A4 Cena zl 10,— PL PL