PL66740B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 10.V.1966 Szwajcaria Opublikowano: 16.IV.1973 66740 KI. 12o,25 MKP C07c 87/28 UKD Twórca wynalazku: Jeff Hamish Russel Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc., Raliway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania 5-metyloamino-10, 11 dwuwodoro-5H — dwubenzo (a, d)-cykloheptenów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5-metyloaimJino-1041-tdwuwodoro-5H-'dwu- benzo/a/l/cyklohepiteniów o wzorze 1 jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami We wzorze 1 Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa. Pod oazwa grupy alkilowej, alke- nylowej lub alkinylowej rozumie sie grupy o co najwyzej 3 atomach wegla. Wymienione zwiazki, jak to wynika z testu elektrowstrzasowego (metoda Goodimainn'a i inm. I. Pharmaool, 108, 168 /1953 r./) wykazuja isilne idzialanie przeciwkonwulsyjne i dla¬ tego stosowane sa jako srodki przeciwepileptyczne.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez dzialanie na [reaktywne estry alkoholi o wzorze 2, w którym Ri ma wymienione znaczenie, amina, o wzorze HNR2R3, w którym R2 i R3 maja wyimie- nione wyzej znaczenia.Reakcja moze przebiegac przy ogrzewaniu umiar¬ kowanym az ido silnego skladników reakcji w obo¬ jetnym rozpuszczalniku jak benzen, toluen lub ksylen, i przy nadmiarze zastosowanej aminy lub innej zasady wiazacej kwas, jak trójetyloamina.Jako reaktywne estry alkoholi o wzorze 2 nadaja sie szczególnie: estry chlorowodoru lub kwasu p^toluenosulfioniowego.Estry stosowane jako produkty wyjsciowe, wy- twarja sie przez estryfikacje alkoholi o wzorze 2, np. aa pomoca chlorku tionylu. Alkohole ze swej 10 20 25 Z strony imoga byc otrzymywane przez redukcje od¬ powiednich kwasów, które z kolei wytwarza sie z odpowiednich nitryli.Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie, jesli pierwszorzedowa lub drugsorzedowa amine o wzorze 3, w którym Ri ma wyzej podane zna¬ czenie, alkiluje sie, alkenyluje lub alkinyluje do pozadanej trzeciorzedowej aminy.Alkilowanie prowadzi isde przez reakcje z odpo¬ wiednim aldehydem przy zastosowaniu srodka re¬ dukujacego, jak kwas mrówkowy, lub jak alkeny- lowanie lub alkinylowanie, przez dzialanie reak¬ tywnymi estrami odpowiednich alkoholi, zwlaszcza halogenkami.Potrzebne jako materialy wyjsciowe aminy otrzy¬ muje sie korzystnie przez redukcje odpowiednich nitryli. Drugorzedowe aminy powstaja np. przez reakcje reaktywnych estrów alkoholi o wzorze 2 z aminami o wzorze H^NhR2, w którym R2 ima wyzej podane znaczenie.Odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R2 i R3 oznaczaja grupy alkilowe, polega na tym, ze rozszczepia sie redukcyjnie czwarttorzejdowe sole amoniowe o wzorze 4, w któ¬ rym Ri, R2, R3 maja wyzej podlane znaczenie, a XQ oznacza reszte kwasowa, zwlaszcza jon chlorowco¬ wy lub uwodornia 5Hmetyloamino-5H-dwubenzo/a, d/cyklohepteny o wzorze 5, w którymi Ri, R2 i Rj maja wyzej wyrnfc*nione znaczenie. 66 74066 3 Rozszczepndenie redukcyjne mozna przeprowadzic z amalgamatem sodu w roztworze alkoholowym albo ze stopem niklu Raney'a w roztworze alka¬ licznym.Sole aminowe o wzorze 4, stosowane jako ma¬ terialy wyjsciowe, moga byc orbrzymane, z 5,11-me- tylenoamino-10yl 1^wuwodoro^5H^wiibenzo/a, d/cy- kloheptenów o wzorze 5, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, przez przeprowadzenie ich w zwiazki czwartorzedowe za pomoca srodków alkilujacych, aJtoemylujacych luib alkinyhijacych.Uwodionnienie prowadzi isde przewaznie w orga- nicznyim rozpuszczalniku, jak alkohol lub ester, przez traktowanie wodorem w obecnosci kataliza¬ tora, jak pallad osadzony na weglu, nikiel Raney'a, platyna, iitp.Zwiazki otrzymane .sposobem wedlug wynalazku, odpowiadajace wzorowi 1 moga byc wytwarzane i stosowane zarówno jako wolne zasady jak tez w postaci soli addycyjnych z odpowiednimi kwa¬ sami, jak kwasy chlorowcowodorowe, kwasy to- luenosulfoniowe, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas niallonowy, kwas bursztynowy, kwas jablko¬ wy, kwas maleinowy lub kwas winowy.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I. 2,57 g 5^chlorometylo-10,ll-dwu- Wiodoro-11 -metyio- 5H -dwubenzo/a, d/cykloheptenu (temperatura wrzenia 129—132°C) 0,3 tora/ i 1,5 g dwumetyloasminy ogrzewa sie w 40 ml benzenu w irurze do zatapiania w ciagu 7 godzin w tempe¬ raturze 110°C. Nastepnie imiieszanine reakcyjna studzi sie, przemywa szesciokrotnie woda i wy¬ trzasa czterokrotnie z I2n kwasem solnym. Kwasne wyciagi wodne alkalizuje sie 2n lugiem sodowym i pieciokrotnie wytrzasa sie chloroformem. Wyciag chloroformowy przemywa sie jednokrotnie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzy¬ many olej przeprowadza sie w chlorowodorek, przy czym po przekrystalizowaniu metanolu/eteru otrzymuje isie 2,5 g (83% teorii) chlorowodorku 5-iN,NHdwumetylo-etyloaniiino -10,11 -dwuwodoro-11- Hmetylo-5H-dwubenzo/a,d/cyikloheptenu w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 245—246°C.Przyklad II. 6 g (5^metyloamino-10,ll-dwu- wodoro -11 -metyio -5H -dwubenzo/a, d/cykloheptenoi/ /chlorowodorek: temperatura topnienia 244—248°C/ z 5,4 g 35 % roztworu fomnaldehydu i z 4,65 g kwasu mrówkowego ogrzewa sie przez 3 godziny pod chlddnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie nastepnie pod próznia, zadaje sie woda, alkalizuje 2n lugiem isodowym i pieciokrotnie .wy¬ trzasa z chloroformem. Wyciag chloroformowy przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje. Oleista pozostalosc przeprowadza sie w (Chlorowodorek, przy czynu po przekrystalizowa- jam z metanolu/eteru otrzymuje sde 5,5 g (72% teorii) chlorowodorku 5-!N,NHdwainiety]o-cmetyloaini- no^lO,UlHdwuwodoro-11-mety,lo-5H-idwubenzo/a,d/cy- felofrepteinai w postaci bezbarwnych igiel o tempe¬ raturze topnienia 245—a46°C, który to produkt jest i*ientyczny ze zwaaz(kiem otrzymanym w przykja- dzie I. 740 4 Przyklad III. 3,0 g 5-NHmetylometylqamino- -16ylil-d)wuwodoro-i5H-dwuJbenzo/a, d/cykloheptenu/ /chlorowodorek: temperatuira topnienia 256—257°C/ z 1,3 g trójetyloaminy i 1,55 g bromku allilu 5 w 35 iml tolluienu ogrzewa sie przez 12 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie 'mieszanine reakcyjna filtruje sie, przemywa woda, suszy siarczanem so¬ dowym i odparowuje. Oleista ^pozostalosc przepro¬ wadza sie w chlorowodorek, przy czyim po prze- 10 krystalizowaniu z metanolu eteru otrzymuje sie 3,5 g (88%. teorii) chlorowodorku 5^(N-imetylo,N- -allilo)-^metyloamino -10,11-dwuwodoro -5H^dwuben- zo/a,d/cyklópentenu w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 205—206°C. 15 Przyklad IV. 10 g 5-N,N-dwumetylometylo- amino-5H-dwubenzo/a, d/cykloheptenu (chlorowodo¬ rek: temperatura topnienia 207—209°C) uwodarnia sie wodorem w 250 ml absolutnego etanolu w obec¬ nosci niklu Raney'a w temperaturze 45°C pod 20 normalnym cisnieniem. Nastepnie w celu oddzie¬ lenia katalizatora mieszanine reakcyjna filtruje sie i na koniec odparowuje. Otrzymuje sie 9,7 g (97% (teorii) oleistej pozostalosci stanowiacej 5-N,N- -dwumetylometyloamino - 10,1I-dwuwodoro-5H-dwu- 25 benzo/a,d/cyklohepten. Przez traktowanie tej pozo¬ stalosci etanolowym iroztworem kwasu solnego otrzymuje isie odpowiedni chlorowodorek, który po krystalizowaniu z metanolu-eteru wykazuje tempe¬ rature topnienia 290—i291°C. 30 Przyklad V. Do zawiesiny 1,35 g jodometyl- ku N-metyk-!5,l 1Hmetyloamino-10,11-dwuwodoro- -5HHdwubeinzo/a,d/cykloheptenai (temperatura top¬ nienia 236—237°C) w 15 ml 20% lugu sodowego dodaje sie malymi porcjami chlodzac i mieszajac 35 1,4 g istopu niklu Raney'a.Mieszanine (reakcyjna miesza sie dalej przez 4 godziny i powoli ogrzewa do 40°C. Bo ochlodze¬ niu (mieszanine reakcyjna pieciokrotnie wytrzasa sie z eterem. Wyciag eterowy ekstrahuje sie cztero- 40 krotnie '2n kwasem solnym i kwasne wyciagi alka¬ lizuje sie 30% lugiem sodowym i pieciokrotnie wytrzasa sie z eterem. Wyciagi eterowe przemywa sie woda, suszy siarczanem isodowym ii odparowuje.Otrzymana oleista pozostalosc przeprowadza sie 45 w chlorowodorek, przy czyim po przekrystalizowa¬ niu z metanolu eteru otrzymuje sie 0,64 g (62% teorii) chlorowodorku 5-:N,Nndwuimetylometylioami- no-10,1lndwuwodoro^5H-dwubenizo/a,d/cykloheptenu w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze top- 50 mienia 290—291°C, który to produkt jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym w przykladzie IV.Przy 'analogicznym postepowaniu jak w wyzej wspomnianych przykladach otrzymuje sie z odpo¬ wiednich materialów wyjsciowych produkty podane 55 dalej przykladowo w nastepujacej talbeli. W tabeli tej Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia.Przy¬ klad VI vn ym Ri H H nt —C«Hi —CHs—C=CH —C«H* X* -CHi —CHs Temperatura topnienia , chlorowodorek; 250°C (rozklad) chlorowodorek; 214-^215°C chlorowodorek; 255—260°C j66 740 5 PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania SHmetyloaminoi-lOjll-dwu- wodoro-5H^wubenzo/a,d/cykloheptenów o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa, a R3 oznacza nizsza grrupe alkilowa, znamienny tym, ze na reaktywny ester alkoholu o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej wymienione znaczenie, dziala sie amina o wzorze HNR2R3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, albo pieTWszorzedowa lub drugorzedowa amine o wzorze 3, w którym Ri ma wyzej wymie¬ nione znaczenie, alkiluje sie, alkanyluje lub alki- nyluje do pozadanej trzeciorzedowej aminy, po czym otrzymany produkt reakcji wyodrebnia sie 10 6 w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addy¬ cyjnej z kwasem.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R2 i R3 oznaczaja grupy alkilowe, a Ri ma wyzej podane znaczenie, czwar¬ torzedowe sole amoniowe o wzorze 4, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X przedsta¬ wia reszte kwasowa, rozszczepia sie redukcyjnie, albo 5nmetyloaniino-5HHdw^,benzo/ard/cyklohepten o wzorze 5, w którym Ri, R2 i Rj maja wyzej wymienione znaczenia, uwodornia sie, po czym otrzymany produkt [reakcji wyodrebnia sie w po¬ staci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem. *^9 .CH2 CH, 10 5 CH I CH2 A WZÓR 1 r OH WZÓR 2 I1 XH, CH. cc^o CH' I CH, NH. WZÓR 3KI. 12o,25 66 740 MKP C07c 87/23 WZÓR 4 *o CH = CH I CH2 N /\ R2 R3 WZÓR 5 S WZÓR 6 Typo Lódz, zam. 1262/72 — 100 egz. Cena zl 10.— PL PL PL