Pierwszenstwo: Opublikowano: 30.XII.1972 66640 KI. 12p,l/30 MKP C07d 37/24 ' ¦ ',.':MiA ¦'UKD'¦¦;-.,/ow ¦'owego Wspóltwórcy wynalazku: Andrzej Ledóchowski, Barbara Wysocka- -Skrzela Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard Gdanski (Polska) Sposób wytwarzania 10-(dwualkiloaminoalkileno)-l-nitro-9 -akrydonów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych akrydonu o ogólnym wzorze podanym na rysunku, w którym Ri oznacza rodnik alkilenowy o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym zawierajacym nie wiecej niz 4 atomy wegla, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy. Zwiazki te wy¬ kazuja dzialanie przeciwnowotworowe.Wedlug dotychczas znanych metod N-podstawione pochodne 9-akrydonu, nie zawierajace podstawni¬ ków w pierscieniu akrydynowym otrzymuje sie na drodze kondensacji 9-akrydonu z 2-chlorodwuetylo- aminoetanem wobec amidku sodu (Eisleb 0 — Ber 74 B 1433/1941) lub z dwualkiloaminochloro- alkanem wobec alkalicznego srodka, takiego jak wo¬ dorotlenek potasu w etanolu; wedlug opisu paten¬ towego St. Zjedn. Am. nr 2 709 171. Natomiast we¬ dlug opisu patentowego nr 56 606 10-(dwualkiloami- noalkileno)-l-nitro-9-akrydony otrzymuje sie przez kondensacje l-nitro-9-akrydonu z dwualkiloamino- chloroalkanem w srodowisku wysokowrzacych roz¬ puszczalników organicznych wobec amidku sodu w temperaturze 90—180°C w ciagu 1—20 godzin, a produkt reakcji wydziela sie z mieszaniny reak¬ cyjnej droga ekstrakcji i krystalizacji.Sposób wytwarzania lO-(dwualkiloaminoalkileno)- -l-nitro-9-akrydonów wedlug wynalazku jest do¬ godny na skale techniczna i polega na kondensacji soli i metalu alkalicznego kwasu N-(3'-nitrofeny- leno)-antranilowego z N,N-dwualkilochloroalkanem lub jego chlorowodorkiem, w rozpuszczalnikach 10 15 25 organicznych, w temperaturze wrzenia rozpuszczal¬ nika, najkorzystniej w benzenie, w czasie 10—40 go¬ dzin, w obecnosci bezwodnego weglanu metalu alka¬ licznego, a nastepnie na cyklizacji otrzymanego kwasu N-(3'-nitrofenylo)-N-(dwualkiloaminoalkile- no)-antranilowego przez ogrzewanie z takimi czyn¬ nikami cyklizujacymi, jak POCl3, kwas siarkowy, kwas fosforowy itp. i rozdzieleniu powstalej miesza¬ niny 1- i 3-nitro-10-(dwualkiloaminoalkileno)-9- -akrydonów, najkorzystniej na zelu krzemionko¬ wym. W tym celu mieszanine izomerów rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym lub w miesza¬ ninie rozpuszczalników i przepuszcza przez kolumne wypelniona zelem krzemionkowym.Wyplywajace frakcje o jednakowym skladzie la¬ czy sie razem i po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, sucha pozostalosc zawie¬ rajaca jeden z izomerów poddaje sie krystalizacji z rozpuszczalników.Przyklad I. 13,5 g kwasu N-(3'-nitrofenylo)- -antranilowego, 7 g bezwodnego weglanu potasu i 50 ml alkoholu metylowego ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Nastepnie oddziela sie nieprzereagowany weglan potasu, a z przesaczu po zageszczeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie 14 g soli potasowej kwasu N-(3'-nitrofenylo)-antranilowego.Przyklad II. 15 g soli potasowej, kwasu N- -(3,-nitrofenylo)-antranilowego przygotowanej jak w przykladzie I, 8 g chlorowodorku 3-dwumetyloami-66 640 3 nochloropropanu i 7 g bezwodnego weglanu potasu ogrzewa sie 40 godzin w 150 ml benzenu, w tempe¬ raturze wrzenia rozpuszczalnika. Mieszanine reak¬ cyjna saczy sie a z przesaczu dodatkiem eterowego roztworu chlorowodoru wytraca sie kwas N-(3'-ni- trofenylo)-N- (3' - dwumetyloaminopropylo) - antrani- lowy.Po dwukrotnej krystalizacji z alkoholu etylowego otrzymuje sie 13 g produktu, o temperaturze top¬ nienia 180°C z wydajnoscia 70%.Przyklad III. 3 g kwasu N-(3'-nitrofenylo)-N- - (3'-dwumetyloaminopropylo)-antranilowego przy¬ gotowanego jak w przykladzie II ogrzewa sie 1,5 go¬ dziny na wrzacej lazni wodnej z 15 ml stezonego kwasu siarkowego, a nastepnie wylewa do miesza¬ niny wody z lodem. Wydzielony osad rozpuszcza sie w benzenie i dodatkiem eterowego roztworu chloro¬ wodoru wytraca sie dwuchlorowodorek mieszaniny izomerów 1- i 3-nitro-10-(3'-dwumetyloaminopro- pylo)-9-akrydonu z wydajnoscia 80%.Przyklad IV. 0,5 g mieszaniny izomerów przy¬ gotowanej jak w przykladzie III rozpuszcza sie w metanolu i przepuszcza przez kolumne wypelniona zelem krzemionkowym, a wyplywajace frakcje ana¬ lizuje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej. Frakcje o jednakowej zawartosci laczy sie ra¬ zem i po zageszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymane suche pozostalosci poddaje sie krystali¬ zacji z mieszaniny alkohol etylowy-aceton.Otrzymuje sie 150 mg l-nitro-10-(3'-dwumetylo- aminopropylo)-9-akrydonu o temperaturze topnienia 239—240°C i 200 mg 3-nitro-10-(3'-dwumetyloamino- propylo)-9-akrydonu o temperaturze topnienia 217—218°C. PL