Pierwszenstwo: 08.VI.1966 dla zastrz. 1 Szwajcaria Opublikowano: 15.11.1973 68608 KI. 12q,22/02 MKP C07c 143/46 UKD Twórca wynalazku: Antonio Esteve — Subirana Wlasciciel patentu: Laboratoires, Om Societe Anonyme, Genewa (Szwajcaria) Sposób wytwarzania soli kwasu p-dwuhydroksybenzenosulfonowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia soli kwasu p-dwuhydroksybenzenosulfonowego, stosowanych jako zwiazki farmakologicznie czynne, polegajacy na wykorzystaniu znanej zasady otrzy¬ mywania soli na drodze reakcji podwójnej wy¬ miany.Wedlug wynalazku sole kwasu p-dwuhydroksy- benzenosulfonowego o ogólnym wzorze przedsta¬ wionym na rysunku, w którym R oznacza kation zasady organicznej lub nieorganicznej, inny niz ka¬ tion potasowy a symbol n oznacza liczbe okresla¬ jaca wartosciowosc kationu R, na drodze reakcji podwójnej wymiany soli potasowej kwasu p-dwu- hydroksybenzenosulfonowego z sola kwasu orga¬ nicznego lub nieorganicznego zawierajaca kation R, wytwarza sie w ten sposób, ze sól potasowa kwasu p-dwuhydroksybenzenosulfonowego poddaje sie re¬ akcji z sola kwasu organicznego, taka jak kwasny winian dwuetyloamoniowy, kwasny winian trójeta- nolomoniowy lub kwasny winian piperazyny lub z sola kwasu nieorganicznego, taka jak nadchlo¬ ran wapniowy, nadchloran strontowy lub nadchlo¬ ran magnezowy, w srodowisku bedacym rozpusz¬ czalnikiem wytworzonej soli kwasu p-dwuhydro- ksybenzenosulfonowego i slabo rozpuszczajacym lub nierozpuszczajacym wytworzona sól potasowa, takim jak woda, etanol lub ich mieszanina.W odmianie sposobu wedlug wynalazku sól po¬ tasowa kwasu p-dwuhydroksybenzenosulfonowego 15 20 25 30 poddaje sie reakcji z chlorkiem wapnia, w srodo¬ wisku alkoholu absolutnego.Po zakonczeniu reakcji mieszanine poreakcyjna oziebia sie i odsacza wytracona sól potasowa kwas¬ nego winianu wzglednie nadchloranu, np. przez plytke porowata, a przesacz zateza przez odparo¬ wanie, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem w celu unikniecia utlenienia, po czym zatezony roz¬ twór zadanej soli kwasu p-dwuhydroksybenzeno- sulfonowego pozostawia sie do krystalizacji.Kwasne winiany i nadchlorany wyjsciowe otrzy¬ muje sie latwo przez dodanie do kwasu winowego lub kwasu nadchlorowego odpowiedniej ilosci za¬ sady kationu R.Sposób wedlug wynalazku jest szczególnie przy¬ datny do otrzymywania pochodnych, których nie mozna otrzymac przez bozposrednie sulfonowanie 1,4-benzochinonu odpowiednimi kwasnymi siarczy¬ nami, poniewaz te ostatnie nie tworza sie lub two¬ rza z trudem wskutek ich nietrwalosci, jak np. w przypadku kwasnego siarczynu wapnia.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nizej po¬ dane przyklady.Przyklad I. Otrzymanie p-dwuhydroksyben- zenosulfonianiu dwuetyloamoniowego. W 1000 ml wody destylowanej rozpuszczono 738 g jednowod- nego kwasu winowego, po czym do otrzymanego roztworu, po oziebieniu woda z lodem, dodano ma¬ lymi porcjami, stale mieszajac i chlodzac, 317,5 g czystej dwuetyloaminy. Otrzymano ciecz o konsy- 66 6083 66 608 4 stencji syropu, która zawierala 1050 g kwasnego winianu dwuetyloamoniowego, w przeliczeniu na zwiazek jednowodny. 1000 g p-dwuhydroksybenzenosulfonianu potaso¬ wego rozpuszczono ogrzewajac w 1000 ml wody de¬ stylowanej, po czym do goracego roztworu dodano, energicznie mieszajac przygotowany kwasny winian dwuetyloamoniowy, przy czym wytracal sie bialy osad. Mieszanie na goraco kontynuowano w ciagu 15 minut, nastepnie mieszanine poreakcyjna pozo¬ stawiono do ochlodzenia, najpierw w temperatu¬ rze pokojowej, potem w temperaturze 4—6°C. Wy¬ tracony osad odsaczono przez lejek z plytka poro¬ wata i osad przemyto 100 ml mieszaniny wody z alkoholem w równych czesciach, o temperaturze 0°C.Przesacz z popluczynami zatezono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w niskiej temperaturze w celu unikniecia utlenienia i pozostawiono do krystali¬ zacji, po czym osad krystaliczny odwirowano, prze¬ myto i wysuszono. Otrzymano 990 g p-dwuhydro- ksybenzenosulfonianu dwuetyloamoniowego o tem¬ peraturze topnienia 130°C i 100% czystosci wedlug analizy cerometrycznej.Przyklad II. Otrzymanie p-dwuhydroksyben¬ zenosulfonianu trójetanoloamoniowego. Do silnie oziebionego roztworu 168 g jednowodnego kwasu winowego w 250 ml absolutnego alkoholu etylo¬ wego dodano stopniowo, energicznie mieszajac, 149,2 g czystej trójetanoloaminy, po czym powstala lepka mase, która przylegala do scianek naczynia reakcyjnego, zebrano i oddzielono od alkoholu przez dekantacje.Do otrzymanej masy dodano roztwór wodny 228 g p-dwuhydroksybenzenosulfonianu potasowego w 250 ml wody destylowanej, jednoczesnie mieszajac i ogrzewajac w celu ulatwienia przebiegu reakcji.Mieszanine poreakcyjna oziebiono w celu calkowi¬ tego wytracenia kwasnego winianu potasowego i odsaczono przez plytke porowata i roztwór zawie¬ rajacy p-dwuhydroksybenzenosulfonian trójetano- loamoniowy zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymano jako pozostalosc przezro¬ czysta szklista mase o zóltym odcieniu, która wedlug analizy cerometrycznej zawiera 99% czystego pro¬ duktu.Przyklad III. Otrzymanie p-dwuhydroksyben¬ zenosulfonianu piperazyny. Do roztworu 168 g jed¬ nowodnego kwasu winowego w 500 ml alkoholu etylowego dodano mieszajac 194 g szesciowodnej piperazyny, co odpowiadalo 86 g bezwodnej pipe¬ razyny, przy czym mieszanina ogrzewala sie samo¬ rzutnie. Po uzyskaniu jednorodnej plynnej masy mieszanine ogrzewano na lazni wodnej w tempe¬ raturze wrzenia jeszcze w ciagu kilku minut i po¬ zostawiono do ochlodzenia.Po odsaczeniu mieszaniny poreakcyjnej otrzyma¬ no 230 g kwasnego winianu piperazyny w postaci bialego proszku o temperaturze topnienia 240°C. 254 g kwasnego winianu piperazyny rozpuszczo¬ no w 500 ml wody destylowanej, lekko ogrzewajac w miare potrzeby i do otrzymanego roztworu, mie¬ szajac, dodano roztwór 228 g p-dwuhydroksybenze¬ nosulfonianu potasowego w 250 ml wody destylowa¬ nej. Po kilku minutach wytracil sie gesty bialy osad, który odsaczono. Przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako pozo¬ stalosc duze biale krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 245°C, w ilosci 248 g. 5 Przyklad IV. Otrzymanie p-dwuhydroksyben¬ zenosulfonianu wapniowego. Do 400 ml 50% roztwo¬ ru wodnego kwasu nadchlorowego dodano malymi porcjami, zachowujac ostroznosc ze wzgledu na pie¬ nienie, 100 g czystego weglanu wapniowego. Otrzy¬ many roztwór zawieral 238 g nadchloranu wapnio¬ wego. Zwiazek ten, latwo rozpuszczalny w wodzie (o rozpuszczalnosci 188 g w 100 ml wody w tempe¬ raturze pokojowej), jest trwaly w roztworze wod¬ nym. Przygotowano roztwór 338 g p-dwuhydroksy¬ benzenosulfonianu potasowego w 300 ml wody de¬ stylowanej i do otrzymanego roztworu, mieszajac, dodano porcjami równowazna ilosc uprzednio otrzy¬ manego roztworu nadchloranu wapniowego, przy czym obficie wytracal sie osad nadchloranu pota¬ sowego, a p-dwuhydroksybenzenosulfonian wapnio¬ wy pozostaje w roztworze lekko zabarwiony. Mie¬ szanine poreakcyjna oziebiono do temperatury oko¬ lo 0°C i co pewien czas mieszano w celu calkowi¬ tego wytracenia nadchloranu potasowego.Oziebiona mieszanine przesaczono przez plytke porowata i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, aby nie dopuscic do utlenienia produk¬ tu, lekko ogrzewajac i mieszajac. Z chwila ukaza¬ nia sie na powierzchni cieczy cienkiej powloki, po zaprzestaniu mieszania, ciecz przelano do szkla¬ nego krystalizatora, w którym po ochlodzeniu ze¬ stalila sie po pewnym czasie, a po wymieszaniu przybrala gesta konsystencje. Do gestej mieszani¬ ny dodano 5 ml alkoholu etylowego i 5 ml eteru, wymieszano do ujednorodnienia masy i odsaczono na lejku prózniowym, po czym przemyto 10 ml alkoholu z eterem. Otrzymano po wysuszeniu 265 g produktu o temperaturze topnienia 260°C, z roz¬ kladem.Przyklad V. Otrzymanie p-dwuhydroksyben¬ zenosulfonianu wapniowego. Rozpuszczono w zlew¬ ce, lekko ogrzewajac, 262 g (1 mol) dwuhydroksy- benzenosulfonianu dwuetyloaminy w 275 ml wody destylowanej, po czym do roztworu dodano 130 g czystego chlorku potasowego i ogrzewano do cal¬ kowitego rozpuszczenia, co nastapilo na poczatku wrzenia cieczy. Po przesaczeniu, roztwór przenie¬ siono do krystalizatora i pozostawiono do krystali¬ zacji. Po oziebieniu w celu powiekszenia ilosci osa¬ du wytraconej soli potasowej, mieszanine odwiro¬ wano oddzielajac produkt krystaliczny od lugów macierzystych. Produkt krystaliczny przemyto na¬ syconym roztworem dwuhydroksybenzenosulfonia- nu potasowego, a nastepnie alkoholem absolutnym.Po przemyciu mozna równiez uzyc roztwór p-dwu¬ hydroksybenzenosulfonianu dwuetyloamoniowego, zamiast roztworu p-dwuhydroksybenzenosulfonia¬ nu potasu.Po wysuszeniu krysztalów w temperaturze 105°G otrzymano 178 g dwuhydroksybenzenosulfonianu potasowego o temperaturze topnienia 260°C, co sta¬ nowi 78% wydajnosci teoretycznej.W kolbie o pojemnosci 1 1 zaopatrzonej w chlod¬ nice zwrotna, ogrzewajac na lazni wodnej, roz¬ puszczono w 500 ml alkoholu absolutnego 178 g 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 66 608 6 otrzymanej uprzednio soli potasowej i utrzymujac temperature wrzenia alkoholu dodano roztwór 30 g dwuwodnego chlorku wapnia w 150 ml alkoholu absolutnego. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin w taki spo¬ sób, aby cala zawartosc kolby byla w stalym ruchu, po czym mieszanine poreakcyjna ochlodzono i prze¬ saczono do kolby o pojemnosci 1 1 dopasowanej do wyparki typu Rotavapor. Przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem w lekko podwyzszonej temperaturze i otrzymano bezpostaciowa mase bar¬ wy fioletowej. Mase te, dobrze wysuszona, rozpusz¬ czono w 150 ml 80% alkoholu, dodano 2 g wegla aktywowanego i po przesaczeniu odparowano roz¬ puszczalnik z przesaczu pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 110 g p-dwuhydroksybenzenosul- fonianu wapnia, który rozklada sie w temperaturze powyzej 275°C. PL PL PL