PL66003B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 27.VII.1966 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 10.X.1972 66003 KI. 12o, 6 MKP C07c 173/02 ¦ 4 Wlasciciel patentu: Knoll A G. Chemische Fabriken, Ludwigshafen (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych latwo wchlanialnych ketali proscilarydyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, latwo wchlanialnych ketali proscilarydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rx oznaczaja rodniki alkilowe zawierajace lacznie nie wiecej niz 8 atomów wegla, albo R i Ri razem z ketalowym atomem wegla oznaczaja rodnik cykloalifatyczny o 5—7 atomach wegla.Proscilarydyna ma duze znaczenie jako srodek do leczenia niewydolnosci serca, gdyz pod wieloma wzgledami przewyzsza znane glikozydy nasercowe.Przy podawaniu doustnym wskaznik wchlaniania proscilarydyny wynosi 35%, przy czym czynione byly próby podwyzszenia tego wskaznika.Z punktu widzenia chemicznych przemian cza¬ steczki glikozydu, zgodnie ze stanem techniki na¬ suwaly sie dwie zasadnicze drogi.Pierwsza mozliwosc polegala na estryfikowaniu grup wodorotlenowych w czasteczce za pomoca kwasu octowego. Wedlug R. Megges i K. Repke [Naunym Schmiedebergers Archiv der Experimen- tellen Pathologie, 241, 534 (1961)] uzyskuje sie w ten sposób polepszona resorpcje proscilarydyny przj^ pelnym zachowaniu jej dzialalnosci nasercowej.Druga mozliwosc polega na reakcji grup wodo¬ rotlenowych glikozydu z ketonami, przy czym po¬ wstaja ketale.W przypadku acetonidów prosilarydyny, wedlug analogii na podstawie skapych danych literaturo¬ wych dotyczacych innych pochodnych proscilary¬ dyny [K. Linger, K. Irmscher, W. Kiissner, R. Ho- 10 15 20 tory, J. Gillissen, Arzneimittel Forschung 2, 142 (1963)], nalezaloby wprawdzie oczekiwac nieznacz¬ nego wzrostu resorpcji, ale przy tym nalezaloby takze liczyc sie ze zmniejszeniem dzialania naser- cowego wskutek prawdopodobnego kompensowania sie wplywów: podwyzszenia resorpcji nowo otrzy¬ manego produktu i obnizenia jego wlasciwosci na- sercowych.Stwierdzono jednak, ze zachodzi zjawisko nie po¬ twierdzajace powyzszych przeslanek, a mianowicie, ze podczas gdy trójoctan proscilarydyny wykazuje znaczny spadek dzialania nasercowego i nie ulega pozadanej resorpcji, to natomiast acetonid prosci¬ larydyny przy okolo o polowe mniejszej skutecz¬ nosci wykazuje dwukrotnie wyzszy wskaznik re¬ sorpcji.Tablica 1 30 Badane zwiazki Proscilarydyna Acetonid proscilarydyny Trójoctan proscilarydyny Toksycznosc w mg/kg dozylnie Swinki morskie 0,447 0,445 3,5 Koty 0,214 0,429 Resorpcja wewnatrz- jelitowa Koty % 34 77 66 00366 003 3 Z drugiej zas strony nalezalo oczekiwac, ze cho¬ ciaz octan proscilarydyny moze byc latwo wytwa¬ rzany, to synteza acetonidu nastreczac bedzie trud¬ nosci. Reakcje prowadzace do glikozydo-acetonidów sa bowiem równoczesnie reakcjami, które wykorzy¬ stuje sie do rozszczepiania glikozydów na cukry i aglikon [C. Mannich i F. Borowski, Archiv der Pharmazie, 276, 234 (1938), C, Mannich'! G. Siewert, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 2, 737 (1942)]. Obawa, ze wlasnie w przypadku prosci¬ larydyny trzeba bedzie sie liczyc z duzymi strata¬ mi i powstawaniem niepozadanych produktów ubocznych, byla duza. Na przyklad bowiem A. Stoli i W. Kreis [Helvetica Chimica Acta, 34, 1431 (1951)1 wspominaja, ze z prosci] arydyny przy odszczepia- niu reszty ramnozy za pomoca kwasnej hydrolizy, z otrzymywanego poczatkowo aglikonu scilareniny nawet w najlagodniejszych warunkach reakcji za¬ wsze odszczepia sie 1 ml wody i powstaje scilary- dyna jako niepozadany produkt uboczny. Tym wie¬ ksze zaskoczenie stanowi wiec fakt, ze przy wlasci¬ wym prowadzeniu reakcji proscilarydyny z aceto¬ nem tworzy sie prawie wylacznie acetonid. Czesc uzytej proscilarydyny odzyskuje sie, poniewaz usta¬ la sie stan równowagi, który mozna osiagnac rów¬ niez wychodzac z czystego acetonidu.Sposób wytwarzania nowych ketoli proscilarydy¬ ny o ogólnym wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze proscilarydyne o wzorze 2 poddaje sie reakcji ketalizacji z ketonami alifatycznymi lub cykloalifatycznymi o wzorze 3, w którym R i Ri maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.Wytwarzanie ketali proscilarydyny jest mozliwe za pomoca wszystkich tycfi srodków, jakie podaje literatura odnosnie wytwarzania ketali. Zamiast acetonu mozna tez stosowac inne ketony, na przy¬ klad cykloheksanon lub dwualkiloketony o 2 lub wiekszej liczbie atomów wegla w reszcie alkilowej.Reakcja przebiega bardzo szybko, przy czym w celu unikniecia niepozadanych produktów ubocz¬ nych trzeba przerywac proces zaraz po zakonczeniu sie powstawania acetonidu. Wskazane jest konczyc reakcje przed ustaleniem sie stanu równowagi, gdyz wówczas powstaje najmniej produktów ubocznych.Nieprzereagowana proscilarydyne mozna latwo usunac za pomoca saczenia przez zel krzemionko¬ wy, przy czym mozna ja odzyskiwac ilosciowo. Nie jest konieczne stosowanie czystej proscilarydyny, gdyz substancje towarzyszace nie wplywaja zle na przebieg reakcji i mozna je latwo oddzielac od wytworzonego acetonidu proscilarydyny.Reakcja proscilarydyny z acetonem w obecnosci rozcienczonych kwasów mineralnych przebiega szybko, na przyklad w obecnosci 0,1 n kwasu sol¬ nego dobiega konca w ciagu 10 minut, przy czym powstaje 15% produktów rozkladu, podczas gdy okolo 20% proscilarydyny pozostaje niezmienione.Przy uzyciu 0,02 n kwasu solnego stan równowagi ustala sie po uplywie 60—80 minut, wydajnosc ace¬ tonidu wynosi okolo 80%, a oprócz tego powstaje 10% produktów rozkladu, a 10% proscilarydyny pozostaje niezmienione.Stezenie piroscilarydyny ma nieznaczny wplyw na przebieg reakcji. Korzystnie jest stosowac ace¬ ton nie tylko jako reagent, ale takze jako rozpusz- 4 czalnik. Rozpuszczalnosc proscilarydyny w acetonie wynosi 1%, ale mozna stosowac znacznie wieksze ilosci, gdyz powstajacy acetonid jest latwo rozpusz¬ czalny i stale postepuje rozpuszczanie sie proscila- 5 rydyny. Wartosci dla trwajacej 1 godzine reakcji przy uzyciu 0,05 n kwasu solnego w acetonie uka¬ zuje tablica 2.Tablica 2 Roztwór wyjsciowy % proscila¬ rydyny w acetonie (g/ml) 0,1 1 5 10 Wydajnosc acetomidu w % 71,5 71 69 67 Odzyskana proscila- rydyna w % 9,5 10,5 14 22 Produkty rozkladu w % 19 ( 18,5 17 11 W obecnosci siarczanu miedziowego reakcja prze¬ biega o wiele wolniej, ale powstaje znacznie mniej produktów ubocznych. Jeszcze wolniej tworzy sie acetonid w obecnosci chlorku cynkowego. 25 Przeróbka mieszaniny reakcyjnej nie nastrecza zadnych trudnosci. Roztwór w acetonie wlewa sie do lodu, zobojetnia lugiem i ekstrahuje acetonem etylu lub innym odpowiednim rozpuszczalnikiem, na przyklad chloroformem lub toluenem. Po prze- 30 myciu i wysuszeniu roztwór odparowuje sie i w celu oddzielenia produktów ubocznych rozpuszcza w od¬ powiednim rozpuszczalniku, na przyklad w chloro¬ formie lub toluenie i przesacza przez 10-ciokrotna ilosc zelu krzemionkowego'. Zawarta w dalszym cia- 35 gu proscilarydyne eluuje sie nastepnie metanolem,, przy czym odzyskuje sie ja w tak czystej postaci, ze moze byc uzyta bezposrednio do dalszych re¬ akcji.Proces wedlug wynalazku przebiega szczególnie 40 latwo, jezeli wytwarza sie kolumne z siarczanu mie¬ dziowego i przepuszcza przez nia prawie nasycony roztwór acetonowy. Odbierany u dolu roztwór w ace¬ tonie przesacza sie przez zel krzemionkowy w celu oddzielenia nieprzereagowanej prosilarydyny. 45 Przyklad I, a). Do mieszaniny 100 ml acetonu i 0,2 ml 10 n kwasu solnego dodaje sie mieszajac 10 g proscilarydyny. W temperaturze pokojowej calkowite rozpuszczenie sie proscilarydyny trwa okolo 20—30 minut i po uplywie 90 minut od roz- 50 poczecia reakcji wlewa sie klarowny roztwór na 20 g lodu, miesza z 2 ml 1 n wodorotlenku sodowego i obojetny roztwór ekstrahuje trzykrotnie 100 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi plucze sie z wo¬ da, suszy siarczanem sodowym i odparowuje roz- 55 puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 10—11 g pozostalosci, która w 80% sta¬ nowi acetonid proscilarydyny, 10% tworzy nieprze¬ reagowana proscilarydyna i 10% produkty uboczne.Te ostatnie skladaja sie z scilarydyny, scilareniny 60 i acetonidu glikozydu towarzyszacego.Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci acetonu, dodaje taka sama ilosc toluenu i mieszanine chro¬ matograf uje na kolumnie wypelnionej 100 g zelu krzemionkowego. Eluuje sie toluenem, frakcje za- 65 wierajace acetonid oddziela i pod zmniejszonym5 cisnieniem uwalnia od rozpuszczalnika. Przez prze- krystalizowanie otrzymuje sie bardzo czesto ace- tonid proscilarydyny. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu i heksanu topi sie w tem¬ peraturze 191°C, a z metanolu w temperaturze 144°C. Ekstynkcja a przy 355 milimikronach wy¬ nosi 80, [a]2L = —58° w metanolu. b). Taki sam produkt otrzymuje sie, jezeli 10 g proscilarydyny w 400 ml acetonu miesza sie z 40 g bezwodnego siarczanu miedziowego w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 24 godzin. Po odsaczeniu siar¬ czanu miedziowego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem mieszanine poreak¬ cyjna przerabia sie dalej w sposób opisany w przy¬ kladzie I a.Wydajnosc produktu surowego wynosi 10—12 g, a dane fizyczne acetonidu odpowiadaja podanym wyzej. c). Do takich samych wyników dochodzi sie, je¬ zeli roztwór proscilarydyny w acetonie (0,5% g/ml) przepuszcza sie powoli przez kolumne wypelniona mieszanina 130 g siarczanu miedziowego i 500 g piasku. Ociekajacy roztwór przesacza sie, odparo¬ wuje i przerabia dalej w sposób opisany w przy¬ kladzie I a.Przyklad II. Postepujac w sposób opisany w przykladzie Ib, z 6 g proscilarydyny i mieszaniny 120 ml dioksanu z 120 ml ketonu dwubutylowego z dodatkiem 30 g siarczanu miedziowego otrzymuje sie odpowiedni ketal. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylowego z heksanem topi sie w temperaturze 185—187 °C. Ekstynkcja a przy 355 mtu wynosi 71. [a]™ = —53°.Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie la, z proscilarydyny i ketonu dwu- etylowego otrzymuje sie odpowiedni ketal. Po prze- 66 003 6 krystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i hek¬ sanu produkt topi sie w temperaturze 127—128 °C.Ekstynkcja a przy 355 m/j wynosi 71. [a]p = —53°.Przyklad IV. W ten sam sposób, przy uzyciu 5 cykloheksanonu otrzymuje sie odpowiedni ketal proscilarydyny. Produkt ten po przekrystalizowa- niu z mieszaniny eteru i heksanu topi sie w tempe¬ raturze 140°C. Ekstynkcja a przy 355 m^ wynosi 73. 10 u PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych latwo wchlanial- nych ketali proscilarydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R iRt oznaczaja rodniki alkilowe zawie¬ rajace lacznie nie wiecej niz 8 atomów wegla, albo R i Ri razem z ketalowym atomem wegla ozna¬ czaja rodnik cykloalif atyczny o 5—7 atomach wegla, znamienny tym, ze proscilarydyne o wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji ketalizacji z ketonami alifatyczny¬ mi lub cykloGlifatyczinymi o wzorze 3, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie. .

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przy uzyciu nadmiaru ke¬ tonu jako rozpuszczalnika w temperaturze poko¬ jowej.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu mine¬ ralnego zwlaszcza kwasu solnego. 30

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci siarczanu mie¬ dziowego lub chlorku cynkowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze wytworzone pochodne proscilarydyny oddziela 35 sie od produktów ubocznych i nieprzereagowanych substratów na drodze chromatograficznej. .KI. 12o,6 66 003 MKP C07c 173/02 HC-OH 0 HÓ-OH HO-CH ¦CH CH 3 Wzór 2 0=C / \ Wzór 3 2035 — LDA — 20.5.72 — 190 egz. Cena zl 10.— PL PL