PL64992B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 30.Y.1972 64992 KI, 12p,4/01 MKP C07d 99/16 UKD .Wspóltwórcy wynalazku: Wojciech Sobiczewski, Maciej Domaradzki Wlasciciel patentu: Instytut Antybiotyków, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania no¬ wych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza o-hydroksyfenyl, fl-pirydyl lub Y-pirydyl.Znane sa antybiotyki, pochodne kwasu 6-amino¬ penicylanowego zawierajace miedzy innymi lancuch boczny w postaci kwasów: a4N-hydroksymetylo- aminofenylooctowego lub a-guariidynofenyloocto- wego zlaczonych z kwasem 6-aminopenicylanowym wiazaniem peptydowym. Zwiazki te wykazuja sta¬ bilnosc w srodowisku kwasnym oraz dzialanie na szczepy penicylinooporne.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie no¬ we antybiotyki, stanowiace pochodne kwasu 6-ami¬ nopenicylanowego, zawierajace w czasteczce lan¬ cuchy 'boczne w postaci reszt kwasów: D(-)a-N- -salicyloiloamidometyloaminofenylooctowego, D(-)a- -N-nikotynoiloamidometyloaminofenylooctowego i D(-) a-N-izonikotynoiloamidometyloaminofenylooc- towego. Zwiazki te poza stabilnoscia w srodowisku kwasnym wykazuja aktywnosc w stosunku do szczepów penicylinoopornych oraz charakteryzuja sie lepsza rozpuszczalnoscia w wodzie, co ulatwia ich ewentualne stosowanie w róznych formach farma¬ ceutycznych. Nowe pochodne kwasu 6-aminopeni¬ cylanowego zawieraja w czasteczkach reszty takich zwiazków jak kwas salicylowy, który jest skladni¬ kiem wielu farmaceutyków, kwas nikotynowy, któ¬ rego amid jest witamina PP oraz kwas izonikoty- nowy, którego pochodna w postaci hydrazydu jest 2 znanym lekiem przeciwko gruzlicy pod nazwa „Hi- mlfon" lub „Izoniazid".Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze stechiometryczna ilosc D(-)a-aminobenzylopenicyli- 5 ny rozpuszcza sie w metanolu z dodaniem niewiel¬ kiej ilosci wody, dodaje stechiometryczna ilosc for¬ maldehydu, a nastepnie wprowadza sie do roztwo¬ ru przy mieszaniu odpowiednia stechiometrycznie ilosc amidu kwasu salicylowego, amidu kwasu ni- io kotynowego lub amidu kwasu izonikotynowego, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°—70°, korzystnie 10°—20°. Po mieszaniu trwaja¬ cym 30—40 minut mieszanine reakcyjna zageszcza sie na obrotowej wyparce prózniowej do chwili 15 otrzymania galaretowatego osadu, który po odsa¬ czeniu, rozpuszczeniu w niewielkiej ilosci wody i ponownym przesaczeniu odparowuje sie na obro¬ towej wyparce prózniowej do 1^3 Objetosci w celu usuniecia resztek metanolu, a nastepnie klarowna 20 pozostalosc poddaje sie procesowi liofilizacji. D(-)a- aminobenzylopenicyline stosuje sie w postaci wol¬ nego kwasu, soli zasad organicznych, metali al¬ kalicznych lub metali ziem alkalicznych. Gotowe produkty w postaci bialego, rozpuszczalnego w wo- 25 dzie proszku uzyskuje sie z calkowita wydajnoscia rzedu 70—00%. Aktywnosc biologiczna otrzyma¬ nych pochodnych oznaczona wobec szczepu testo¬ wego Bacillus subtilis ATCC 6633 w porównaniu ze standardem ampicyliny o mocy 785 pig/mg wy- 30 nosila od 510 pig/mg do 585 u-g/mg. Sposób wedlug 64 99264992 wynalazku w szczególnosci wyjasniaja nastepujace przyklady: Przyklad I. Kwas 6[D(-)cH(salicyloiloamido- N' - metyloamino)-a-i(fenylo)-acetamido]-penicyla¬ nowy.Bo roztworu 0,699 g i(2mmole) D((-)a-aminoben- zylopenicyliny w 260 ml metanolu i 2 ml wody dodano mieszajac 0,17 ml i(2,2 mmola) 39% meta¬ nolowego roztworu (formaldehydu, po czym do mie¬ szaniny reakcyjnej wprowadzono 0,274 g (2 mmo- le) amidu kwasu salicylowego. 'Po mieszaniu w (temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut roz¬ twór przesaczono, a przesacz odparowano na obro¬ towej wyparce prózniowej do chwili otrzymania galaretowatego osadu. Osad ten rozpuszczono w 40 ml wody, przesaczono, a nastepnie zageszczo¬ no do 1/2 objetosci w celu usuniecia resztek me¬ tanolu. Po ponownym przesaczeniu klarowny roz¬ twór wodny poddano procesowi liofilizacji. Otrzy¬ mano 0,7 g kwasu 6[D(-)a-i(salicyloilctóniido- metyloamino)-a-i(jfenylo)-acetamido]-penicylano- wego, co stanowi 70,0% wydajnosci teoretycznej.Oznaczenie azotu calkowitego: obliczono: 11,24% oznaczono: 11,20% Przyklad II. Kwas 6[D(—)cH(nikotynoiloami- do-N'-metyloamino)- a -)(fenylo)-acetamido]-penicy- lanowy D(—)a-aminobenzylopenicyline w ilosci 1,398 g (4 mmole) rozpuszczano w 500 ml metanolu i 2 ml wody, po czym mieszano i do roztworu dodano 0,34 tml (4,4 mmola) 39% metanolowego roztworu formaldehydu. Po dalszym mieszaniu trwajacym 15 minut dodano nastepnie 0,488 g [(4 mmole) ami- 10 15 20 25 30 du kwasu nikotynowego, po czym mieszanie kon¬ tynuowano w ciagu 40 minut. Roztwór przesaczono i odparowano rozpuszczalnik na Obrotowej wy¬ parce prózniowej do chwili uzyskania suchego osa¬ du. Osad rozpuszczono w 30 ml wody, przesaczo¬ no, zageszczono na obrotowej wyparce prózniowej do objetosci 17 ml, po czym klarowny roztwór pod¬ dano procesowi liofilizacji. Otrzymano kwas 6[D(—)a-i(nikotynoiloamidoHN'-metyloamino)-a -i(fe- nylo)-acetaimido]-penicylanowy w ilosci 1,4 g, co stanowi 72,3% wydajnosci teoretycznej.Oznaczenie azotu calkowitego: obliczono: 14,48% oznaczono: 14,50% PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza o-hydroksyfenyl, (3-pirydyl lub y-pirydyl znamien¬ ny tym, ze na D(—)a-aminobenzylopenicyline dzia¬ la sie stechiometryczna iloscia amidu kwasu salicy¬ lowego lub amidu kwasu 'nikotynowego lub amidu kwasu izonikotynowego przy stechiometrycznej ilo¬ sci formaldehydu, przy czym reakcje prowadzi sie w srodowisku alkoholowym lub wodnoalkoholo- wym, korzystnie metanolowym, w temperaturze 0°—70°, korzystnie 10°—20°.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze D(—)a-aminobenzylopenicyline stosuje sie w postaci wolnego kwasu, soli zasad organicznych, metali al¬ kalicznych lub metali ziem alkalicznych. /\ NH-DH-C-NH-OH-CH LfZGH3 ÓH ÓD-N CH-CDDH NH-CD R Typo Lódz, zam. 88/72 — 200 egz. Cena zt 10,— PL PL