PL64158B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 10.XI.1971 64158 KI. 12 p, 11/01 MKP C 07 d, 43/20 UKD Twórca wynalazku: Leslaw Wichlinski Wlasciciel patentu: Chemiczno-Farmaceutyczna Spóldzielnia Pracy „Fi- lofarm", Bydgoszcz (Polska) Sposób rozdzialu ergotaminy od alkaloidów z grupy ergotoksyny z zespolu surowych alkaloidów sporyszu Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzialu ergotaminy od alkaloidów z grupy ergotoksyny z zespolu surowych alkaloidów sporyszu.Dotychczas stosowane metody polegaja na chro¬ matograficznym rozdziale poszczególnych alkaloi¬ dów na kolumnach wypelnionych odpowiednimi adsorbentami. Stosuje sie kolumny wypelnione tlen¬ kiem glinu (wg Brockmanna). Z kolumny poszcze¬ gólne frakcje alkaloidów wymywa sie za pomoca chloroformu lub chlorku metylenu zawierajacego odpowiednie ilosci metanolu lub etanolu. TOpis patentowy niemiecki nr 627027 Sandoz A.G., Ka- poor A. L., Schumacher H., Buchi L: Pharm. Acta Helv. 32,411, 1957, Soffel W., Rochelmeyer H.: Pharm. Ztg. 101, 1059, 1956).Znane jest równiez chromatograficzne rozdzie¬ lanie alkaloidów sporyszu na kolumnach wypel¬ nionych zelem krzemionkowym i celuloza. (Alexan- der R. G., Banes D.: J. Pharm. Science 50, 201, 1961, Voigt R., Wichmann D.: Pharmazie 16, 369, 1961).Wada wyzej wymienionych metod jest koniecz¬ nosc stosowania duzych ilosci adsorbentów i roz¬ puszczalników, oraz pracochlonnosc procesu, który wymaga z reguly powtórnych rozdzialów frakcji posrednich.Inny sposób rozdzialu opracowany przez Stolla i Hofmanna polega na frakcjonowanej krystaliza¬ cji alkaloidów w postaci soli kwasu dwu-p-tolu- 10 to 2 ilo-1-winowego. (Stoli A., Hofmann A.: Helv. chim.Acta 26, 1570, 1943).Metoda ta opracowana dla rozdzialu alkaloidów z grupy ergotoksyny moze sluzyc równiez do wy¬ odrebniania ergotaminy. Wada tej metody jest to, ze surowiec wyjsciowy musi wykazywac wysoka czystosc, a ponadto konieczne jest syntezowanie trudno dostepnego kwasu dwu-p-toluilo-1-wino- wego.Sposób wedlug wynalazku usuwa wspomniane niedogodnosci i umozliwia rozdzial ergotaminy od alkaloidów z grupy ergotoksyny (ergokrystyny lub ergokryptyny) z zespolu surowych alkaloidów spo¬ ryszu zwlaszcza z zespolu ergotaminowo-ergokry- stynowego zawierajacego okolo 50% ergokrystyny i dla zespolu ergotaminowo-ergokryptynowego za¬ wierajacego okolo 60% ergokryptyny. Sposób we¬ dlug wynalazku polega na rozpuszczeniu zespolu surowych alkaloidów w etanolu badz metanolu i ogrzewaniu roztworu w temperaturze 70°C pod chlodnica zwrotna przez 30 minut.W tych warunkach znajdujaca sie w roztworze ergotamina ulegla izomeryzacji i krystalizuje z roz¬ tworu w postaci trudno rozpuszczalnej w alko¬ holach prawoskretnej odmiany optycznej — ergo¬ taminy.Odznaczajace sie znacznie mniejsza wrazliwos¬ cia na izomeryzacje, ergokrystyna lub ergokrypty- na, pozostaja w lugach pokrystalicznych w postaci odmian lewoskretnych dobrze rozpuszczalnych w 6415864158 alkoholach. Po zakwaszeniu roztworu krystalizuja one z duza wydajnoscia w postaci odpowiednich soli na przyklad fosforanów lub siarczanów.Krystaliczna ergotaminine poddaje sie z kolei w znany sposób procesowi wtórnej izomeryzacji.W tym celu rozpuszcza sie ja na goraco w kwasie octowym lodowatym i dodaje podczas ogrzewania na lazni wodnej goracego metanolu, w którym roz¬ puszczono stechiometryczna ilosc stezonego kwasu siarkowego. Z roztworu po ogrzaniu go w tempe¬ raturze 60°C w lazni wodnej przez 15 minut kry¬ stalizuje z duza wydajnoscia ergotamina w postaci siarczanu.Przyklad I: 300 gramów surowych alkaloi¬ dów wyodrebnionych ze sporyszu szczepu ergota- minowo-ergokrystynowego rozpuszcza sie na goraco w 1500 ml skazonego etanolu 96° i ogrzewa w temperaturze 70°C w lazni wodnej pod chlodnica zwrotna przez 30 minut.Roztwór pozostawia sie do krystalizacji na prze¬ ciag 24 godzin w temperaturze 20°C. Gesta drob- nokrystaliczna mase oddziela sie od lugu macie¬ rzystego na nuczy i przemywa niewielka iloscia etanolu. Po wysuszeniu w temperaturze pokojowej otrzymuje sie okolo 150 gramów ergotamininy o skrecalnosci wlasciwej (a) ^= + 362° (c = 0,5 w chloroformie) zanieczyszczonej ergokrystynina w ilosci okolo 15%. 150 gramów ergotaminy rozpuszcza sie na go¬ raco w 200 ml kwasu octowego lodowatego i do¬ daje ogrzewajac na lazni wodnej 1000 ml goracego metanolu, w którym rozpuszczono 6,7 ml stezone¬ go kwasu siarkowego o d = 1,84. Roztwór ogrzewa sie w temp. 60°C na lazni wodnej przez 15 minut i pozostawia sie do krystalizacji przez 24 godziny w temperaturze 0°. Otrzymuje sie okolo 140 gra¬ mów siarczanu ergotaminy o skrecalnosci wlasci- 20 wej wolnej zasady (a) D =—150° (c = 0,5 w chlo¬ roformie) zanieczyszczonego siarczanem ergokry- styny w ilosci okolo 10%. 140 gramów siarczanu ergotaminy miesza sie z 280 ml wody i dodaje 1400 ml ogrzanego do 40°C acetonu. Po wymieszaniu powstaje roztwór, który alkalizuje sie stezonym amoniakiem do pH 9. Po ochlodzeniu roztworu do temperatury +5°C kry¬ stalizuje ergotamina w postaci wodno-acetonowego zwiazku addycyjnego.Otrzymuje sie okolo 120 gramów ergotaminy o wzorze sumarycznym C33H8505N5 • 2CH8CoCH3 • • 2H20, temp. topn. 180° z rozkladem i skrecalnos¬ ci wlasciwej (a) ^ =-152° (c = 1 w CHC18). Otrzy¬ mana ergotamina badana metoda chromatografii cienkowarstwowej nie wykazuje zanieczyszczen ani produktów rozkladu. 120 gramów ergotaminy rozpuszcza sie w 1200 ml metanolu ogrzanego do temp. 60°C, w którym rozpuszczono 12,2 gramy kwasu winowego.Roztwór pozostawia sie do krystalizacji na prze¬ ciag 24 godzin w temp. 0°C. Gesta krystaliczna mase oddziela sie od lugu macierzystego na nuczy i przemywa niewielka iloscia metanolu. Po wysu¬ szeniu w temperaturze pokojowej otrzymuje sie okolo 120 gramów winianu ergotaminy w postaci bezbarwnych rombowych plytek o wzorze suma¬ rycznym (C83H3505N5)2 C4H6Oe i temp. topn. 180° z rozkladem oraz skrecalnosci wlasciwej wolnej zasady (a) ^ = —150° (c = 0,5 w chloroformie).Otrzymany winian ergotaminy badany metoda 5 chromatografii cienkowarstwowej nie wykazuje za¬ nieczyszczen ani produktów rozkladu.Przesacz stanowiacy lug macierzysty po oddzie¬ leniu ergotamininy ogrzewa sie do temp. 50°C.Do przesaczu dodaje sie 23 ml kwasu o-fosforowe- 10 go o d = 1,23 i ogrzewa sie go w temp. 70°C pod chlodnica zwrotna^ w lazni wodnej przez 30 minut a nastepnie dodaje sie 20% goracej wody destylo¬ wanej w stosunku do objetosci roztworu i pozo¬ stawia do krystalizacji w temp. 0°C na przeciag 15 24 godzin.Gesta drobnokrystaliczna mase oddziela sie od lugu macierzystego na nuczy i przemywa niewiel¬ ka iloscia etanolu 80°. Po wysuszeniu w tempe¬ raturze 30—40°C otrzymuje sie okolo 190 gramów 20 fosforanu ergokrystyny o skrecalnosci wlasciwej fa) d = —170° (c = 0,5 w chloroformie) zanie¬ czyszczonego fosforanem ergotaminy w ilosci oko¬ lo 10%.Przyklad II: 300 gramów surowych alkaloi- 25 dów wyodrebnionych ze sporyszu ergotaminowo- -ergokryptynowego rozpuszcza sie na goraco w 1500 ml metanolu i ogrzewa w temperaturze 70°C w lazni wodnej pod chlodnica zwrotna przez 30 minut. Roztwór pozostawia sie do krystalizacji na 80 przeciag 24 godzin w temperaturze 20°C. Gesto drobnokrystaliczna mase oddziela sie od lugu ma¬ cierzystego na nuczy i przemywa niewielka iloscia metanolu. Po wysuszeniu w temperaturze pokojo¬ wej otrzymuje sie okolo 140 gramów ergotamininy 35 o skrecalnosci wlasciwej (a) ^ = + 362° (c = 0,5 w chloroformie) zanieczyszczonej ergokryptynina w ilosci okolo 15%.Dalej postepuje sie jak w przykladzie I-ym i otrzymuje okolo 110 gramów winianu ergotaminy 40 w postaci bezbarwnych rombowych plytek o wzo¬ rze sumarycznym (CsaHjsOsNs^ClHgOe i temp. topn. 180° z rozkladem oraz skrecalnosci wlasciwej wol¬ nej zasady (a) ^ =-150° (c = 0,5 w chlorofor¬ mie). Otrzymany winian ergotaminy badany me- 45 toda chromatografii cienkowarstwowej nie wyka¬ zuje zanieczyszczen ani produktów rozkladu.Przesacz stanowiacy lug macierzysty po oddzie¬ leniu ergotamininy ogrzewa sie do temp. 50°C. Do przesaczu dodaje sie 7,6 ml kwasu siarkowego 50 o d = 1,84 i ogrzewa sie go w temp. 50°C w lazni wodnej przez 15 minut i pozostawia do kry¬ stalizacji na przeciag 24 godzin w temp. 0°C.Gesta drobnokrystaliczna mase oddziela sie od lugu macierzystego na nuczy i przemywa niewiel- 55 ka iloscia metanolu. Po wysuszeniu w tempera¬ turze 30—40°C otrzymuje sie okolo 130 gramów siarczanu ergokryptyny o skrecalnosci wlasciwej (*) d =_173° (c = 0,5 w chloroformie) zanie¬ czyszczonego siarczanem ergotaminy w ilosci oko- 60 lO 10%. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie paten to we Sposób rozdzialu ergotaminy od alkaloidów z grupy ergotoksyny z zespolu surowych alkaloidów es sporyszu, znamienny tym, ze surowe alkaloidy roz-64158 5 6 puszcza sie w alkoholu i ogrzewa w temperaturze 70°C pod chlodnica zwrotna przy czym wytraca sie ergotaminina powstala w wyniku izomeryzacji ergotaminy, po czym wytracone krysztaly ergota^ mininy odsacza sie i poddaje w znany sposób izo¬ meryzacji do ergotaminy, zas z lugu macierzystego zawierajacego alkaloidy z grupy ergotoksyny po zakwaszeniu i ogrzewaniu w temperaturze 50°C wykrystalizowuje sie sól ergokrystyny lub ergo- 5 kryptyny. PL PL