PL63818B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL63818B1 PL63818B1 PL124936A PL12493668A PL63818B1 PL 63818 B1 PL63818 B1 PL 63818B1 PL 124936 A PL124936 A PL 124936A PL 12493668 A PL12493668 A PL 12493668A PL 63818 B1 PL63818 B1 PL 63818B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxypropyl
- dialkyl
- chloro
- formic acid
- xanthine
- Prior art date
Links
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- -1 methylhydroxyethylamino Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminouracil Chemical compound NC=1NC(=O)NC(=O)C=1N BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Description
Opublikowano: 25.XI.1971 63818 KI. 12 p, 7/10 MKP C 07 d, 57/40 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Jan Wojciechowski, Marta Krajewska, Ry¬ szard Palanowski Wlasciciel patentu: Krakowskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Kra¬ ków (Polska) Sposób wytwarzania l,3-dwualkilo-7V3'-chloro-2^hydroksypro- pylo/-ksantyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1, 3-dwualkilo-7-/3' -chloro-2' -hydroksypropylo/ /-ksantyny. Zwiazki te znajduja zastosowanie jako produkty posrednie w syntezie wielu preparatów farmaceutycznych, takich jak nikotynian 7-[3-/me- tylohydroksyetyloamino/-2-hydroksypropylo]- teofi- liny oraz 7-/2, 3-dwuhydroksypropylo/-teofilina, a takze do innych syntez.Znany jest z niemieckiego opisu patentowego nr 224159 sposób wytwarzania tych zwiazków przez kondensacje chlorowcopodstawionych epitlenków alkilowych z zasadami ksantynowymi zawierajacy¬ mi w pierscieniu imidazolowym wodór zdolny do wymiany. Tak wiec np. teofiline ogrzewa sie w temperaturze 130°C przez kilkanascie godzin z nad¬ miarem epichlorohydryny. Powstajaca przy tym 7-/3'-chloro-2,-hydroksypropylo/-teofilina jest jed¬ nak produktem bardzo zanieczyszczonym i nawet po krystalizacji wykazuje temperature topnienia zaledwie 141—143°C. Ten sam zwiazek otrzymal H. J. Roth [Arch. Pharm. 292, 234 /1959/] przez ogrzewanie teofiliny w ciagu kilkunastu minut w alkoholu n-propylowym wobec katalitycznych ilo¬ sci pirydyny z niewielkim nadmiarem epichloro¬ hydryny, przy czym powstawal produkt zanieczysz¬ czony o temperaturze topnienia 146—147°C.Sposoby te sa kosztowne z uwagi na koniecznosc stosowania, jako substratu, drogiej 1, 3-dwualkilo- ksantyny, np. teofiliny. Stwierdzono ponadto, ze produkt uzyskany wedlug tych sposobów zawiera 15 20 25 80 2 jako produkt uboczny 1, 3-bis-/l, 3-dwualkilo-7- -ksantyno/-2-hydroksypropan w ilosci okolo 10%.Obecnie stwierdzono, ze 1, 3-dwualkilo-7-/3'-chIo- ro-2,-hydroksypropylo/-ksantyne o wysokiej czysto¬ sci, zawierajaca minimalna ilosc wymienionego produktu ubocznego, mozna otrzymac w sposób wysoce ekonomiczny przez kondensacje epichloro¬ hydryny z latwo dostepnym 1, 3-dwualkilo-4,5-dwu- aminouracylen, przy czym powstaje nie opisany dotad w literaturze nowy 1, 3-dwualkilo-4-amino- -5-/3'-chloro-2'-hydroksypropylo/-aminouracyl, któ¬ ry poddaje sie dzialaniu kwasu mrówkowego.Nastepuje przy tym formylowanie i równoczesna cyklizacja pierscienia imidazolowego do 1, 3-dwual- kilo-7-/3,-chloro-2'hydroksypropylo/-ksantyny.Wedlug wynalazku 1, 3-dwualkilo-4,5-dwuamino- uracyl kondensuje sie z epichlorohydryna przez ogrzewanie w srodowisku alkoholu zawierajacego 1—6 atomów wegla w czasteczce, np. metanolu, propanolu itp. wzglednie w ich mieszaninie, ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej. Po zakonczeniu kondensacji mieszanine po¬ reakcyjna ochladza sie, wykrystalizowany 1, 3-dwu- alkilo-4-amino-5-/3J-chloro-2'-hydroksypropylo/- -aminouracyl odsacza sie, wydzielony produkt ogrze¬ wa sie z kwasem mrówkowym w temperaturze wrzenia mieszaniny przez kilka godzin, po czym oddestylowuje sie nadmiar kwasu mrówkowego, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzy- 6381863818 3 4 mana pochodna 1, 3-dwualkiloksantyny oczyszcza znanymi sposobami, np. przez krystalizacje.Otrzymuje sie produkt o wysokiej czystosci za¬ wierajacy powyzej 98% czystego zwiazku z wyso¬ ka wydajnoscia, która w etapie kondensacji wynosi nie mniej niz 75%, a w etapie formylowania i cy- klizacji wynosi nie mniej niz 90%.Przyklad. 1, 3-dwumetylo-4,5-dwuaminouracyl (8,6g) i epichlorohydryne (14,4 g) ogrzewano w al¬ koholu metylowym w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej przez kilka godzin. Po schlo¬ dzeniu roztworu wydzielony osad odsaczono i wy¬ suszono. Otrzymano 1, S-dwumetylo^-amino^-S'- -chloro-2'-hydroksypropylo/-aminouracyl o tempe¬ raturze topnienia 158—160°C z wydajnoscia 75%. 5,24 g otrzymanego produktu ogrzewano przez 2—3 godziny w temperaturze wrzenia w 30 ml kwasu mrówkowego, nastepnie oddestylowano nadmiar kwasu mrówkowego pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowano z alkoholu mety¬ lowego.Otrzymano 7-/3,-chloro-2,-hydroksypropylo/-teo- filine o temperaturze topnienia 148,5—150°C, za¬ wierajaca 99% czystego zwiazku z wydajnoscia 92%. PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 1, 3-dwualkilo-7-/3'-chloro- -2'-hydroksypropylo/-ksantyny, znamienny tym, ze 1, 3-dwualkilo-4,5-dwuaminouracyl ogrzewa sie z epichlorohydryna w srodowisku alkoholu zawie¬ rajacego 1—6 atomów wegla w czasteczce, np. w metanolu, izopropanolu wzglednie w ich miesza¬ ninie, korzystnie w temperaturze wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej, po czym mieszanine poreakcyjna oziebia sie, otrzymany 1, 3-dwualkilo-4-amino-5-/3' -chloro-2,-hydroksypropylo/-aminouracyl wyodreb¬ nia sie i ogrzewa z kwasem mrówkowym w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny, po czym oddestylo- wuje sie nadmiar kwasu mrówkowego, a pozostala l,3-dwualkilo-7-/3,-chloro-2,-hydroksypropylo-ksan- tyne oczyszcza sie w znany sposób. 10 15 W.D. Kart. C/671/71, A4, 240 PL PL
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB261569A GB1212334A (en) | 1968-01-27 | 1969-01-16 | Method of manufacture of 1,3-dialkyl-7-(2',3'-dihydroxypropyl) xanthines |
| CH59469A CH502363A (fr) | 1968-01-27 | 1969-01-16 | Procédé de préparation de dérivés 1,3-dialcoyl-7-hydroxypropyliques de la xanthine |
| FR6900962A FR2000854A1 (pl) | 1968-01-27 | 1969-01-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL63818B1 true PL63818B1 (pl) | 1971-08-31 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3712885A (en) | Purine-ribofuranoside-3',5'-cyclophosphates and process for their preparation | |
| EP3293177B1 (en) | Tyrosine kinase inhibitor and pharmaceutical composition comprising same | |
| JP2020510630A (ja) | Ｗｅｅ１阻害剤としての１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン誘導体 | |
| US3354160A (en) | Tri-lower alkyl-silyl-5-fluoropyrimidines | |
| US2528267A (en) | Eobeet j | |
| CN113278041B (zh) | 一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用 | |
| US4767859A (en) | Process for the preparation of pteridine derivatives | |
| US2705715A (en) | Purine compounds and methods of preparing the same | |
| US3328389A (en) | Process for preparing nucleotide derivatives | |
| US4090021A (en) | Process for the production of N6 -substituted adenosine nucleotides and products resulting therefrom | |
| PL63818B1 (pl) | ||
| EP0295218B1 (en) | A process for the preparation of 2,4-diamino-6-(1-piperidinyl)-pyrimidine n-oxide | |
| SU576928A3 (ru) | Способ получени производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей | |
| US3135737A (en) | 3-(hydrocarbonthio)-2-(tri-o-benzoylribofuranosyl)-as-triazin-5(2h)-ones and process therefor | |
| JP6745905B2 (ja) | ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体又はその溶媒和物の結晶 | |
| Mornet et al. | Specificity of the 1-methyladenine receptors in starfish oocytes: synthesis and properties of some 1, 8-disubstituted adenines, 1, 6-dimethyl-1 H-purine, and of the 1-(azidobenzyl) adenines | |
| US2746961A (en) | Novel purine col | |
| US4039546A (en) | Method of preparing N1 -(2'-furanidyl)-5-substituted uracils | |
| KR910004175B1 (ko) | 약리적 작용을 갖는 피리다진 유도체의 제조방법 | |
| US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
| JPH0536433B2 (pl) | ||
| US2673848A (en) | 3-alkenylxanthines and their lower 1-alkyl derivatives | |
| EP0289992A2 (en) | Process for preparing purine derivates | |
| Luyten et al. | Synthesis and conformational behavior of purine and pyrimidine β-d-threo-hex-3'-enopyranosyl nucleosides | |
| US2556574A (en) | Indolopteridines and process for preparing same |