PL63146B1

PL63146B1 -

Info

Publication number: PL63146B1
Application number: PL118192A
Authority: PL
Original assignee: Ciba Sa
Filing date: 1966-12-27
Publication date: 1971-06-30

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 27.XII.1966 (P 118 192) 28.XII.1965 dla zastrz.J—10 Szwajcaria 20.VIH.1971 63146 KI. 12 o,25 MKP C 07 c, 13/06 UKD Wlasciciel patentu: CIBA S.A., Bazylea, Szwajcaria Sposób wytwarzania l-(etyloaminometylo)-5-metoksy-benzocyklobu- tenu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1-(etyloaminometylo)-5-metoksy-benzocyklobutenu o wzorze 1, i/lub jego soli, który stanowi nowy zwiazek o cennych wlasciwosciach farmakologicznych.Wykazuje on szczególnie dzialanie przeciwkaszlowe u kota, jak równiez wybiórczo hamujace dzialanie na aktywnosc wydechowa. Wskazuja na to doswiadczenia przeprowadzone na zwierzetach, rop. u narkotyzowanego golebia po zamknieciu tchawicy. Inne doswiadczenia ze zwierzetami, np. przeprowadzone na królikach, wykazuja dzialanie amtymorfinowe. Nowy zwiazek moze dlatego znalezc zastosowanie jako srodek przeciwkaszlowy i przeciwbólowy. Np. przy dozylnym podawaniu zwiazku wedlug wynalazku w postaci jego chlorowodorku w dawkach 3—10 mg/kg przejawia sie u kota wyraznie dzialanie przeciwkaszlowe, a juz w dawkach 0,3 rng/kg u golebia wystepuje widoczne hamowanie wydechu, jak równiez juz w dawkach 0,3 mg/kg u królika wyrazne dzialanie morfinoantagonistyczne.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa równiez cennymi produktami posrednimi do wytwa¬ rzania innych uzytecznych substancji, zwlaszcza zwiaz¬ ków farmakologicznie czynnych.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie w oparciu o znane reakcje.Sposób ten polega na tym, ze albo zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza rodnik o wzorze 3, 4 lub 5 pod¬ daje sie redukcji w celu przeprowadzenia grupy karbo- nylowej lub grup karbonylowych w grupe metylenowa lub w grupy metylenowe, albo redukuje sie zwiazek 10 15 20 25 30 o wzorze 6, w którym Y oznacza dajacy sie odszczepic rodnik taki jak a-aryloalkilowy, a-aryloalkoksykarbony- lowy, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowy albo grupe to- luenosulfoinyloksylowa, albo zwiazek o wzorze 7, w któ¬ rym Y' oznacza dajacy sie odszczepic rodnik:, taki jak rodnik acylowy, alkanoiiowy, benzoilowy, fenyloalkano- ilowy, karbalkoksylowy albo aryloalkoksykarbonylowy, poddaje sie hydrolizie, albo zwiazek o wzorze 8 pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze X"-CH2-CH3, przy czym jeden z rodników X' i X" wystepujacych w wymienionych substratach oznacza rodnik wymienny, taki jak zestryfikowana grupe hydroksylowa, lub atom chlorowca albo grupe arylosulfonyloksylowa, a drugi grupe NH2, lub tez w zwiazku o wzorze 9, w którym X0 oznacza rodnik o wzorze -CH=N-CH2-CH3 albo -CH2-N=CH-CH3, poddaje sie redukcji wiazanie azo- Tnetynowe, albo metyluje sie zwiazek o wzoirze 10 lub jego sól z metalem, po czym ewentualnie otrzymana wolna zasade przeprowadza sie w jej sól lub otrzymana sól, uzyskana w przypadku uzycia substratów w postaci soli, przeprowadza sie w wolna zasade.W przypadku redukcji zwiazku o wzorze 2, zawiera¬ jacego jako podstawnik X grupy o wzoirze 3, 4 i 5, re¬ dukcje do grupy etyloaminometylowej (prowadzi sie w znany sposób, np. za pomoca srodka redukujacego amid, jak podwójny wodorek metali lekkich. Redukcje mozna np. przeprowadzic korzystnie przez dzialanie wodorkiem glinu i metalu alkalicznego, np. wodorkiem litowo-gli- nowym lub sodowo-glinowym, albo wodorkiem glinu i metalu ziem alkalicznych, np. wodoirkiem rnagnezowo- 631463 Hglinowym lub samym wodorkiem glinu. W razie po¬ trzeby mozna równiez stosowac srodki redukujasce ra¬ zem z aktywatorami, np. z chlorkiem glinu.Redukcje mozna np. przeprowadzic takze elektro¬ litycznie przy zastosowaniu katod o wysokim nadnapie- ciu, np. rteciowych, z amalgamatu olowiu lub olowio¬ wych. Jako ciecz katodowa stosuje sie np. mieszanine wody, kwasu siarkowego i kwasu niskoalkilokarboksylo- wego, np. kwasu octowego albo propionowego. Zastoso¬ wane anody moga byc wykonane z platyny, wegla lub olowiu, a jako ciecz anodowa stosuje sie korzystnie kwas siarkowy.W przypadku odszczepiania na drodze redukcji rod¬ nika Y ze zwiazku o wzorze 6 przez redukcje korzystnie stosuje sie zwiazek, w którym Y oznacza rodnik a-ary- loalkilowy, np., rodnik benzylowy, albo rodnik a-arylo- alkoksylowy, np. rodnik karboibenzoksylowy. Rodniki te mozna odszczepic nip. przez hydrogenolize, np. przez redukcje katalitycznie pobudzanego wodoru, jak np. wodoru w obecnosci katalizatora uwodorniania, np. ka¬ talizatora palladowego lub platynowego. Y w wyzej wy¬ mienionym zwiazku moze jednak loznaczac równiez^rod- nik 2,2,2-trójchloroetoksyka(rbonylowy, który odszczepia sie przez redukcje, stosujac jako srodek redukujacy ko¬ rzystnie wodór in statu nascendi, otrzymany np. przez dzialanie metali albo stopów metali np. na kwasy karbo¬ ksylowe, alkohole lub wode.Korzystnie stosulje sie cynk lub stopy cynku w kwasie octowym. Mozna równiez stosowac zwiazki chromu dwuwartosciowego, np. chlorek lub octan. Y w zwiazku o wzorze 6 moze równiez oznaczac grupe arylosulfony- lowa, np. grupe toluenosulfonylowa, która odszczepia sie w znany sposób przez redukcje wodorem in statu nas¬ cendi, otrzymanym np. przy uzyciu sodu w cieklym amoniaku.W przypadku, kiedy w zwiazku o wzorze 7 Y' ozna¬ cza rodnik acylowy, np. rodnik alkanoilowy, przede wszystkim nizszy rodnik alkanoilowy, jako rodnik ace- tylowy, bemzoilowy, fenyloalkanoilowy, karbalkoksylo- wy, np. irodnik trzeciorzedowy butyloksykarbonylowy, karbocetoksylowy albo karbornetoksylowy, lub rodnik aryloalkoksykarbonylowy, np. rodnik karbobenzOksylo- wy, rodnik ten odszczepia sie na drodze hydrolizy.Hydrolityczne odszczepianie rodnika Y' mozna prze¬ prowadzic znanym sposobem za 'pomoca srodków hydroi- lizujacych, np. w obecnosci rozcienczonych kwasów mi¬ neralnych, jak kwas siarkowy albo kwasy chlorowco- wodorowe, albo korzystnie, w obecnosci srodków zasa¬ dowych, np. wodorotlenków alkaliów, jak wodorotlenek sodowy.W przypadku prowadzenia reakcji zwiazku o wzorze 8 ze zwiazkiem o wzorze X"-CH2-CH3, w których to zwiazkach jeden z podstawników X' i X" ma wyzej podane znaczenie, a drugi oznacza reaktywnie zestryfi- kowana grupe hydroksylowa, korzystnie stosuje sie tak¬ ze zwiazki, w których grupy hydroksylowe zestryffiko- wane sa silnymi kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, korzystnie kwasami chloriowcowodorowymi, np. kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, jodo wo¬ dorowym, siarkowym, albo kwasami arylosulfonowymi, np. kwasem benzenosulfonowym albo toluenosulfono- wym.W przypadku redukcji zwiazku o wzorze 9, w którym Xo zawiera rodnik azometynowy, redukcje prowadzi sie w znany sposób, np. przy uzyciu wodoru w obecnosci 4. katalizatora, np. palladowego lub niklowego. Redukcje mozna jednak przeprowadzic równiez za pomoca po¬ dwójnego wodorku metali lekkich, np. wodorku metalu alkalicznego i metalu ziem alkalicznych, jak wodorek 5 sodowyborowy lub glinowo-litowy. Stosowane w tym przypadku jako material wyjsciowy zasady Schiffa moz¬ na wytwarzac równiez in situ.Mozna np. poddac l-formylo^-metoksybenzocyklobu- ten reakcji z etyloamina albo l-(aminometylo)-5-meto- 10 ksybenzocyklobuten z aldehydem octowym w warun¬ kach redukujacych, np. w obecnosci wodoru i kataliza¬ torów uwodornienia, np. katalizatorów platynowych, palladowych lub niklowych. Tworzy sie przy tym bez¬ posrednio odpowiednia podana wyzej zasada Schiffa, 15 która nastepnie wedlug wynalazku poddaje sie redukcji.W przypadku metylowania zwiazku o wzorze 9 prze¬ prowadza sie korzystnie reakcje ze (zwiazkami metylu- jacymi, np. z reaktywnymi estrami metanolu lub dwu- azometanem. Jako reaktywne estry stosuje sie korzystnie 20 wyzej wymienione, np. halogenki metylu, siarczany me¬ tylu albo odpowiednie estry kwasów sulfonowych, tak jak np. jodek metylu, siarczan (metylu albo ester metylo¬ wy kwasu p-toluenosulifonowego.Metylowaniu reaktywnymi estrami poddaje sie l-(ety- 25 loaminometylo)-5-hydroksy-benzocyklobuten korzystnie w postaci jego soli z metalami, zwlaszcza z metalami alkalicznymi, nip. w postaci soli sodowej lub potasowej, albo przeprowadza sie reakcje w obecnosci srodków kondensacyjnych tworzacych takie sole, np. w obecnosci 30 alkoholanów i wodorków metali alkalicznych albo ami¬ dów.Wymienione reakcje przeprowadza sie w znany spo¬ sób, ewentualnie w obecnosci srodków rozcienczajacych i/albo zageszczajacych, w niskiej, normalnej albo pod- 35 wyzszonej temperaturze w otwartym albo zamknietym naczyniu pod cisnieniem.Zaleznie od warunków procesu i substancji wyjscio¬ wych otrzymuje sie produkty koncowe w postaci wolnej albo w objetej takze wynalazkiem postaci ich soli. Sole 40 produktów koncowych mozna przeprowadzic znanym sposobem, np. za pomoca alkaliów lub wymieniaczy jo¬ nowych, w wolne zasady. Z tych ostatnich mozna otrzy¬ mac sole przez wymiane z kwasami organicznymi albo nieorganicznymi, zwlaszcza z takimi, które nadaja sie 45 do tworzenia soli terapeutycznie uzytecznych.Jako takie kwasy mozna stosowac np.: kwasy chlorow- cowodorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy; alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne albo heterocykliczne kwasy karboksylowe, 50 nip. kwas mrówkowy, octowy, proipLonowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, hydroksy- maleinowy albo pirogronowy; kwas fenylooctowy, ben¬ zoesowy, pnaminobenzoesowy, antranilowy, p-hydroksy- 55 benzoesowy, salicylowy albo p-aminosalicylowy, kwas embonowy, albo kwasy sulfonowe, np. kwas metanosul- fonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, ety- lenosulfonowy, kwasy chlorowcobenzenosulfonowe, to- luenosulfonowe. naftalenosulfonowe albo kwas sulfani- 60 Iowy; metionine, tryptofan, lizyne albo argirine.Te lub inne sole nowych zwiazków, otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku, jak np. pikryniany, moga slu¬ zyc takze do oczyszczania otrzymanych zasad, przy czym zasady przeprowadza sie w sole, oddziela je i z soli 65 ponownie uwalnia sie wokie zasady. Stosowane w spo-5 63146 6 sobie wedlug wynalazku substancje wyjsciowe sa znane albo otrzymuje sie je znanymi metodami.Nowy zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodek leczniczy, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja go w wol¬ nej postaci albo w postaci jego soli, w mieszaninie z farmaceutycznym nosnikiem organicznym albo nieorga¬ nicznym, stalym albo cieklym, nadajacym sie do zastoso¬ wania dojelitowego albo pozajelitowego.Do sporzadzania srodka leczniczego mozna stosowac takie substancje, które nie reaguja z tymi nowymi zwiazkami, jak np. wode, zelatyne, laktoze, skrobie, al¬ kohol stearylowy, stearynian magnezu, talk, oleje roslin¬ ne, alkohole benzylowe, gume, glikole propylenowe, wa¬ zeline, cholesteryne albo inne znane nosniki srodków leczniczych. Otrzymane preparaty farmaceutyczne moz¬ na stosowac np. w postaci tabletek, drazetek, oplatków albo w postaci plynnej jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Moga one byc ewentualnie wyjalowione i/albo zawierac substancje pomocnicze, np. srodki konserwuja¬ ce, stabilizujace, zwilzajace albo emulgujace, posredniki rozpuszczania lub sole zmieniajace cisnienie osmoityczne albo srodki buforujace. Moga takze zawierac inne sub¬ stancje wartosciowe pod wzgledem terapeutycznym. Pre¬ paraty farmaceutyczne otrzymuje sie znanymi metodami.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna takze stosowac w weterynarii, np. w jednej z wyzej wymienionych postaci, albo. w postaci paszy lub dodatków do paszy dla zwierzat. Stosuje sie przy tym np. znane srodki rozrzedzajace i rozcienczajace albo pasze.Sposób wedlug wynalazku objasniono blizej w naste¬ pujacych przykladach. Temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do 27 g wodorku glinowo-litowego, mieszajac i oziebiajac lodem, dodaje sie ostroznie 600 ml absolutnego czterowodorofuranu. Nastepnie dodaje sie 69 g l-(acetyloaminometylo)-5-metoksy-benzocyklo- butenu w 600 ml absolutnego czterowodorofuranu, mie¬ szajac i oziebiajac. Mieszanine reakcyjna gotuje sie na¬ stepnie pod suchym azotem w ciagu 10 godzin, po czym do oziebionej mieszaniny wkrapla sie ostroznie, oziebia¬ jac lodem i silnie mieszajac, 27 ml wody, potem 27 ml 15% lugu sodowego i w koncu 81 ml wody.Wytracony osad odsacza sie w prózni przez cellit. Po¬ zostalosc na nuozy przemywa sie czterowodorofuraneni.Przesacz suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy i od¬ parowuje w prózni. Otrzymany jako pozostalosc olej rozpuszcza sie w octanie etylu i zadaje chlorowodorem rozpuszczanym w kwasie octowym, przy czym wytraca sie chlorowodorek l-(etyloaminometylo)-5-metoksy-ben- zocyklobutenu o wzorze 11 w postaci bezbarwnej soli.Po przelkrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i octanu etylu otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 169—171°.Zastosowany jako substancja wyjsciowa l-(acetylo- aminometylo)-5-metoksybenzocykIobuten mozna otrzy¬ mac nastepujaco: Do mieszaniny 62 g l-(aminometylo)-5-metoksy-ben- zocyklobutenu i 30 g absolutnej pirydyny dodaje sie, oziebiajac i mieszajac, 300 ml swiezo destylowanego bezwodnika kwasu octowego w taki sposób, aby tempe¬ ratura wewnetrzna nie przekroczyla 40—50°C. Nastep¬ nie pozostawia sie w ciagu 4 godzin w temperaturze po¬ kojowej i odparowuje pod próznia w temperaturze 60—70°. Pozostalosc pobiera sie w eteirze i wytrzasa kilkakrotnie z roztwoirem wodoroweglanu sodowego.Eterowy roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym, sa¬ czy i odparowuje. Otrzymany w postaci osadu l-(acetylo- 5 aminometylo)-5-metoksy-benzocyklobuten suszy sie w wysokiej prózni. Stosuje sie go bez dalszego oczyszcza¬ nia do redukcji wodorkiem glinowo-litowym.Przyklad II. Do 8,8 g wodorku glinowo-litowego w 175 ml absolutnego czterowodorufuranu wkrapla sie, io mieszajac i oziebiajac Jodem, 19,0 g amidu kwasu N-ety- lo-5Hmetoksy-benzocyklobuteno-1-karboksylowego w 175 ml absolutnego czterowodorofuranu. Mieszanine reak¬ cyjna gotuje sie nastepnie w ciagu 20 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie oziebiajac lodem wkrapla sie 15 8,8 ml wody, 8,3 ml 15% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i 26,4 ml wody. Nieorganiczny osad odsacza sie przez nucze.Otrzymany w przesaczu roztwór czterowodorofuranu suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje. 20 Pozostaly brunatny olej rozpuszcza sie w octanie etylu i dodaje chlorowodór w octanie etylu. Wykrystalizowu- je przy tym chlorowodorek l-(etyloaminoetylo)-5-me- toksy-benzocyklobutenu w postaci bezbarwnych krysztar lów. Mozna go dalej oczyscic przez przekrystalizowanie 25 z izoipropanolu, otrzymujac produkt identyczny z opisa¬ nym w przykladzie I.Zastosowany jako material wyjsciowy amid kwasu N-etylo-5-metoksy- benzocyklobuteno- 1-karboksylowego mozna otrzymac np. nastepujaco: 30 20 g l-cyijano-5-meitoksy-benzocyklo.butenu i 300 ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego ogrze¬ wa isie w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna. Chlo¬ dzac lodem, wkrapla sie stezony kwas solny, przy czym wytraca sie kwas 5-metoksy-benzocyklobutenu-l-karbo- 35 ksylowy. Odsacza sie go przez nucze i nastepnie ekstra¬ huje w chlorku metylenu. Organiczny roztwór przemy¬ wa sie czterokrotnie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób surowy, krystaliczny kwas 5-metoksy-benzocyklobutenu- 40 -1-karboksylowy, który imozna uzyc do nastepnej re¬ akcji bez oczyszczania. Temperatura topnienia wynosi 93—96° (z etanolu/wody). 20 g tego kwasu ogrzewa sie do wrzenia ze 100 ml chlorku tionylu w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna 45 odparowuje sie w wyparce rotacyjnej w temperaturze 40°. Oleista pozostalosc daje po destylacji w wysokiej prózni chlorek kwasu 5^me:tokisy-benzocyklobuteno-l- -karboksyiowego w postaci bezbarwnego oleju o tempe¬ raturze wrzenia 0,08 110—115°. 50 Do 5,4 g bezwodnej etyloaminy, 8 ml absolutnej piry¬ dyny i 250 ml wolnego od alkoholu chlorku metylenu w temperaturze 15° wkrapla sie 19,7 g chlorku kwasu 5jmetoksyjbenziocyklobuteino-l-karboksylowego w 100 ml wolnego od alkoholu chlorku metylenu i miesza na- 55 stepnie w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna przemy¬ wa sie nastepnie 2n kwasem solnym i 2n roztworem sody, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie w ten sposób jako pozostalosc amid kwasu N-etylo-5KmetoksyHbenzocykloouteno-1 -karboksy- 60 lowego, który mozna dalej przerabiac bez dalszego oczyszczania.Przyklad. III. 1,6 g chlorowodorku l-(N-benzylo- etyloaminometylo)-5-metoksy-benzocyklobutenu w 25 ml etanolu poddaje sie redukcji w obecnosci 160 mg 10% 65 wegla palladowego i gazowego wodoru, podczas której7 ulega odszczepieniu benzyl. Po uplywie 1,5 godziny zo¬ staje pobrany 1,0 równowaznik wodoru i pobieranie wo¬ doru jest zakonczone. Roztwór po oddzieleniu od kata¬ lizatora przez odsaczenie, odparowuje sie w prózni w temperaturze 40°, przy czym z pozostalosci wykrystali- zowuje osad. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie najpierw z etanokHoctanu etylu, a nastepnie z izopropa- nolu. Otrzymuje sie w ten sposób chlorowodorek l-(ety- loaminometylo)-5-metoksy-benzocyklobutenu, który jest identyczny z produktem opisanym w przykladzie I.Zastosowany jako material wyjsciowy chlorowodorek 1-(N-benzyloetyloaminometylo) -5-metoksy-benzocyklo- butenu mozna otrzymac np. nastepujaco: 38 g nieoczyszczonego kwasu 5-metoksy-benzocyklo- buteno-l-karboksylowego (porównaj przyklad II) w 230 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie, oziebia¬ jac lodem i mieszajac, do 10,3 g wodorku glinowo-lito- wego w 340 ml absolutnego czerowodorofuranu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie pod azotem w ciagu 5 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie wkrapla sie, oziebiajac lodem i silnie mieszajac, 10,3 ml wody, 10,3 rnl 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i wreszcie 30,9 ml wody, po czym mieszanine reakcyjna odsacza sie przez nucze od osadu nieorganicznego. Roz¬ twór czterowodorofuranowy suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje. Destylacja oleistej po¬ zostalosci w wysokiej prózni daje l-(hydroksymetylo)-5- metoksy-benzocyklobuten w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 0,2 100—101°. 31,9 g 1-(hydroksymetylo)-5-metoksy-benzocyklobutenu rozpuszcza sie w 200 ml absolutnej pirydyny i chlo¬ dzac lodem dodaje (sie porcjami 37,2 g drobno sproszko¬ wanego chlorku p-toluenosulfonylu. Temperatura we¬ wnetrzna nie powinna przy tym przekroczyc 15°. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie nastepnie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie wylewa sie mieszanine reakcyjna na lód. Wydzielony ester kwasu p-tdluenosurfonowego poddajje sie ekstrakcji eterem. Fa¬ ze eterowa ekstrahuje sie 2n kwasem solnym, przemywa 5% roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje. Otrzymu¬ je sie w ten sposób l-(p-tolueno-sulfonyloksymetylo)-5- -metoiksy^benzocyklobuten jako krystaliczna pozostalosc, która mozna dalej stosowac bez dalszego oczyszczania.Temperatura topnienia 64—67° (z etanolu/wody).Przez reakcje l-(p-toluenosulfonyloksymetylo)-5-meto- ksy-benzocyklobutenu z N-etylobenzyloamina otrzymuje sie chlorowodorek l-(N4)enzyloetyloaminometylo)-5^me- toksy-benzocyklobutenu o temperaturze topnienia 185— 188°.Przyklad IV. 1,0 g l-(N-acetyloetyloaminómety- lo)-5-metoksy-benzoicyklobutenu gotuje sie w 10 ml 90% etanolu, zawierajacego 1,3 g wodorotlenku sodowego w ciagu 36 godzin. Mieszanine reakcyjna zageszcza sie nastepnie w temperaturze 20° i ekstrahuje eterem. Faze eterowa przemywa sie trzykrotnie woda. Amine eks¬ trahuje sie 2 n kwasem solnym. Wodna faze alkalizuje sie 2n lugiem sodowym i uwolniona amine ekstrahuje sie eterem, eterowy roztwór suszy i odparowuje. Po roz¬ puszczeniu pozostalosci w octanie etylu i dodaniu chlo¬ rowodoru w estrze octowym otrzymuje sie chlorowodo¬ rek 1-(etyloaminometylo)-5-metoksy-benzocyklobutenu, który mozna przekrystalizowac z etonalu-octanu etylu i jest identyczny z produktem opisanym w przykladzie I. 8 Przyklad V. 10,0 g l-(jp-toluenosuifonyloksymety- lo)-5-metoksy-benzocyMobutemu (porównaj przyklad III) i 100 ml absolutnej etyloaminy zamyka sie w tempera¬ turze 0° w rurze do zatapiania i nastepnie ogrzewa w 5 ciagu 2 godzin do temperatury 160—-170°. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i wylewa na lód. Pro¬ dukt reakcji ekstrahuje sie eterem. Wymyta kilkakrotnie woda faze eterowa suszy sie nad siarczanem sodowym saczy i odparowuje. Pozostaly brunatny olej rozpuszcza 10 sie w octanie etylu i dodaje chlorowodór w octanie etylu. Wykrystalizowuje przy tym chlorowodorek l-(ety- loaminometylo)-5Hmetoksy-benzocyMobutenu, który jest identyczny z opisanym w przykladzie I.Przyklad VI. 100 mg chlorowodorku l-(etyloa- 15 minometyio)-5-hydroksy-(benzocyklobutenu rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego etanolu i dodaje porcjami w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej 4,0 ml 0,5- -molowego* eterowego roztworu dwuazometanu. Miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie, ekstrahuje chlorkiem 20 metylenu i przemywa 2n wodnym roztworem sody. Roz¬ twór w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem so¬ dowym, saczy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i traktuje chlorowodorem w octanie ety¬ lu. Wytracajacy sie produkt topi (sie w temperaturze 25 155—159°. Po dalszym przekrystalizowaniu z izopro- panolu otrzymuje sie chlorowodorek l-(etyloaminome- tylo)-5^metoksy-benzocyklobutenu, który jest identyczny z produktem opisanym w przykladzie I.Zastosowany jako material wyjsciowy chlorowodorek 30 1-(etyloaminometylo)-5-hydroksy-benzocyklobutenu moz¬ na otrzymac np. nastepujace: 77 g nitrylu kwasu |3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-pro- piomowego w 380 ml bezwodnego i wolnego od alko¬ holu chlorku metylenu oziebia sie do temperatury —75°. 35 W tej temperaturze wkrapla sie mieszajac oziebiony do temperatury —75° roztwór 152 g trójbromku boru w 480 ml bezwodnego i wolnego od alkoholu chlorku me¬ tylenu. Nastepnie doprowadza sie mieszanine reakcyjna do temperatury pokojowej i pozostawia przez noc. Po- 40 tern rozklada sie mieszanine ostroznie woda z lodem i rozciencza chlorkiem metylenu dotad, az staly pro¬ dukt przejdzie do roztworu. Organiczny roztwór prze¬ mywa sie pieciokrotnie woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie w ten spo- 45 sób czerwono-brunatny olej, który zaczyna krystalizo¬ wac. Ekstrahuje sie go eterem i poddaje trzykrotnej ekstrakcji lodowato zimnym 2n lugiem sodowym.Alkaliczny roztwór fenolanu zakwasza sie, chlodzac, mieszanina stezonego kwasu solnego i wody (1:1) i wy- 50 dzielony fenol poddaje sie ekstrakcji eterem. Eterowy roztwór przemywa sie woda, suszy mad siarczanem so¬ dowym, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie w ten spo¬ sób nitryl kwasu p^(3-bromo-4-hydroksyfenylo)-iprppio- nowego o temperaturze topnienia 82—87°. 55 Roztwór 57,6 g nitrylu kwasu |3-(3-bromo-4-hydroksy- fenylo)jpropiomowego, 52,3 g bromku benzylu i 38,0 bezwodnego potazu w 150 ml izopropanolu gotuje sie, mieszajac, w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna saczy sie i odparowuje. Pozosta- 60 losc oddeistylowuje sie w wysokiej prózni. Otrzymuje sie w ten sposób nitryl kwasu |3-[3-brorno-4-(benzylo- tksy)-fenyio]-propionowego o temperaturze wrzenia o,05l70—182a, który pozostawia sie do wykrystalizo¬ wania. 65 Do roztworu arnidku sodowego, sporzadzonego z9 28,0 g sodu metalicznego, 150 mg azotanu zelazowego i 800 ml cieklego amoniaku, wprowadza sie w ciagu 3 minut 69 g nitrylu kwasu |3-[3-bromo-4-(benzyloksy)- -fenylo]-prolpionowego. Nastepnie miesza sie jeszcze okolo 30 minut w temperaturze wrzenia cieklego amo¬ niaku. Potem wprowadza sie ostroznie porcjami 88 g chlorku amonowego i odparowuje isie amoniak. Do su¬ chej pozostalosci dodaje sie okolo 700 ml wody, do¬ kladnie miesza i poddaje ekstrakcji eterem. Eterowy roztwór przemywa sie pieciokrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje. Pozostala brunatna krystaliczna mase przekrystalizowuje sie z 95% etanolu, otrzymujac l-cyjano-5-benzyloksy-benzo- cyklobuten w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 107—109°. 30,6 g l-cyjano-54enzylo!ksy4enzocyklobutenu uwo- darnia sie do aminy w 24itrowym autoklawie w 500 ml absolutnego etanolu i 500 ml cieklego amoniaku w tem¬ peraturze 80—90° i pod cisnieniem wodoru 80 at w ciagu 2 godzin. Po oziebieniu odparowuje sie amoniak i saczy przez ziemie okrzemkowa. Przesacz odparowuje sie w prózni w temperaturze 40°, a pozostalosc rozpu¬ szcza sie w octanie etylu i traktuje chlorowodorem w octanie etylu. Krystalizuje przy tym chlorowodorek 1-(aminornetylo)- 5-benzyloksybenzocyklobutenu. o tem¬ peraturze topnienia 152—155°. 6.4 g 1-(aminometylo)-5-benzyloksy-benzocyklobutenu acetyluje sie za pomoca 30 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego i 3 ml pirydyny. l-(acetyloaminometylo)-5-benzy- loksy-benzocyklobuten wykrystalizowuje i mozna go przekrystalizowac z alkoholu. Temperatura topnienia 111—113°. 7,2 g nieoczyszczonego l-(aeetyloaminometylo)-5-ben- zylooksy^benzocyklobutenu redukuje sie za pomoca 2,7 g wodorku glinowolitowego w 120 ml absolutnego cztero- wodorofuranu do l-(etyloami;nometylo)-5-benzyloksy- -benzocyklobutenu. Chlorowodorek 1-(etyloaminomety- lo-54)enzyloksy-benzocyklobutenu topi sie w temperatu¬ rze 181—^185°. 1.5 g chlorowodorku l-(etyloaminometylo)-5-benzylo- ksy-benzocyklobutenu odbenzyiowuje sie w 25 ml eta¬ nolu z wodorem w obecnosci 150 mg 10% wegla palla¬ dowego w temperaturze pokojowej. Po uplywie okolo 4 godzin jest pobrany równowaznik wodoru. Mieszani¬ ne reakcyjna saczy sie i odparowuje. Szklista pozosta¬ losc krystalizuje przez zacieranie z chlorkiem metylenu, po czym przekrystalizowuje z mieszaniny alkoholu i oc¬ tanu etylu. Otrzymuje sie w ten sposób chlorowodorek 1 -(etyloaminometylo)- 5-hydroksy- bemzocyklobutenu.Temperatura topnienia 181—185°.Przyklad VII. Do roztworu 1,6 g l-(aminomety- lo)-5^metoksy-benzocyklobutenu i 4,8 g bezwodnego po¬ tazu w 10 ml izopropanolu wkrapla sie, oziebiajac lo¬ dem, w ciagu 2 godzin 1,56 g jodku etylu w 10 ml izo¬ propanolu. Miesza sie dalej w ciagu 12 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, odsacza i odparowuje przesacz.Pozostalosc, czesciowo stala, podejmuje sie w eterze i odsacza nierozpuszczalna czwartorzedowa sól. Przesacz zawierajacy 1-(aminometylo)- 5-metoksy-benzocyklobu- ten, 1H(etyloaminometylo)-5-metoksy-benzocyklobuten i l-i(dwuetyloaminometylo)-5-metoksybenzocyklobuten od¬ parowuje sie i pozostalosc rozdziela na skladniki meto¬ da chromatografii gazowej na kolumnie —30 3% SE (guma silikonowa silanowana na Chromport XXX 60/80 mesh). Otrzymuje sie w ten sposób l-(etyloamino- 10 metylo)- 5-metoksy-benzoeyklobuten, którego chlorowo¬ dorek jest identyczny z produktem opisanym w przy¬ kladzie I.Przyklad VIII. 500 mg nieoczyszczonego 1-forrny- 5 lo-5^metoksy-benzocyklobutenu rozpuszcza sie w 5 ml absolutnego etanolu, dodaje 2 g bezwodnej etyloaminy, oziebiajac lodem, i ogrzewa w ciagu 2 godzin do tem¬ peratury 40—50°. Nastepnie dodaje sie, oziebiajac lo¬ dem, 500 mg wodorku borowo-sodowego w 2 ml wody. 10 Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°, 15 minut w temperaturze pokojowej i nastepnie rozciencza woda. Amine ekstrahuje sie ete¬ rem. Roztwór eterowy suszy sie siarczanem sodowym, saczy i odparowuje. Na pozostalosc, rozpuszczona w oc- 15 tanie etylu, dziala sie chlorowodorem w octanie etylu otrzymujac chlorowodorek 1-(etyloaminornetylo)-5-me- metoksy-benzocyklobutenu w postaci krystalicznej, któ¬ ry jest identyczny z produktem opisanym w przykla¬ dzie I. 20 Zastosowany jako material wyjsciowy 1-formyloi-5-me- toksy-benzocyklobuten mozna otrzymac nastepujaco: Do 2,0 g l-cyjano-5-metoksy-benzoeyklobutenu w 200 ml absoltunego toluenu wkrapla sie w temperaturze —75° w atmosferze azotu, mieszajac, 90 ml 20% roz- 25 tworu wodorku dwuizobutyloglinowego w toluenie w ciagu 45 minut. Doprowadza sie mieszainine reakcyjna do temperatury 0° i rozciencza za pomoca 400 ml eteru. 175 ml tej mieszaniny reakcyjnej wytrzasa sie silnie w ciagu 1 godziny z 50 ml 2n kwasu solnego. Faze etero- 30 wa oddziela sie, przemywa trzykrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób jako pozostalosc l-formylo-5-metoksy- -benzocyklobuten, który w widmie podczerwieni wyka¬ zuje typowe dla aldehydów pasma przy 3,75 i 5,82 cm-1. 35 PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania l-(etyloaminolme!tylo)-5-meto- ksy-benzocyklobutenu o wzorze 1, lub jego soli, zna- 40 mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza rodnik o wzorze 3, 4 lub 5, poddaje sie redukcji w celu przeprowadzenia grupy karbonylowej lub grup kar- bonylowych w grupe metylenowa lub w grupy metyle¬ nowe, albo redukuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym 45 Y oznacza dajacy sie odszczepiac rodnik taki jak rod¬ nik a-aryloalkilowy, a-aryloalkoksykarbonylowy, 2,2,2- -tróijcbloroetoksykarbonylowy albo grupe toluenosulfo- nyloksylowa, albo zwiazek o wzorze 7, w którym Y' oznacza dajacy sie odszczepiac rodnik taki, jak acylo- 50 wy, alkanoilowy, benzoilowy, fenyloalkanoilowy, karba- lkoksylowy albo aryloalkoksyarbonylowy, poddaje sie hydrolizie, lub zwiazek o wzorze 8 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze X"—CH2—CH3, przy czym je¬ den z rodników X' i X" wystepujacych w wymienionych 55 substratach oznacza rodnik wymienny, taki jak reaktyw¬ nie zestryfikowana grupe hydroksylowa, lub atom chlo¬ rowca, lub grupe arylosulfonyloksylowa, a drugi grupe NH2, lub tez w zwiazku o wzorze 9, w którym X0 ozna¬ cza rodnik o wzorze —CH = N—OH2—CH3 albo 60 —CH2—N = CH—CH3, redukuje sie wiazanie azome- tynowe, albo zwiazek o wzorze 10 lub jego sól z me¬ talem metyluje sie, po czym ewentualnie otrzymana wolna zasade przeprowadza sie w jej sól albo otrzyma¬ na sól uzyskana w przypadku uzycia substratów w po- 65 staci soli, przeprowadza sie w wolna zasade.63146 11
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do redukcji zwiazku wzorze 2, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje sie wodorek litowo-glinowy.
3. : Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje zwiazku o wzorze 6, w którym Y oznacza rodnik 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowy, prowadzi sie za po¬ moca cynku w kwasie octowym.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje zwiazku o wzorze 6, w którym Y oznacza gru¬ pe toluenosulfonyloksylowa, prowadzi sie za pomoca sodu w cieklym amoniaku.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 7, w którym Y' ma znaczenie podane w zastrz. 1, hydrolizuje sie za pomoca srodków zasado¬ wych.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 9, w którym X0 ma znaczenie podane w zastrz. 1, redukuje sie za pomoca wodoru w obecnosci 15 12 katalizatora lub za pomoca podwójnych wodorków me¬ tali lekkich.
7. Sposób wedlug zastrz. 1 i 6, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 9, w którym X0 ma znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje isie mieszanine reakcyjna, otrzymana przez reakcje l-formylo-5-metoksy-benzocy- klobutenu z etyloamina albo l-aminometylo-5-metoksy- -benzocyklobutenu z aldehydem octowym.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 10 poddaje sie reakcji, w obecnosci srodków kondensacyjnych tworzacych sole metali.
9. Sposób wedlug zastrz. 1 i 8, znamienny tym, ze metylowanie zwiazku o wzorze 10 prowadzi sie za po¬ moca reaktywnych estrów metanolu.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, 8 i 9, znamienny tym, ze metylowanie prowadzi sie za pomoca siarczanu me¬ tylu albo halogenku metylu. ii. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 10 metyluje sie za pomoca dwuazo- mctaiiu. Dokonano jednej poprawki^ CH30- r^ --CH9— NH- CH2—CH3 WZÓR 1 CH3O ^ O —C-NH-CH2-CH3 WZÓR 2 WZÓR 3 O II -CH2-NH-C-CH3 O O II II -C-NH-C-CH3 WZÓR A WZÓR 5KI. 12 o, 25 63146 MKP C07c, 13/06 CH3Q T^Y"—T" CH2 ~N " CH2- CH3 WZÓR 6 CH3O- I 'CH2-N-CH2-CH3 WZÓR 7 CH3O 'CH2-X' WZÓD 8 CH3O WZÓD 9 HO f^\ ^CH^NH-Ch^-Ch^ WZÓR 10 CH3O r^ji r-CHsT NH-CH2-CH3 ^^^ -HCl WZÓR 11 PL