PL63101B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 31.YII.1971 63101 KI. 12 o, 25/05 MKP C 07 c, 169/34 UKD Wlasciciel patentu: E. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania pochodnych 16-metyleno-19-norprogesteronu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 16-metyleno-19-norprogesteronu o wzorze 1, w którym R oznacza wolna, zestryfiko- wana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa.Zwiazki te wykazuja cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne, takie jak dzialanie progestatywne, utrzy¬ mujace ciaze, przeciwestrogenne, hamujace owu- lacje i przeciwandrogenne. Mozna je przeto sto¬ sowac jako srodki lecznicze lub takze jako zwiaz¬ ki posrednie do wytwarzania innych leków.Sposobem wedlug wynalazku pochodne 16-me- tyleno-19-norprogesteronu o wzorze 1 wytwarza sie dzialajac na zwiazek o wzorze 2, w którym Rj oznacza wolna lub zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, R2 oznacza wolna lub zestryfikowana grupe karboksylowa, a R ma wyzej podane zna¬ czenie w dowolnej kolejnosci albo jednoczesnie lagodnym srodkiem utleniajacym i srodkiem de- karboksylujacym w takim stosunku, aby ewentu¬ alnie obecne rodniki Rx lub R2, oznaczajace ze¬ stryfikowana grupe hydroksylowa lub zestryfiko¬ wana grupe karboksylowa, ewentualnie czesciowo zmydlic przed utlenieniem lub dekarboksylacja, albo jej zwiazek o wzorze 3, w którym R8 ozna¬ cza grupe =HRa, albo atom tlenu, aRiRj maja wyzej podane znaczenie i który w pozycji 4,5 — lub 5,6 — jak zaznaczono linia przerywana, po¬ siada wiazanie podwójne — C = C—, traktuje sie srodkami kwasnymi lub zasadowymi i ewentual¬ nie lagodnym srodkiem utleniajacym. 10 15 25 30 Zwiazki o wzorze 1, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, mozna otrzymac równiez ze zwiaz¬ ku o wzorze 4, w którym R i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie i który w pozycji 4,5— lub 5,6— jak zaznaczono linia przerywana — posiada wia¬ zanie podwójne C = C—. Zwiazek ten, uprzednio poddany przejsciowej ketalizacji grup karbonylo- wych traktuje sie metalem alkalicznym w obec¬ nosci alkoholu lub amidkiem metalu alkalicznego, a nastepnie hydrolizuje i ewentualnie dziala na niego lagodnym srodkiem utleniajacym albo tez ze zwiazku 16p-metylo-16a-, 17a-tlenko-19-norpro- gesteronu przez dzialanie mocnym kwasem albo kwasem Lewisa.Zwiazki o wzorze 1, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, otrzymuje sie równiez w ten spo¬ sób, ze zwiazek o wzorze 3, w którym grupa ke¬ tonowa lub grupy ketonowe w pozycji 3 i/lub 20 wystepuja w postaci funkcyjnie zmodyfikowanej, dekarbonyluje sie fotochemicznie i ewentualnie w otrzymanym produkcie grupe estrowa w pozycji 3 hydrolizuje sie i/lub grupe hydroksylowa w po¬ zycji 3 utlenia sie i/lub funkcyjnie zmodyfikowana grupe lub grupy ketonowe uwalnia, albo tez zwia¬ zek o wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza atom chloru lub bromu, albo R4 i R5 razem ozna¬ czaja wiazanie podwójne, traktuje sie kolejno lub jednoczesnie srodkiem redukujacym i dekarboksy- lujacym, albo tez zwiazek o wzorze 6, w którym 6310163101 3 4 R ma wyzej podane znaczenie traktuje sie srod¬ kiem odszczepiajacym wode, a w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 ewentualnie zestryfikowana grupe hydroksylowa zmydla sie i/lub wolna gru¬ pe hydroksylowa estryfikuje lub eteryfikuje.We wzorach 1—4, rodnik R oznacza wolna, ze¬ stryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksy¬ lowa', korzystnie zawierajaca do 18 atomów wegla.Najkorzystniejszymi rodnikami estrowymi sa te, które pochodza od podstawionego lub niepodsta- wionego alifatycznego, cykloalifatycznego lub aro¬ matycznego kwasu karboksylowego, zwlaszcza rod¬ niki wywodzace sie od estrów takich jak np. mrówczan, octan, propionian, maslan, walerianian, trójmetylooctan, kapronian, enantan, kaprylan, ka- prynian, laurynian, palmitynian, undecylenian olei- nian, stearynian, hemiszczawian, hemibursztynian, benzoesan, fenylooctan, 2-fenylopropionian, szes- ciowodorobenzoesan, 2-cyklopentylopropionian, 2- -cykloheksylopropionian, chlorooctan, sulfooctan.Ponadto wchodza w rachube reszty takich estrów jak fosforany i siarczany, a takze sole wymienio¬ nych kwasnych estrów, zwlaszcza sole sodowe i " amonowe. W rodniku R grupy zestryfikowane mo¬ ga wywodzic sie od nizszych eterów alkilowych zawierajacych do 4 atomów wegla, np. od zwiaz¬ ków metoksylowych, etoksylowych, propoksylo- wych, izopropoksylowych i n-butoksylowych, oraz sulfometoksypochodnych.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie z 5/6/-dehydro-16-metylenosterydu o wzorze 2, w którym RL oznacza korzystnie wolna grupe hydroksylowa lub grupe hydroksylowa ze¬ stryfikowana nizszym rodnikiem acylowym, np. rodnikiem acetylowym, a R2 oznacza grupe karbo¬ ksylowa wolna albo zestryfikowana alkoholem, zwlaszcza nizszym alkanolem, takim jak metanol lub etanol.Najkorzystniejszymi zwiazkami wyjsciowymi o wzorze 2 sa kwasy 30, 17a-dwuhydroksy-16-mety- leno-5-pregnenon-20-karboksylowy-19, a takze od¬ powiednie 3-estry, 17-estry, 3,17-dwuestry, 17-ete- ry, 3-estry-17-etery tych kwasów i nizsze estry alkilowe wszystkich tych zwiazków.Grupe 3P-hydroksylowa w tych zwiazkach wyjs¬ ciowych o wzorze 2 przeprowadza sie w znany sposób dzialaniem lagodnego srodka utleniajacego w grupe 3-ketonowa, przy czym znajdujaca sie ewentualnie w pozycji 3 zestryfikowana grupa OH powinna zostac zmydlona przed utlenianiem, zas znajdujaca sie równoczesnie w pozycji 17 zestry¬ fikowana grupa OH moze byc zmydlona przed utlenianiem. Jako srodki utleniajace wchodza w rachube przede wszystkim roztwory kwasu chro¬ mowego lub siarkowego w obojetnych rozpuszczal¬ nikach, na przyklad w acetonie lub pirydynie, w niskiej temperaturze, np. 0°—40°C, albo mieszani¬ ny czterooctanu olowiu z pirydyna lub z innym odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak ben¬ zen, heksan lub chloroform.O ile w wyjsciowym produkcie w pozycji 17a znajduje sie zestryfikowana grupa OH, to utle¬ nienie grupy 3-hydroksylowej mozna przeprowadzic takze w warunkach uwodorniania. Oppenauera.W tym celu stosuje sie na przyklad roztwory III-rzed. butanolu lub izopropanólanu glinowego i acetonu lub cykloheksanonu w obojetnym roz¬ puszczalniku, takim jak benzen lub toluen. Re¬ akcje prowadzi sie korzystnie w stanie wrzenia 5 mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Utlenienie mozna przeprowadzic równiez na drodze mikrobiologicznej, na przyklad stosujac mi¬ kroorganizmy z gatunku Flavobacterium dehydro- genans. Jako pozywke dla bakterii z tego gatun- 10 ku stosuje sie np. roztwór 1% wyciagu z drozdzy w wodzie o wartosci pH = 6,8. Po okolo 10—20-go- dzinnym okresie wegetacji w temperaturze okolo 28CC do hodowli bakterii dodaje sie wyjsciowy steryd. Hodowle prowadzi sie przy napowietrza- 15 niu w ciagu okolo 6—10 godzin. Przebieg reakcji kontroluje sie przez pomiar widma w nadfiolecie albo za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.Rodnik R2 w produkcie wyjsciowym o wzorze 2 odszczepia sie stosujac znane z literatury metody 20 dekarboksylacji, przy czym znajdujaca sie ewen¬ tualnie w pozycji 19 zestryfikowana grupa kar¬ boksylowa musi byc przedtem zmydlona np. przez potraktowanie kwasnymi lub zasadowymi srodka¬ mi, takimi jak wodnoalkoholowy roztwór kwasne- 25 go weglanu sodowego..Dekarboksylacje zwiazków o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza grupe karboksylowa, a R i Ri ma wyzej podane znaczenie, mozna prowadzic przez 30 dzialanie nieorganicznych lub organicznych kwa¬ sów, zwlaszcza kwasów nieorganicznych jak kwas solny lub siarkowy w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku, korzystnie w nizszym alkoholu, takim jak np. metanol, w podwyzszonej temperaturze, np. w 85 temperaturze wrzenia dodanego alkoholu. Grupe karboksylowa mozna takze odszczepic dzialajac zasada, na przyklad zasada trzeciorzedowa, taka jak trójalkiloamina, np. pirydyna, chinolina, izochi- nolina, w temperaturze np. 70—130°C i nastepnie 4 traktujac nieorganicznymi zwiazkami zasadowymi, takimi jak roztwór wodny wodorotlenku sodowe¬ go, octan sodowy i kwasny weglan sodowy w niz¬ szym alkoholu w temperaturze pokojowej. Jezeli 10-karboksy-16-metyleno-19- norsterydy zawieraja- 45 ce grupe 3-ketonowa i podwójne wiazanie w po¬ zycji 5/6/ dekarboksyhije sie kwasem, to podwój¬ ne wiazanie przechodzi w pozycje 4/5/, natomiast przy dekarboksylacji trzeciorzedowymi zasadami otrzymuje sie najpierw mieszaniny zwiazków 5/6/- 50 -dehydro i 5/10/-dehydro, które przez potraktowa- * nie nieorganicznymi zasadami, np. wodorotlenkiem potasu w metanolu w temperaturze pokojowej, zostaja zizomeryzowane w zadane 4/5/-dehydro-3- -ketosterydy. 55 W niektórych przypadkach dogodnie jest pro¬ wadzic kwasowe odszczepienie grupy karboksylo¬ wej w obecnosci organicznego hydrazydu, zwlasz¬ cza w obecnosci odczynnika Girarda, takiego jak odczynnik Girarda T. Stosowanie odczynnika Gi- 60 rarda jest zwlaszcza korzystne, jezeli w mieszani¬ nie reakcyjnej oprócz 3-ketosterydów otrzymanych na skutek utleniania znajduja sie niepozadane produkty uboczne, nie zawierajace grup ketono¬ wych. Przez dodanie odczynnika Girarda zwiazki 65 ketonowe mozna przeprowadzac w rozpuszczalne5 63101 6 w wodzie pochodne i oddzielac od nierozpuszczal¬ nych w wodzie produktów ubocznych, na przyklad przez ekstrakcje eterem. Pochodne zwiazku Gi- rarda i 3-ketosterydów mozna nastepnie latwo z powrotem rozszczepic na podstawowe zwiazki ke¬ tonowe dzialaniem kwasów w temperaturze poko¬ jowej. Nastepuje przy tym jednoczesnie dekarbo¬ ksylacja tak, ze ze sterydów zawierajacych wolna grupe 10-karboksylowa, otrzymuje sie w ten spo¬ sób odpowiednie dekarboksylowane zwiazki o wzo¬ rze 1.Proces dekarboksylacji mozna prowadzic takze na drodze termicznej, na przyklad przez ogrzewa¬ nie 10- karboksy-19-norsterydów w temperaturze 50—250°C, ewentualnie w obojetnym rozcienczal¬ niku, takim jak parafina.Utlenienie grupy 3-hydroksylowej, dekarboksy- lacje i ewentualnie zmydlenie lub zeteryfikowa- nie albo zestryfikowanie w pozycji 17 sterydu mozna prowadzic w produktach wyjsciowych o wzorze 2 w dowolnej kolejnosci lub jednoczesnie.Korzystnie zwiazek o wzorze 2, w którym R± ozna¬ cza grupe OH, a R2 oznacza grupe COOH, prze¬ prowadza sie w zwiazki o wzorze 1 przez utle¬ nienie, nastepnie dekarboksylacje i zestryfikowa¬ nie w pozycji 17, przy czym dekarboksylacja i estryfikacja w pozycji 17" moga odbywac sie je¬ dnoczesnie lub nastepowac po sobie. Przy stoso¬ waniu tej metody jako produkt przejsciowy otrzy¬ muje sie kwas 3-keto-5/6/-dehydro-karboksylowy- -19, majacy w polozeniu 17a wolna, zestryfikowa- na lub zeteryfikowana grupe wodorotlenowa.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza zestry- fikowana grupe wodorotlenowa, otrzymuje sie rów¬ niez korzystnie jezeli 5/6/-dehydro-16-metylenoste- ryd o wzorze 2, w którym Rt = OH, R2 = COOH, a R oznacza zestryfikowana grupe OH, utlenia sie i nastepnie dekarboksyluje.Przy stosowaniu produktu wyjsciowego o wzo¬ rze 2, zawierajacego w pozycji 3, 17 i 10 zestry- fikowane grupy OH lub jedna zestryfikowana gru¬ pe korboksylowa, mozna ewentualnie najpierw czesciowo, w lagodnych warunkach, np. przez traktowanie kwasem solnym lub chlorkiem ace¬ tylu w metanolu w temperaturze pokojowej, uwolnic grupe 3-hydroksylowa, a nastepnie utle¬ nic ja do grupy 3-ketonowej, po czym uwolnic czesciowo grupe 10-karboksylowa, np. przez ogrze¬ wanie do wrzenia w wodnometanolowym roztwo¬ rze weglanu sodowego i na koniec zdekarboksy- lowac. W ten sposób otrzymuje sie równiez zwiaz¬ ki o wzorze 1, w których R oznacza zestryfikowa¬ na grupe hydroksylowa.Jezeli przed utlenieniem lub przed dekarboksy¬ lacja zestryfikowana grupe OH lub COOH, znaj¬ dujaca sie ewentualnie w pozycji 3 lub 10, zmy- dla sie za pomoca mocnej zasady, wówczas znaj¬ dujaca sie ewentualnie w pozycji 17, zestryfiko¬ wana grupa wodorotlenowa równiez ulega zmy- dleniu.Sposobem wedlug wynalazku pochodna 4/5/- lub 5/6/-dehydro-16-metyleno-19-ketopregnanu o wzo¬ rze 3 przeprowadza sie w zadany produkt koncowy przez odszczepienie grupy 10-formylowej przez po¬ traktowanie kwasnymi lub alkalicznymi srodka¬ mi. Grupe formylowa mozna np. odszczepic od zwiazków o wzorze 3 dzialaniem mocnych kwa¬ sów, przede wszystkim kwasów nieorganicznych, np. kwasu solnego lub siarkowego, w podwyzszo- 5 nej temperaturze, korzystnie przez kilkugodzinne utrzymywanie mieszaniny produktu wyjsciowego z kwasami w obojetnym rozpuszczalniku w sta¬ nie wrzenia. Jako rozpuszczalniki obojetne stosu¬ je sie np. etery, takie jak eter etylowy lub diok- io san, albo weglowodory, jak benzen lub chlorowa¬ ne weglowodory jak chloroform, przede wszystkim jednak alkohole, np. etanol.Jako zwiazki o wzorze 3 stosuje sie korzystnie 16-metyleno-17-hydroksy-19-ketoprogesteron, 3p, 15 17a-dwuhydroksy-19, 20-dwuketo-16-metyleno-5- -pregnen a takze 3- lub 17-jednoestry, 3,17-dwu- estry, 17-estry, i 3-ester-17-etery tych zwiazków.Znajdujaca sie ewentualnie w produkcie wyj¬ sciowym o wzorze 3 w pozycji 17 zestryfikowana 20 grupa OH, zostaje na ogól zmydlona jednoczesnie przy alkalicznym odszczepieniu grupy formylowej, jednakze nie nastepuje jej zmydlanie przy kwas¬ nym odszczepianiu grupy formylowej. Natomiast znajdujaca sie ewentualnie w produkcie wyjscio- 25 wym w pozycji 3 zestryfikowana grupa OH pod¬ czas odszczepienia zostaje zmydlona kwasnym lub alkalicznym srodkiem.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez wytwarzac, jezeli z pochodnej 4/5/- lub 5/6/-dehydro-10-cyja- 30 no-16-metyleno-19-norpregnanu o wzorze 4, po przejsciowej ketalizacji grupy keto, odszczepia sie grupe nitrylowa przez dzialanie metalem alkalicz¬ nym w alkoholu lub przez potraktowanie amid- kiem metalu alkalicznego. 35 Jako zwiazki o wzorze 4 stosuje sie korzystnie 3p, 17a-dwuhydroksy-10-cyjano-16-metyleno-19- nor-5-pregnenon-20, 10-cyjano-16-metyleno-17a-hy- droksy-19-norprogesteron lub ich 3-estry, 17- -estry, 3,17-dwuestry, 17-etery i 3-ester-17-etery. 40 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 korzystnie rozpu¬ szcza sie w bezwodnym alkoholu, np. metanolu lub etanolu, ewentualnie w polaczeniu z obojetnym rozpuszczalnikiem, takim jak toluen lub dioksan i poddaje reakcji z zawiesina metalu alkalicznego, 45 takiego jak lit, sód albo potas lub amidku metalu alkalicznego, np. amidku sodowego, ewentualnie wytworzonego w srodowisku reakcji. Reakcje za¬ kancza sie korzystnie w podwyzszonej temperatu¬ rze np. przez doprowadzanie mieszaniny reakcyjnej 50 do wrzenia.Otrzymane zwiazki addycyjne hydrolizuje sie na przyklad przez dodanie do mieszaniny reakcyj¬ nej alkoholu i wody i powstale w ten sposób zwiazki o wzorze 1 wydziela sie z mieszaniny po- 55 reakcyjnej na przyklad przez ekstrakcje lub przez wytracenie w wodzie, ewentualnie stosujac chlo¬ dzenie. W zwiazkach wyjsciowych o wzorze 4, obecne ewentualnie w pozycjach 3- i/lub 17- ze- stryfikowane grupy hydroksylowe, w warunkach 60 powyzszych reakcji ulegaja zmydleniu.Przejsciowa ketalizacja grup ketonowych w zwiazkach o wzorze 4 przebiega w zwykly spo¬ sób. Na przyklad zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 mozna przez utrzymywanie w stanie wrzenia w 65 ciagu 3—30 godzin z kwasem p-toluenosulfonowym63101 7 8 i glikolem, takim jak glikol etylenowy w benze¬ nie i azeotropowe oddestylowanie benzenu i wody, przeprowadzic w 20-ketale lub w 3,20-dwuketale, na przyklad w odpowiednie ketale etylenowe. Roz¬ pad hydrolityczny ketali na 20-keton lub 3,20- -dwuketon moze nastapic na przyklad przez dzia¬ lanie rozcienczonym kwasem nieorganicznym, ta¬ kim jak kwas siarkowy, w odpowiednim rozpu¬ szczalniku, takim jak metanol, w temperaturze pokojowej lub podczas ogrzewania pod chlodnica zwrotna.O ile w zwiazku, otrzymanym przez odszczepie- nie grupy formylowej w zwiazku o wzorze 3 lub cyjanowej w zwiazku o wzorze 4, w pozycji -3 znajduje sie grupa OH, to grupe te nastepnie prze¬ prowadza sie za pomoca lagodnego srodka utle¬ niajacego w odpowiednia grupe 3-ketonowa, tak jak opisano wyzej.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie ponadto, je¬ zeli na 16j5-metylo-16a, 17a-tlenko-19-nor-progeste- ron dziala sie mocnym kwasem lub kwasem Lewisa.Jako kwasy korzystnie stosuje sie kwasy nieor¬ ganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny lub kwas bromowodorowy. Do tego celu nadaja sie równiez dobrze kwasy alkilo- lub arylosulfonowe, zwlaszcza kwas benzeno- lub p-toluenosulfonowy.Kwasy te mozna stosowac nie tylko w malych, na przyklad katalitycznie dzialajacych ilosciach, lecz takze w ilosciach molowych lub w nad¬ miarze.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad alkohole, takie jak meta¬ nol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, III- -rzed. butanol, lub alkohol amylowy, weglowodo¬ ry, takie jak benzen lub toluen, chlorowane we¬ glowodory, takie jak czterochlorek wegla, chloro¬ form, chlorek metylenu lub dwuchloroetan, dalej etery, np. eter metylowy, etylowy lub izopropylo¬ wy, czterowodorofuran lub dioksan, estry, takie jak octan metylu lub octan etylu, ketony, takie jak aceton lub butanon, jak równiez lodowaty kwas octowy lub bezwodnik kwasu octowego, a takze mieszaniny tych rozpuszczalników. Szcze¬ gólnie nadaja sie do stosowania w reakcji te wszy¬ stkie rozpuszczalniki, które nie reaguja z produk¬ tem wyjsciowym i koncowym i które wyjsciowy steryd rozpuszczaja przynajmniej w malym sto¬ pniu. Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyz¬ szonej temperaturze, na przyklad przez ogrzewa¬ nie mieszaniny reakcyjnej do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Mozna jednak takze proces prowa¬ dzic w nizszej temperaturze, na przyklad w tem¬ peraturze pokojowej. Czas reakcji wynosi od kil¬ ku minut do kilku dni, zaleznie od stosowanej temperatury i rozpuszczalnika.Pochodne 16-metyleno-19-norprogesteronu o wzo¬ rze 1 otrzymuje sie równiez przez fotochemiczne dekarbonylowanie aldehydów o wzorze 3. W tym celu jako zwiazki o wzorze 3 stosuje sie korzy¬ stnie wyzej wymienione, a takze odpowiednie 3 lub 20-jednoketale i 3,20-dwuketale, korzystnie odpowiednie etylenoketale.Proces prowadzi sie w ten sposób, ze aldehyd o wzorze 3 rozpuszcza sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku, korzystnie w nizszym alkoholu, takim jak metanol lub etanol lub w cykloheksanie i roz¬ twór napromieniowuje sie zwyklym palnikiem ni¬ sko- lub wysokocisnieniowym. Dodatek zwiazku 5 zasadowego, takiego jak weglan potasu jest ko¬ rzystny w przypadkach, w których czasteczka zwiazku o wzorze 3, w którym grupa lub grupy ketonowe w pozycji 3 i/lub 20 moga byc takze funkcjonalnie przemienione, zawiera grupy wrazli¬ we na kwas. Reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze od —80°C do temperatury wrzenia zastosowa¬ nego rozpuszczalnika^ korzystnie jednak w tem¬ peraturze pokojowej. Z reguly jest ona zakonczo¬ na po 1/2—48 godzinach, przy czym koniec -reakcji okresla sie na drodze chromatografii cienkowar¬ stwowej. Aczkolwiek zazwyczaj w reakcjach fo¬ tochemicznych konieczne jest wykluczenie obecno¬ sci tlenu jak tez innych czynników powodujacych blokowanie rodników, to jednak w powyzszej re¬ akcji zachowanie tych warunków nie jest koniecz¬ ne.Jezeli przy fotochemicznym dekarbonylowaniu otrzymuje sie produkt nie posiadajacy jeszcze po¬ zadanego ukladu 4-En-dion-3,20, to trzeba ten pro¬ dukt przeprowadzic nastepnie w zwiazek o wzo¬ rze 1. W tym celu zmydla sie ewentualnie obec¬ na w pozycji -3 grupe estrowa, korzystnie przez traktowanie metanolowym lub etanolowym roz¬ tworem wodorotlenku potasowego lub sodowego, po czym produkt z grupa hydroksylowa w pozy¬ cji 3 utlenia sie do 3-ketonu, korzystnie kwasem chromowym w acetonie lub pirydynie. Przy tym utlenieniu podwójne wiazanie z pozycji -5/6/ prze¬ mieszcza sie do energetycznie korzystniejszej po¬ zycji -4/5/. W przypadku gdy grupy keto w po¬ zycji 3- i/lub 20 sa zabezpieczone i zwiazki wyste¬ puja w postaci ketali, wówczas rozszczepia sie je dzialaniem kwasów, takich jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas p-toluenosulfonowy, otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 1.Inny sposób dekarbonylowania na drodze foto¬ chemicznej polega na tym, ze pochodna 4/5/-de- hydro-3, 19, 20-trójketo-16-metylenopregnanu o wzorze 3, w którym Rs oznacza atom tlenu lub podwójne wiazanie w pozycji 4/5/, napromienio¬ wuje sie w ten sposób, np. niskocisnieniowa lam¬ pa rteciowa w temperaturze pokojowej, ze jako produkt glówny lub jeden z glównych produktów powstaje aldehyd o wzorze 7, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Aldehyd ten mozna utle¬ nic np. nadmanganianem potasu w acetonie, otrzy¬ mujac odpowiedni kwas 4,10-cyklo-5|3-karboksylo- wy. Kwas ten dekarboksyluje sie przez ogrzewa¬ nie do temperatury okolo 200°C, przy czym otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie równiez je¬ zeli lakton o wzorze 5, w którym R, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie srodkiem re¬ dukujacym i dekarboksyluje kolejno lub jedno¬ czesnie. Jako zwiazki o wzorze 5 stosuje sie np. 6,19-lakton kwasu 5ct-chloro- lub 5a-bromo-6|3, 17a-dwuhydroksy-16-metylenopregnanodiono-3, 20- -karboksylowego-19, 6,19-lakton kwasu 6|3, 17 -dwuhydroksy-16-metyleno-4-pregnenodiono-3, 20- karboksylowego-19 oraz ich 17-estry i 17-etery jak 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6063101 10 równiez mieszaniny skladajace sie w czesci z 5a- chlorowco-3-metonów i w wiekszej czesci z A4-3- -ketonów, otrzymywane w wyniku wyzej opisa¬ nych procesów syntezy. Z 5a-chlorowcolaktonów o wzorze 5, w którym R oznacza atom chloru lub bromu, R4 oznacza atom wodoru a R5 ma wyzej podane znaczenie, w warunkach reakcji odszcze- pia sie chlorowodór lub bromowodór, przy czym powstaje podwójne wiazanie 4/5/. Przy rozszcze¬ pianiu pierscienia laktonowego za pomoca reduk¬ cji powstaje posredni kwas 16-metyleno-17a-hy- droksy-4-pregnenodiono-3,20-karboksylowy-19 lub jego 17-ester albo 17-eter. Zwiazków tych nie wy¬ odrebnia sie, lecz odszczepia z nich dwutlenek wegla.Laktony o wzorze 5 redukuje sie szczególnie korzystnie za pomoca pylu cynkowego we wrza¬ cym lodowatym kwasie octowym. Korzystnie lak- ton o wzorze 5 rozpuszcza sie w lodowatym kwa¬ sie octowym i dodaje porcjami pyl cynkowy, ogrzewajac do wrzenia i mieszajac. W tych wa¬ runkach lakton o wzorze 5 ulega nie tylko reduk¬ cji, lecz takze dekarboksylacji. Reakcja ta prze¬ biega w ciagu 5—30 minut. Inna metoda redukcji i dekarboksylacji laktonu o wzorze 5 polega na tym, ze zamiast lodowatego kwasu octowego sto¬ suje sie alkohol taki jak etanol, izopropanol lub metanol, albo lakton traktuje sie litem w cieklym amoniaku.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie równiez przez odwadnianie 6p,17a- -dwuhydroksy-16-metyleno-19-norpregnanodionu-3, 20 lub jego 17-estrów albo 17-eterów o wzorze 6.Jako srodki odszczepiajace wode stosuje sie zwla¬ szcza zwiazki o charakterze kwasowym, takie jak mocne kwasy, halogenki kwasowe lub bezwodni¬ ki kwasowe, na przyklad kwas nadchlorowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas mrówkowy, chlorek tio- nylu, tlenochlorek fosforu, chlorek p-toluenosulfo- nylu, chlorek metanosulfonylu lub bezwodnik kwa¬ su octowego.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, dwumetylo- formamid, aceton, dioksan albo w alkoholu, ta¬ kim jak metanol lub etanol, w chlorowcowanych weglowodorach, np. w chlorku metylenu lub chlo¬ roformie. Jako rozpuszczalnik równiez mozna sto¬ sowac nadmiar srodka odwadniajacego. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Reakcja trwa od kilku minut do kilku dni. Przy odwadnianiu na¬ stepuje przypuszczalnie przemieszczenie najpierw powstalego podwójnego wiazania 5/6/ w energe¬ tycznie korzystniejsza pozycje 4/5/.Jak wyzej wspomniano, otrzymane zwiazki o wzorze 1, zawierajace w pozycji 17 wolna grupe wodorotlenowa, poddaje sie ewentualnie estryfi- kacji lub eteryfikacji. Jako srodki estryfikujace mozna stosowac dowolne kwasy lub ich pochodne odpowiednie do estryfikacji, które daja estry fi¬ zjologicznie dopuszczalne, na przyklad kwasy kar¬ boksylowe, takie jak kwas octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, izowalerianowy, trójmety- looctowy, kapronowy, onantowy, kaprylowy, pal¬ mitynowy, undecylenowy, benzoesowy, szesciowo- dorobenzoesowy, cyklopentylopropionowy, cyklo- heksylopropionowy lub kwasy arylooctowe, takie jak kwas fenylooctowy lub fenylopropionoWy, oraz kwasy chlorowcokarboksylowe jak chlorooctowy, 5 eterokwasy lub kwasy heterocykliczne jak kwas furanokarboksylowy-2 lub kwas nikotynowy.W celu otrzymania rozpuszczalnych w wodzie pochodnych estrowych sterydu mozna takze pro¬ wadzic estryfikacje kwasami dwukarboksylowymi, 10 amino- lub alkilo-aminokarboksylowymi lub kwa¬ sem fosforowym albo kwasem siarkowym. ^ ten sposób mozna na przyklad wytwarzac szczawiany, bursztyniany, maleiniany lub sole addycyjne z kwasami, zwlaszcza chlorowodorki, a z estrów 15 kwasu aminokarboksylowego na przyklad takie, jak ester kwasu asparaginowego lub ester kwasu dwuetyloaminooctowego. Zwiazki o wzorze 1, za¬ wierajace zestryfikowana grupe hydroksylowa obejmuja takze sole estrów, na przyklad sole so- 20 dowe i ewentualnie podstawione sole amonowe kwasnych szczawianów, bursztynianów, fosfora¬ nów i siarczanów. Pochodnymi nadajacymi sie do estryfikacji sa oprócz wolnych kwasów na przy¬ klad ich halogenki, bezwodniki, pochodne tiolowe 25 oraz keteny. Do przeestryfikowywania pochodnych estrowych sterydów o wzorze 1 nadaja sie takze nizsze estry alkilowe.Eteryfikowanie wolnej grupy hydroksylowej w pozycji 17 sterydu o wzorze 1 prowadzi sie ko¬ rzystnie na drodze reakcji z odpowiednimi halo¬ genkami lub estrami kwasu sulfonowego, korzy¬ stnie z jodkami, w obecnosci zwiazków srebra, takich jak swiezo wytracony tlenek srebrowy, wo¬ dorotlenek srebra lub weglan srebra. Jako halo¬ genki stosuje sie zwlaszcza chlorek metylu, chlo¬ rek etylu, chlorek propylu, chlorek izopropylu, chlorek n-butylu, bromek metylu, etylu, propylu, izopropylu, n-butylu oraz jodek metylu, etylu, pro¬ pylu, izopropylu lub n-butylu. Reakcje eteryfika¬ cji w pozycji 17 sterydu prowadzi sie w tempe¬ raturze pokojowej lub nieco podwyzszonej, stosu¬ jac nadmiar halogenku i obojetny polarny rozpu¬ szczalnik, taki jak formamid, dwumetyloformamid lub sulfotlenek metylu. Korzystnie jest stosowac dodatek srodka wiazacego wode, na przyklad ta¬ kiego jak siarczan magnezowy. Do estryfikacji grupy wodorotlenowej w pozycji 17 mozna ponad¬ to stosowac wszystkie inne znane z literatury me¬ tody.Jezeli w otrzymanym sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazku o wzorze 1 w pozycji 17 znajduje sie zestryfikowana grupa wodorotlenowa, wówczas grupe te mozna zmydlic znanymi sposobami, np. 5 za pomoca zwiazków zasadowych, takich jak wo¬ dorotlenki lub weglany metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy, weglan so¬ dowy lub potasowy. Reakcje prowadzi sie w od¬ powiednim rozpuszczalniku, np. w wodnym roz¬ tworze alkoholu, korzystnie w podwyzszonej tem¬ peraturze, np. 30—100°C.Wyjsciowe zwiazki stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku wytwarza sie w sposób nastepu¬ jacy. Zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie, jezeli 30- e5 -acyloksy (korzystnie acetoksy) -16-metyleno-17a- 30 35 40 45 5063101 li -hydroksy-5/6/-pregnenon-20 przeprowadza sie za pomoca kwasu podchlorowcawego, np. HOBr, w 3|3-acyloksy- (korzystnie acetoksy) -5a-chlorowco (korzystnie bromo)-6P^hydroksy-16P-chlorowcome- tylo (korzystnie -bromometylo) -16,17a-tlenko-pre- gnanon-20. Otrzymany zwiazek przeprowadza sie na drodze nitrozowania w zwiazek 6P-nitrozylo- ksylowy, który nastepnie przez napromieniowanie przeksztalca sie w 3p-acyloksy (korzystnie aceto¬ ksy) -5a-chlorowco (korzystnie -bromo) -6P-hydro- ksy-16P-chlorowcometylo (korzystnie -bromomety¬ lo/-16,17a-tlenko-19-izonitrozo-pregnanon-20.Z oksymów, przez odoksymowanie, nastepnie utlenienie i kolejne odchlorowcowanie, poprzez 19,6-hemiacetal i 19,6-lakton kwasu 3p-acyloksy (korzystnie acetoksy) -5a-chloro- (korzystnie bro¬ mo) -6p-hydroksy-16P-chlorowcometylo- (korzy¬ stnie bromometylo) -16, 17a-tlenko-pregnanono-20- -karboksylowego-19, mozna wytwarzac produkty wyjsciowe o wzorze 2, w którym R2 oznacza gru¬ pe karboksylowa, a R oznacza grupe wodorotle¬ nowa. Z kolei z nich przez estryfikowanie lub ete- ryfikowanie otrzymuje sie zwiazki o wzorze 2, w których R2 lub R oznaczaja zestryfikowana grupe karboksylowa lub zestryfikowana lub zeteryfikowa- na grupe hydroksylowa. Przez zmydlenie, ewen¬ tualnie czesciowe, otrzymuje sie produkty wyj¬ sciowe o wzorze 2, w którym Rj oznacza grupe wodorotlenowa. Produkty wyjsciowe o wzorze 2, w którym R± oznacza grupe wodorotlenowa, a R2 oznacza grupe karboksylowa, mozna takze otrzy¬ mac z odpowiedniego zwiazku 3P-hydroksy-10-cy- jano-19-norsterydowego lub 3P-acyloksy-10-cyjano- -19-norsterydowego przez alkaliczne zmydlanie w autoklawie.Zwiazki o wzorze 3 otrzymuje sie na przyklad przez przeprowadzenie dwuoctanu 16-metyleno-5- -pregnenodiolo-3|3-17a-onu-20 za pomoca HOBr lub HOC1 w 3,17-dwuoctan 5 lenopregnanotriolo-3p, 6(3, 17a-onu-20, który naste¬ pnie utlenia sie czterooctanem olowiowym do 3, 17-dwuoctanu 5a-chlorowco-6,19-tlenko-16-metyle- nopregnanodiolo-3P, 17-onu-20. Z kolei dwuoctan mozna przez kolejne zmydlenie, utlenienie w po¬ zycji 3 trójtlenkiem chromu i pirydyna, odszcze- pienie chlorowcowodoru octanem potasu w meta¬ nolu, rozszczepienie przez redukcje pierscienia tlenkowego-6,19 cynkiem i kwasem octowym i utlenienie otrzymanego 19-hydroksy zwiazku trój¬ tlenkiem chromu i pirydyna, przeprowadzic w 3, 19,20-trójketo-16-metyleno-4-pregnenol-17a, albo tez przez kolejne odszczepienie chlorowcowodoru za pomoca redukcji litem w cieklym amoniaku (dla zwiazku 5a-chlorowego) lub cynkiem i kwa¬ sem octowym w temperaturze 40—50° (dla zwiaz¬ ku 5a-bromowego) i utlenienie otrzymanego 3,17- -dwuóctanu 16-, etyleno-5-pregnenotriolo-3P, 17a, 19-onu-20 za pomoca trójtlenku chromu i pirydy¬ ny, mozna go przeprowadzic w dwuoctan 16-mety- leno-19,20-dwuketo-5-pregneno-diolu-3P, 17a. Zmy¬ dlenie tego ostatniego zwiazku prowadzi do wol¬ nego 3|3, 17a-diolu.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 4 mozna otrzymac z odpowiednich zwiazków 16P-bromoetylo-16a, 17a- -tlenko-19-izonitrozowych lub z ich 19-nitrozoizo- 18 merów, (wystepujacych w postaci dimerów) przez odwodnienie i nastepne dzialanie pylem cynko¬ wym w lodowatym kwasie octowym, 16P-metylo-16a, 17a-tlenko-19-norprogesteron o- 5 trzymuje sie przez metylowanie 16-dehydro-19- -norprogesteronu za pomoca dwuazometanu i na¬ stepne epoksydowanie podwójnego wiazania-16(17) nadlenkiem wodoru w srodowisku alkalicznym, 16- -dehydro-19-norpregesteron otrzymuje sie z octa- l0 nu diosgeniny, a przylaczenie HOBr daje pochod¬ na 5 przy naswietlaniu daje zwiazek 3P-acetoksy-5a- -bromo-6p-hydroksy-19-izonitrozowy, z którego przez dzialanie azotynem sodowym i kwasem sol- 15 nym w czterowodorofuranie, otrzymuje sie 6,19- -laktol podstawionego aldehydu, który z kolei przez dzialanie kwasem chromowym przeprowadza sie w 6,19-lakton kwasu 5a-bromo-6P-hydroksy-5,6- -dwuwodorodiosgeninooctanokarboksylowego-19. 20 Rozpad lancucha bocznego diosgeniny, metoda Markera, przy której stosowaniu w stadium pseu- dosapogeniny grupy acetoksylowe zostaja kwaso¬ wo zmyclone i przy nastepnym utlenianiu trój¬ tlenkiem chromu ugrupowanie 3|3-hydroksy-5a- 25 -bromo zostaje jednoczesnie przeprowadzone w A4~3-keton, prowadzi do 6,19-laktonu kwasu 6(3- -hydroksy-4,16-pregnadienodiono-3,20-karboksylo- lowego-19, z którego przez redukujaca dekarboksy- lacje cynkiem i lodowatym kwasem octowym 30 otrzymuje sie 16-dehydro-19-norprogesteron.Zwiazki o wzorze 5 otrzymuje sie równiez z po¬ wyzej wymienionego 3,17-dwuoctanu 5a-chlorow- co-16-metyleno-pregnanotriolo-3p, 6p, 17a-onu-20.Naswietlanie otrzymanego 5a-chlorowco-16-mety- 35 lenopregnanotriolo-3P, 60, 17a-on-20-3,17-dwuocta- no-6-azotynu prowadzi do zwiazku 6P-hydroksy- -]9-izonitrozowego, który analogicznie do podane¬ go przebiegu reakcji, przeprowadza sie poprzez 6.19-laktol w 6,19-lakton. Zmydlenie grupy aceto- 40 ksy w pozycji-3, kwasem solnym w dioksanie i nastepne utlenienie 17-octano-6,19-laktonu kwasu 5-chlorowco-16-metylenopregnano-triolo-3p, 6(3,17a- -on-20-karboksylowego-19 za pomoca trójtlenku chromu i kwasu siarkowego prowadzi do otrzy- 45 mania mieszaniny 17-octano-6,19-laktonów kwasu 5a-chlorowco-16-metyleno-pregneno- i 16-metyle- no-4-pregnenodiólo-6|3, 17ot-diono-3,20-karboksylo- wego-19, która rozdziela sie w zwykly sposób, np. droga chromatografii, albo korzystniej bezposred- 50 nio, poddaje sie redukujacej dekarboksylacja Zmy¬ dlenie 17-octanu prowadzi do odpowiednich zwiaz¬ ków 17a-hydroksylowych.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6 mozna wytwa¬ rzac z 6|3-hydroksy-16|3-metylo-16a, 17a-tlenko- 55 -progesteronu, otrzymywanego przez mikrobiolo¬ giczne 6(3-hydroksylowanie 16|3-metylo-16a 17a- -tlenko-progesteronu lub u 16(3-metylo-16a, 17a- -tlenko-5-pregnenol-3P-onu-20. Katalityczne uwo¬ dornienie na tlenku platynowym prowadzi do 6(3- 60 -hydroksy-16P-metylo-16a, 17a-tlenko-5- nodionu-3,20, poprzez którego 6-azotyn otrzymuje sie jak wyzej zwiazek 6|3-hydroksy-19-izonitrozo- wy, który dzialaniem NaN02/HCl przeprowadza sie w 6,19-laktol 3,19,20-trójketo-16-metyleno-5a- 65 -pregnanodiolu-6P, 17a. Utlenianie trójtlenkiem63101 13 chromu i kwasem siarkowym daje 6,19-lakton, który zmydlony alkaliami zostaje zdekarboksylo- wany do 16-metyleno-19-nor-5a-pregnanodiolo-6|3, 17a-dionu-3,20.Wyjsciowe zwiazki o wzorach 3, 5 i 6 posiada¬ jace zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hy¬ droksylowe otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego przy wytwarzaniu zwiazków o wzo¬ rach 3, 5 i 6 majacych wolne grupy wodorotle¬ nowe, mianowicie przez estryfikacje lub eteryfi- kacje odpowiednich zwiazków hydroksylowych.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku w mieszaninie ze zwyklymi nosnikami sto¬ sowanymi do srodków leczniczych, ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi, np. z innymi sterydami, stanowia preparaty farma¬ ceutyczne stosowane doustnie w leczeniu ludzi i w weterynarii. Jako nosniki stosuje sie takie or¬ ganiczne lub nieorganiczne substancje, które nada¬ ja sie do stosowania pozajelitowego, jelitowego i miejscowego i które nie reaguja z substancjami czynnymi. Sa to np. woda, oleje roslinne, poli- glikole etylenowe, zelatyna, cukier mlekowy, skro¬ bia, stearynian magnezowy, talk, stearyna, chole- steryna. Do stosowania pozajelitowego sluza zwlaszcza roztwory, korzystnie roztwory olejowe lub wodne, a takze zawiesiny lub emulsje.Do podawania dojelitowego stosuje sie prepa¬ raty w postaci tabletek, pigulek lub drazetek a do stosowania miejscowego — mascie lub kremy, które sa ewentualnie sterylizowane lub zawieraja pomocnicze substancje, takie jak srodki konser¬ wujace, srodki utrwalajace lub srodki zwilzajace albo sole do oddzialywania na cisnienie osmotycz- ne albo tez zawieraja substancje buforowe.Przyklad I. a) 300 mg kwasu 3(3, 17 hydroksy-16-metyleno-5-pregnenono-20-karboksy- lowego-19 rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego acetonu i w atmosferze azotu, w temperaturze 0—4°C wkrapla 0,56 ml roztworu kwasu chromo¬ wego, otrzymanego przez dopelnienie woda mie¬ szaniny 27 g trójtlenku chromu i 23 ml kwasu siarkowego do objetosci 100 ml. Nastepnie miesza sie w ciagu 1/2 godziny w temperaturze 2—4°C, usuwa aceton, pozostalosc zadaje woda z lodem i organiczna warstwe ekstrahuje chloroformem.Pozostalosc z ekstraktu chloroformowego (300 mg) rozpuszcza sie w 25 ml metanolu i ogrzewa do wrzenia z 8,3 ml wody z lodem i 418 mg odczyn¬ nika Girarda T w ciagu 1 i 1/2 godziny. Nastep¬ nie mieszanine wlewa sie do wody z lodem za¬ wierajacej weglan sodowy, otrzymany roztwór plucze sie eterem, zakwasza kwasem solnym, od¬ stawia na noc i ekstrahuje eterem. Po wysusze¬ niu roztworu i odparowaniu eteru pozostaje 110 mg zywicy, z której na drodze chromatograficz¬ nej otrzymuje sie 60 mg 16-metyleno-17a-hydro- ksy-19-norprogesteronu o temperaturze topnienia 234^235°C. b) Mieszanine 328 mg 16-metyleno-17a-hydro- ksy-19-norprogesteronu, 10 ml bezwodnika octo¬ wego, 20 ml kwasu octowego lodowatego i 0,2 g kwasu p-toluenosulfonowego pozostawia sie na okres 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po estryfikacji otrzymuje sie 16-metyleno-17 14 ksy-19-norprógesteron o temperaturze topnienia 178—180°C (metanol). c) 65,6 g 16-metyleno-17a-hydroksy-19-norproge- steronu rozpuszcza sie w 1 ml dwumetyloforma- 5 midu i zadaje 0,2 g swiezo wytraconego tlenku srebra, 0,2 g siarczanu sodowego i 2 ml jodku etylu. Nastepnie mieszanine miesza sie w ciemni w temperaturze 20°C w ciagu 48 godzin. Po prze¬ saczeniu, rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszo- io nym cisnieniem, a pozostalosc roztwarza w ete¬ rze. Po zwyklej przeróbce otrzymany 16-metyle- no-17a-etoksy-19-norprogesteron przekrystalizowu- je sie z acetonu, otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 146—147°C. 15 Wytwarzanie produktu wyjsciowego. 200 g 3|3- -hydroksy-16p-metylo-16a, 17a-tlenko-5-pregneno- nu-20 miesza sie z 750 ml pirydyny i 750 ml bez¬ wodnika octowego w temperaturze pokojowej w ciagu 12 godzin, po czym mieszanine reakcyjna 20 roztwarza sie w wodzie, osad odsacza, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 220 g 3P-acetoksy- -16P-metylo-16a, 17a-tlenko-5-pregnenonu-20 o tem¬ peraturze topnienia 180—182°C. 193 g 3P-octanu rozpuszcza sie w 5 litrach octa- 25 nu etylu i w temperaturze 30—40°C doprowadza sie chlorowodór az do zwiekszenia sie ciezaru mieszaniny o okolo 400 g, po czym utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, zageszcza do objetosci okolo 1 litra, ochladza i osad odsacza. 30 Otrzymuje sie 176 g 3P-acetoksy-16-metyleno-17a- -hydroksy-5-pregnenonu-20 o temperaturze topnie¬ nia 205—207°C (z octanu etylu).Do 77,3 g 3P-acetoksy-16-metyleno-17a-hydroksy- -5-pregnenonu-20 dodaje sie 400 ml dioksanu 35 i otrzymana zawiesine zadaje 50 ml 0,28 molowe¬ go kwasu nadchlorowego, po czym mieszajac w temperaturze 5—15°C dodaje sie 69 g bromoace- tamidu. Mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 10—15°C, dodaje 10% wodnego 40 roztworu siarczynu sodowego i odstawia na noc w temperaturze 0°C. Po odsaczeniu osadu wilgot¬ ny produkt rozpuszcza sie w chloroformie, prze¬ mywa do zobojetnienia woda, roztwór odparowu¬ je, a pozostalosc przekrystalizowuje z eteru. Otrzy- 45 muje sie 73 g 3p-acetoksy-5a-bromo-6P-hydroksy- -16P-bromoetylo-16a, 17a-tlenko-pregnanonu-20, o temperaturze topnienia 161°C (rozklad). 180 g otrzymanego zwiazku bromowego rozpusz¬ cza sie w 800 ml suchej pirydyny w temperatu- 50 rze pokojowej, nastepnie mieszajac w temperatu¬ rze o—5°C w atmosferze azotu wprowadza sie oko¬ lo 21 g nitrozylu, az do otrzymania trwalego nie¬ bieskiego zabarwienia. Nastepnie dodaje sie wo¬ dy z lodem i przemywa woda ochlodzona lodem. 55 Pozostalosc przemywa sie metanolem i suszy.Otrzymuje sie 180 g 3(3-acetoksy-5a-bromo-6P-azo- tyno-16|3-bromoetylo-16a, 17a-tlenko-pregnanonu-20 o temperaturze topnienia 146—152°C (rozklad). 15 g zwiazku 6|3-azotynowego rozpuszcza sie w 6o 250 ml toluenu i w temperaturze — 20°C w atmo¬ sferze azotu naswietla wysokocisnieniowa lampa rteciowa w ciagu 1 1/2 godziny, po czym odsta¬ wia na noc w temperaturze 0°C i powstaly osad odsacza, przemywa toluenem i eterem naftowym, 65 po czym suszy. Otrzymuje sie 3P-acetoksy-5 15 mo-6P-hydroksy-16P-bromoetylo-16a, 17a-tlenko- -19-izonitrozo-pregnanon-20 o temperaturze topnie¬ nia 192°C (rozklad). Wydajnosc reakcji wynosi 50% wydajnosci teoretycznej. 5,91 g otrzymanego oksymu rozpuszcza sie w temperaturze 40°C w 1 litrze lodowatego kwasu octowego i po dodaniu 200 ml wody w kilku por¬ cjach, zadaje sie 5,91 g azotynu sodowego. Na¬ stepnie miesza sie w ciagu 8 minut w tempera¬ turze 40°C, traktuje woda z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Z ekstraktu otrzymuje sie 5,6 g 3P-acetoksy-5a- -bromo-6p-hydroksy-16p-bromoetylo-16a, 17a-tlen- ko-19-keto-pregnano-20-6,19-hemiacetalu o tempe¬ raturze topnienia 167—170°C. Surowy hemiacetal rozpuszcza sie w 350 ml acetonu i w temperatu¬ rze pokojowej i w atmosferze azotu zadaje 3 g trójtlenku chromu. Po 4-minutowym mieszaniu dodaje sie 300 ml 50% metanolu, po czym mie¬ szanine zadaje sie woda z lodem i ekstrahuje ete¬ rem. Z roztworu eterowego otrzymuje sie 3,74 g 6,19-laktonu kwasu 3|3-acetoksy-5a-bromo-6-hydro- ksy-16|3-bromoetylo-16a, 17a-tlenko-pregnanon-20- -karboksylowego-19 o temperaturze topnienia 210— —212°C. 5,74 g laktonu rozpuszcza sie w temperaturze pokojowej w 500 ml lodowatego kwasu octowego, dodaje 100 g pylu cynkowego i w ciagu 5 minut ogrzewa do wrzenia, a nastepnie roztwarza w 3 litrach wody lodowatej i przesacza. Osad przemy¬ wa sie goracym lodowatym kwasem octowym, a przesacz ekstrahuje chloroformem. Polaczone eks¬ trakty chloroformowe przemywa sie do zobojet¬ nienia, suszy, odparowuje i przekrystalizowuje z acetonu, otrzymujac 3,35 g kwasu 3|3-acetoksy-16- -metyleno-17 a-hydroksy-5-pregnenono-20-karbo- ksylowego-19, o temperaturze topnienia 239—240°C (eter i n-heksan). 4,16 g otrzymanego kwasu rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i ogrzewajac do wrzenia, w atmo¬ sferze azotu wkrapla w ciagu 15 minut roztwór 4 g wodorotlenku potasowego w 8 ml wody i 80 ml metanolu. Mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia w ciagu 70 minut, chlodzi, zakwasza 50% lodowatym kwasem octowym, odparowuje, pozo¬ stalosc roztwarza w wodzie, odsacza i suszy. Otrzy¬ muje sie 2,45 g kwasu 3P, 17a-dwuhydroksy-16- -metyleno-5-pregnenono-20-karboksylowego-19, o temperaturze topnienia 262—264°C.Przyklad II. a) 236 mm estru metylowego kwasu 3P, 17a-dwuacetoksy-16-metyleno-5-pregne- no-20-karboksylowego-19 rozpuszcza sie w 12 ml metanolu i chlodzac lodem wkrapla 0,5 ml chlor¬ ku acetylu. Roztwór reakcyjny odstawia sie na¬ stepnie na okres 20 godzin w temperaturze poko¬ jowej, po czym zageszcza, pozostalosc wlewa do wody, osad odsacza i suszy. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3P-hydroksy-r6-metyleno-17a-ace- toksy-5-pregnenono-20-karboksylowego-19, o tem¬ peraturze topnienia 112—114°C. b) 100 mg zwiazku 3p-hydroksylowego rozpusz¬ cza sie w 30 ml bezwodnego acetonu, w tempera¬ turze 0°C i w atmosferze azotu wkrapla 0,1 ml roztworu kwasu chromowego. Po uplywie 10 mi¬ nut zageszcza sie mieszanine reakcyjna, wlewa do 16 wody z lodem, odsacza osad i suszy. Otrzymuje sie 100 mg oleistego estru metylowego kwasu 16- -metyleno-17a-acetoksy-5-pregnenodiono-3,20-kar- boksylowego-19. 5 c) 100 mg zwiazku 3f3-hydroksylowego rozpusz¬ cza sie w 2 ml bezwodnego cykloheksanonu i 0,8 ml toluenu, po czym zadaje 100 mg III-rzed. bu- tanolanu glinowego i w atmosferze azotu ogrze¬ wa do wrzenia w ciagu 45 minut. Nastepnie za- io daje sie 2n roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie taki sam zwiazek jak pod b). d) Otrzymany wedlug b) lub c) 3,20-dion ste- 15 rydu rozpuszcza sie w 8 ml metanolu, zadaje 2,7 ml lodowatego kwasu octowego i 150 mg odczyn¬ nika Girarda T i ogrzewa do wrzenia przez 1 1/2 godziny. Mieszanine reakcyjna ochladza sie i roz¬ twarza woda z lodem, zawierajaca weglan sodo- 20 wy.Otrzymany roztwór przemywa sie eterem, za¬ kwasza kwasem solnym i odstawia na 2 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie kwasna mie¬ szanine ekstrahuje sie eterem, ekstrakt przemywa 25 do zobojetnienia, woda i suszy. Po odparowaniu eteru pozostaje 75 mg surowego produktu, który sklada sie z 16-metyleno-17a-acetoksy-19-norpro- . gesteronu i malej ilosci odpowiedniego 5-pregne- nu. Przez traktowanie tego produktu rozcienczo- 30 nym metanolowym kwasem solnym w temperatu¬ rze pokojowej otrzymuje sie czysty 15-metyleno- -17a-acetoksy-19-norprogesteron.Wytwarzanie produktu wyjsciowego. 1 g kwasu 3P-acetoksy-16-metyleno-17a-hydroksy-5-pregne- 35 nono-20-karboksylowego-19 rozpuszcza sie w 10 ml bezwodnego eteru i zadaje eterowym roztworem dwuazometanu. Nastepnie odstawia sie na 1 go¬ dzine w temperaturze pokojowej, przesacza i od¬ parowuje. Otrzymuje sie 0,95 g estru metylowego 40 kwasu 3P-acetoksy-16-metyleno-17a-hydroksy-5- -pregnenono-20-karboksylowego-19, o temperatu¬ rze topnienia 194—195°C (eter). 430 mg estru metylowego kwasu 19-karboksy- lowego sterydu pozostawia sie w ciagu 20 godzin 45 w temperaturze pokojowej z 10 ml bezwodnika octowego, 18 ml lodowatego kwasu octowego i 0,3 g 100% kwasu p-toluenosulfonowego. Osad powsta¬ ly po wlaniu tej mieszaniny do wody z lodem odsacza sie, przemywa i suszy. Po przekrystali- 50 zowaniu z mieszaniny izopropanolu i wody (1 :2) otrzymuje sie 400 mg estru metylowego kwasu 3P, 17a-dwuacetoksy-16-metyleno-5-pregneno-kar- boksylowego-19, o temperaturze topnienia 155— —157°C. 55 Przyklad III. 350 mg 3,19,20-trójketo-16-me- tyleno-4-pregnen-17a-olu ogrzewa sie do wrzenia przez noc z 5 ml 3 n etanolowego roztworu kwa¬ su solnego. Nastepnie odparowuje sie pozostalosc i rozpuszcza w chloroformie, przemywa roztworem 60 kwasnego weglanu sodowego i woda, suszy i roz¬ twór chromatografuje na zelu krzemionkowym.Przez zatezenie eluatów i dodanie acetonu otrzy¬ muje sie 16-metyleno-17a-hydroksy-19-norproge- steron, o temperaturze topnienia 234—236°C. 65 Przyklad IV. 400 mg 10-cyjano-16-metyleno-17 63101 18 Tl7a-acetoksy-19-norprogesteronu, otrzymanego przez czesciowe oksymowanie 3,19,20-trójketo-16- -metyleno-4-pregnenolu-17a i nastepne odszczepier, nie wody za pomoca bezwodnika octowego w obec¬ nosci kwasu p-toluenosulfonowego przy jednocze¬ snym zacetylowaniu grupy 17-hydroksylowej, roz¬ puszcza 'sie w 5 ml benzenu i do roztworu do¬ daje 2,5 ml glikolu etylenowego. Calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 12 godzin w kolbie zaopatrzonej w urzadzenie do oddzielania wody, dodaje kilka kropel pirydyny i odparowuje do su¬ cha.Otrzymany surowy ketal rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 6 ml czterowodorofuranu i 6 ml abso¬ lutnego metanolu i otrzymany roztwór wkrapla do 60 ml cieklego amoniaku. Nastepnie, mieszajac, dodaje sie stopniowo 0,75 g litu w postaci ma¬ lych kawalków az do wystapienia trwalego nie¬ bieskiego zabarwienia roztworu, po czym konty¬ nuuje sie mieszanie az do odbarwienia sie roz¬ tworu. Nastepnie dodaje-sie jeszcze 10 ml etanolu, roztwór zageszcza na lazni wodnej, pozostalosc roztwarza w eterze i ogrzewa do wrzenia az do calkowitego usuniecia amoniaku. Nastepnie roz¬ ciencza sie woda i oddziela warstwe organiczna, przemywa ja woda, suszy i odparowuje. Otrzy¬ many surowy produkt pozostawia sie na okres kilku godzin w etanolowym roztworze kwasu sol¬ nego, otrzymujac wolny 16-metyleno-17 ksy-19-norprogesteron, który po zwyklej przerób¬ ce i przekrystalizowaniu z acetonu topnieje w tem¬ peraturze 234^236°C.Przyklad V. 370 mg 16p-metylo-16a, 17a- -tlenko-19-norprogesteronu rozpuszcza sie w 40 ml benzenu, dodaje 10 mg kwasu p-toluenosulfono¬ wego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny. Nastepnie roztwór prze¬ mywa sie roztworem kwasnego weglanu sodowe¬ go i woda, suszy i odparowuje. Otrzymany 16-me- tyleno-17 lizowuje sie z acetonu, otrzymujac produkt o tem- peraturze topnienia 234—236°C, [a] ^ -60° (w chloroformie).Przyklad VI. a) 740 mg 3,3-etylenodwuoksy- -16-metyleno-17 a-acetoksy-19,20-dwuketo-5-preg- nenu-20 rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, umieszcza w 2-komorowym walcu kwarcowym w temperaturze 20°C i w ciagu 4 godzin naswietla 200-watowa wysokocisnieniowa lampa rteciowa Hanovia. Nastepnie roztwór ogrzewa sie do tem¬ peratury 50°C, po czym w ciagu 15 minut wpro¬ wadza sie chlorowodór i w ciagu dalszych 45 mi¬ nut utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po usunieciu rozpuszczalnika, pozostalosc roztwarza sie w octanie etylu, wytrzasa z wod¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodowego, prze¬ mywa woda i suszy nad siarczanem magnezowym.Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc olei- ista przekrystalizowuje przez zadanie acetonem.Otrzymuje sie 16-metyleno-17a-acetoksy-19-norpre- gesteron, o temperaturze topnienia 178—180°C. b) 0,2 g 16-metyleno-17a-acetoksy-19-norprege- steronu rozpuszcza sie w 10 ml metanolu, traktuje roztworem 0,2 g wodorotlenku potasowego w 5 ml wody i ogrzewa do wrzenia W atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna w Ciagu 1 godziny. Ochlo¬ dzony roztwór zakwasza sie 15% kwasem octo¬ wym i ekstrahuje chloroformem. Po usunieciu 5 chloroformu pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chloroformu i acetonu (1:1), otrzymu¬ jac 16-metyleno-17a-hydroksy-19-norprogesteron o temperaturze topnienia 234—236°C.Przyklad VII. 800 mg mieszaniny, skladajacej 10 sie z okolo 20% 6,19-laktonu kwasu 5a-bromo-16- -metylenopregnanodiolo-6p, 17a-diono-3,20-octano- -17-karboksylówego-19 i okolo 80% 6,19-laktonu kwasu 16-metyleno-4-pregnenodiolo-6P, 17a-diono- -3,20-octano-17-karboksylowego-19, rozpuszcza sie 15 w 120 ml lodowatego kwasu octowego, po czym mieszajac i ogrzewajac do wrzenia dodaje sie porcjami 16 g pylu cynkowego.Po 15 minutach goracy roztwór przesacza sie i lodowaty kwas octowy usuwa pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 100 ml chloroformu, zadaje 50 ml 1,2 n roztworu metanolowego kwasu solnego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 15 minut. Nastepnie dodaje sie wody, warstwe chloroformowa oddziela, przemywa kilkakrotnie woda i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografii warstewkowej i przekrystalizowuje z acetonu. Otrzymuje sie 380 mg 16-metyleno-17a-acetoksy-19-norpregesteronu o temperaturze topnienia 178—180°C.Produkt wyjsciowy wytwarza sie w ten sposób, ze 9,4 g 30, 17a-dwuacetoksy-16-metyleno-5-pre- gnenonu-20 o temperaturze topnienia 147°C roz- 35 puszcza sie w 94 ml dioksanu i mieszajac zadaje mieszanina 0,95 ml 70% kwasu nadchlorowego i 10,05 ml wody. Nastepnie w ciagu 15 minut do¬ daje sie 3,8 g N-bromoacetamidu, miesza w ciagu 90 minut w temperaturze 20°C, ochladza do tem- 40 peratury 5°C, zadaje 1% roztworem tiosiarczanu sodowego i woda, ekstrahuje kilkakrotnie eterem, przemywa do zobojetnienia, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje i przekrystalizowuje z ete¬ ru. Otrzymuje sie 7,3 g 3,17-dwuoctanu 5a-bromo- 46 -16-metylenopregnanotriolo-3ft, 60, 17a-onu-20, o temperaturze topnienia 172—173°C, [a]D — 120,5°. 20,4 g bromohydryny rozpuszcza sie w 80 ml bezwodnej pirydyny i do roztworu dodaje w tem¬ peraturze 0°C w ciagu 5 minut 3,8 g chlorku ni- 50 trozylu. Po 10 minutach roztwór wlewa sie do 600 ml wody lodowatej, wkrótce potem odsacza powstaly osad i przemywa go kolejno woda, me¬ tanolem i eterem. Otrzymuje sie 18,2 g 6-azotynu 3.17-dwuoctanu 5 55 lo-3P, 6p, 17a-onu-20 o temperaturze topnienia 160°C (rozklad). 10 g azotynu sterydowego rozpuszcza sie w 750 ml toluenu i w 2-komorowym walcu kwarcowym naswietla w ciagu 75 minut w temperaturze 60 — 20°C 200-watowa lampa Q 600 (Qnarzlampen- gesellschaft Hanan). Nastepnie zageszcza sie roz¬ twór do objetosci 50 ml i odstawia na 10 godzin w temperaturze 0°C. Po zwyklej przeróbce otrzy¬ muje sie 5 g 3,17-dwuoctanu 5a-bromo-16-metyle- 65 no-19-izonitrozopregnanotriolo-30, 6(3, 17a-onu-20 o19 63101 20 temperaturze topnienia 162—163°C (rozklad: z ace¬ tonu i eteru naftowego). 11,7 g oksymu rozpuszcza sie w temperaturze 40°C w 2200 ml lodowatego kwasu octowego i 450 ml wody. W tej samej temperaturze, mieszajac, dodaje sie 11,7 g azotynu sodowego i po 20 mi¬ nutach calosc wlewa do 10 litrów wody z lodem.Odstawia sie na 16 godzin w temperaturze Ó°C, po czym otrzymana mieszanine skladajaca sie z równych czesci 5a-bromo-16-metyleno-19,20-dwu- keto-pregnanotriolo-3|3, 6(3, 17a-6,19-lakto-3,17-dwu- octanu i 5a-bromo-16-metyleno-19,20-dwuketopre- gnanotriolo-30, 6|3, 17 looctanu odsacza sie i suszy nad pieciotlenkiem fosforu. 12,3 g otrzymanej mieszaniny rozpuszcza sie w 500 ml acetonu i nastepnie w temperaturze 50°C, mieszajac, zadaje po kropli 41 ml 8 n roz¬ tworu trójtlenku chromu w wodnym kwasie siar- kowynio Nastepnie miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C, dodaje 100 ml me¬ tanolu i wlewa do 10 litrów wody z lodem. Po 16 godzinach odstawiania odsacza sie otrzymany 3,17-dwuoctano-6,19-lakton kwasu 5 tylenopregnanotriolo-3p, 6p, 17a-on-20-karboksylo- wego-19 i suszy. Otrzymuje sie 8 g surowego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 180—200°C (roz¬ klad). Próbka laktonu przekrystalizowana z eteru topnieje w temperaturze 213—215°C (rozklad). 2,4 g surowego laktonu rozpuszcza sie w 200 ml dioksanu, zadaje mieszanina 20 ml 36% kwasu solnego i 80 ml wody i w ciagu 1 godziny w atmosferze azotu ogrzewa do temperatury 100°.Nastepnie roztwór wlewa sie do 2 litrów wody z lodem, powstaly osad odsacza i suszy. Otrzymuje sie 1,8 g 17-octano-6,19-laktonu kwasu 5a-bromo- -16-metylenopregnanotriolo-3p, 60, 17a-on-20-kar- boksylowego-19 o temperaturze topnienia 222°C (rozklad z acetonu). 1 g otrzymanego jednooctanu rozpuszcza sie w 200 ml acetonu i mieszajac w temperaturze 25°C zadaje 1 ml wyzej podanego roztworu trójtlenku chromu, po czym miesza sie jeszcze w ciagu 15 mi¬ nut, dodaje 1 ml metanolu i wlewa do 800 ml wody lodowatej. Po 4 godzinach stania, otrzyma¬ na mieszanine o skladzie podanym na wstepie te¬ go przykladu, odsacza sie i suszy. Wydajnosc 750 mg; temperatura topnienia 180—250°C.Przyklad VIII. 148 mg 16-metyleno-17a-ace- toksy-6|3-hydroksy-19-norpregnanodionu-3,20 roz¬ puszcza sie w 4 ml pirydyny, zadaje w tempera¬ turze 0°C 0,8 ml tlenochlorku fosforu i w ciagu 16 godzin utrzymuje w temperaturze 20°C. Na¬ stepnie z mieszaniny poreakcyjnej odparowuje sie rozpuszczalnik, oleista pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu i chromatografuje na zasado¬ wym tlenku glinowym. 16-metyleno-17a-acetoksy- -19-norprogesteron eluuje sie mieszanina benzenu i chloroformu (20 :80) i przekrystalizowuje z ace¬ tonu. Temperatura topnienia otrzymanego produk¬ tu wynosi 178—180°C. 5 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 16-metyleno- -19-norpregesteronu o wzorze 1, w którym R oznacza wolna zestryfikowana lub zeteryfikowa- 10 na grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym 1^ oznacza wolna lub zestryfikowana grupe hydroksylowa, R2 oznacza wolna lub zestryfikowana grupe karboksylowa, a R ma wyzej podane znaczenie, traktuje sie w do- 15 wolnej kolejnosci lub jednoczesnie lagodnym srod¬ kiem utleniajacym i srodkiem dekarboksylujacym w takim stosunku, aby ewentualnie obecne rod¬ niki Rt lub R2, oznaczajace zestryfikowana grupe hydroksylowa lub zestryfikowana grupe karboksy- 20 Iowa, ewentualnie czesciowo ulegly zmydleniu przed utlenianiem lub dekarboksylacja, albo na zwiazek o wzorze 3, w którym R3 oznacza grupe HRj lub atom tlenu a R i Ri maja wyzej podane znaczenie i w pozycji 4,5 lub 5,6 jak zaznaczono 25 linia przerywana we wzorze, posiada wiazanie podwójne —C=C—, dziala sie srodkiem kwasnym lub zasadowym i ewentualnie lagodnym srodkiem utleniajacym, lub zwiazek o wzorze 4, w którym R i R3 maja wyzej podane znaczenie i który w 30 pozycji 4,5 lub 5,6 jak zaznaczono linia przerywa¬ na, posiada wiazanie podwójne —C=C— i który uprzednio poddano przejsciowej ketalizacji, trak¬ tuje sie metalem alkalicznym w obecnosci alko¬ holu lub amidkiem metalu alkalicznego, a nastep- 35 nie poddaje hydrolizie i ewentualnie traktuje la¬ godnym srodkiem utleniajacym, albo tez 16|3-me- tylo-16a, 17a-tlenko-19-norprogesteron traktuje sie mocnym kwasem albo kwasem Lewisa, lub zwia¬ zek o wzorze 3, w którym grupa lub grupy w po- 40 zycji 3 i/lub 20 wystepuja w postaci funkcyjnie zmodyfikowanej, dekarbonyluje sie fotochemicznie, po czym ewentualnie w otrzymanym produkcie grupe estrowa w pozycji 3 hydrolizuje sie i/lub grupe hydroksylowa w pozycji 3 utlenia sie i/lub 45 funkcyjnie zmodyfikowana grupe lub grupy keto¬ nowe uwalnia sie albo zwiazek o wzorze 5, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza atom chloru lub bro¬ mu, albo R4 i R5 razem oznaczaja wiazanie podwój- 50 ne, traktuje sie kolejno lub jednoczesnie srodkiem redukujacym i dekarboksylujacym lub tez zwiazek o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, zadaje sie srodkiem odszczepiajacym wode i/lub w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 ewentu- 55 alnie zestryfikowana grupe hydroksylowa zmydla sie i/lub wolna grupe hydroksylowa estryfikuje lub eteryfikuje.KI. 12 o, 25/05 63101 MKP C 07 c, 169/34 CH3 i CO ^R = CH2 WZÓR ^ wz or 4 CH2 Wz ór 2 Wzór 5 Wzór 3 WZÓR 6 CHO WzóR 7 PL PL