PL60120B1 - - Google Patents

Description

Surowa mieszanine zasad obydwóch racematów stosuje sie korzystnie w postaci roztworu w obo¬ jetnym organicznym rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy, eter izopropylowy, czterowodórofu- ran, dioksan, anizol, benzen, toluen, ksylen lub inne weglowodory albo tez w mieszaninach 'tych rozpuszczalników. Kwas malonowy dodaje sie w, postaci stalej lub w roztworze, przy czym stosuje sia uprzednio podane rozpuszczalniki, a takze metanol, etanol, izopropanol, aceton lub butanon. Zazwyczaj wytraca sie mieszanina Obyd¬ wóch wodoromalonianów. Wówczas usuwa sie rozpuszczalnik lub rozpuszczalniki, mieszanine rozpuszcza na cieplo w acetonie lub w metanolu, etanolu, izopropanolu, butanonie i pozostawia do wykrystalizowania. Wykrystalizowuje wówczas wodoromalonian racematu B, natomiast wodoro- malonian racematu A otrzymuje sie z lugów po- krystalizacyjnych.Reakcji z kwasem malonowym mozna pod¬ dawac mieszanine zasad wyodrebniona z roztworu poreakcyjnego lub tez prowadzic reakcje bez wy¬ odrebniania.Wodoromaloniany przeprowadza sie w wolne zasady w znany sposób.Racematy otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku, przeprowadza sie ewentualiiie w /znany sposób w ?soiie alhjycyjne nymi lub nieorganicznymi, takimi jak kwasy ali¬ fatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe lub sulfonowe, np. z kwa¬ sem mrówkowym, octowym, propionowym, piwa- linowym, dwuetylooctowym, szczawiowym, bur¬ sztynowym, glutaixwym, pimelinowym, ;fumaro- .wym, maleinowym, mlekowym, winoiwym, ,jablko¬ wym lub z kwasami aminokarboksylaw^rni, ta¬ kimi jak kwas sulfaminowy, a takze z kwasami takimi jak -kwas benzoesowy, salicylowy, fenylo- propionowy, ctytaynowy, .glikonowy, askorbinowy, izonikotynowy, metanosulfonowy, etanodwusulfo- nowy, ./?-hydrok$yetanosulfonowy, p-toluenosulfo- nowy, kwasy naftaleno- jedno- i dwusolfonowe, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowco- wodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy albo kwasy fosforowe takie jak kwas ortofosforowy i tym podobne.Przez r potraktowanie srodkami alkilujacymi o 1^8 atomach wegla, korzystnie jodkiem me¬ tylu, siarczanem metylu lub halogenkami etylu, otrzymane racematy ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalne, czwartorzedowe zwiazki amoniowe..^Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz- -ku iv mieszaninie ze zwyklymi nosnikami stoso¬ wanymi .w ! lecznictwie stosuje sie w medycynie lub weterynarii. Jako nosniki stosuje sie substan¬ cje organiczne Lub nieorganiczne, które nadaja sie do stosowania pozajelitowego, dojelitowego lub miejscowego i które nie reaguja z nowymi zwiaz¬ kami. Sa nimi np. woda, oleje roslinne, poligli- kole etylenowe, zelatyna, cukier mlekowy, skro¬ bia, stearynian magnezowy, talk, wazelina, cho- lesteryna i tym podobne. Do stosowania pozaje- 60120 4 litowego stosuje sie zwlaszcza roztwory, przede wszystkim roztwory olejowe lub wodne, a tfckze zawiesiny, emulsje lub wszczepy. Do podawania dojelitowego stosuje sie tabletki lub drazetki, do 5 - podawania miejscowego — mascie lub kremy, ewentualnie wyjalowione lub zmieszane ze srod¬ kami pomocniczymi, takimi jak srodki konser¬ wujace, stabilizujace lub zwilzajace, albo sole wplywajace na cisnienie osmotyczne liib zmie- 10 szane z substancjami buforowymi.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie korzystnie w dawceil—100 mg na jednostke dawkowania. 15 Przyklad. Roztwór 2-hydroksy-27etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7^szesciowodoro-llbH^benzo [a] , chinolizyiiy w mieszaninie eteru i czterowodorofuranu zadaje sie roztworem eterowym kwasu malonowego az do uzyskania wartosci pH = 3—4. Po osadzeniu 20 sie wytraconego bezpostaciowego, ciagliwego osa¬ du dekantuje sie roztwór, a osad traktuje okolo 500 ml cieplego acetonu, przy czym bezpostaciowy osad rozpuszcza sie i wykrystalizowuje wodoro¬ malonian racematu B. Otrzymuje sie 70 g wedo- romalonianu o temperaturze topnienia. 158°. Ba¬ danie za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej wykazuje, ze produkt jest jednolity. Mozna go przekrystalizowac z etanolu, przy czym nie -zmienia sie jego temperatura topnienia. Zwiazek ten jest trudno rozpuszczalny we wrzacym aceto¬ nie. Otrzymana z wodoromalonianu wolna zasada nie krystalizuje. Jej temperatura wrzenia wynosi 148—149° pod cisnieniam 0,05 Hg. Po pewnym czasie zasada ta zabarwia sie powoli na kolor czerwony. Bromowodorek tego zwiazku przekry- stalizowany z izopropanolu topnieje w tempera¬ turze 204°.Racemat A otrzymuje sie z macierzystego roz- 40 tworu acetonowego wodoromalonianu. W tym celu oddestylowuje .sie aceton, bezpostaciowa pozosta¬ losc ? rozpuszcza w rozcienczonym roztworze wo¬ dorotlenku sodowego i eterze, oddziela eter, wy¬ trzasa jeszcze "2 razy z eterem i polaczone fazy eterowe suszy nad siarczanem magnezowym. £to- zostalosc po odparowaniu wysuszonego roztworu eterowego rozciera sie z" 150 ml cykloheksanu.Wykrystalizowuje przy tym racemat A. Otrzy¬ muje sie 83 g zasady o temperaturze topnienia 106°. Chlorowodorek po przekrystalizowaniu z 50 nolu topnieje w temperaturze :225°, a rbromewo- dorek — w temperaturze 207°.Roztwór stosowany jako material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: 14 g drobno pocietego metalicznego litu umieszcza sie w 250 ml absolutnego eteru. Przez naczynie reakcyjne prze¬ puszcza sie powoli suchy azot i mieszajac w tem¬ peraturze—10°C powoli wkrapla 124 g bromku etylu w 400 ml absolutnego eteru. Miesza sie w tej temperaturze az do calkowitego rozpuszcze- 60 nia litu. Do otrzymanego roztworu etylolitu wpro¬ wadza sie powoli, mieszajac, w temperaturze —10°C roztwór 150 g 2-keto-l, 2, 3, 4, 6, 7-szescio- wodoro-llbH4enzo [a] chinolizyny w 600 ml abso¬ lutnego eteru i 100 ml absolutnego czterowodóro- 65 furanu. Nastepnie przerywa sie chlodzenie i po-zostawia mieszanine az do uzyskania tempera¬ tury otoczenia, po czym miesza jeszcze w ciagu 30 minut, a nastepnie w ciagu dalszych 3 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu dodaje sie ostroznie wody, oddziela faze organiczna i suszy ja nad siarczanem mag¬ nezowym. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania jednolitych racematów 2- -hydroksy-2-etylo-1, 2, 3, 4, 6, 7 -szesciowodoro- -llbH4enzo [a] chinoliEyny jpnzez rozdzielanie mieszaniny racematów tego zwiazku na drodze frakcjonowanej krystalizacji ich soli, znamienny tym, ze surowa mieszanine obu racematów, otrzy- 15 6 mana w wyniku reakcji 2-keto-l, 2, 3, 4, 6, 7-szes- ciowodoro-11 bH-foenzo [a] chinolizyiny z etylolitem lub halogenkiem etylomagnezowym, traktuje sie kwasem malonowym i otrzymana mieszanine wo- doromalonianów obydwóch racematów rozdziela na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci w niz¬ szych ketonach, takich jak aceton lub butanon lub w nizszych alkoholach, takich jak metanol, etanol lub izopropanol, po czym wyosobnione wodoromaloniany poszczególnych racematów ewentualnie przeprowadza sie w wolne zasady, a te przez potraktowanie kwasami przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub przez potraktowanie srodkami alkilujacymi o 1—8 atomach wegla przeprowadza w czwartorzedowe sole amoniowe. PL PL