PL60078B1 - - Google Patents

Description

07.X.1965 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 10.VI.1970 60078 KI. 12 p, 2 MKP C 07 d UKD tt-|S6 Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki)' Sposób wytwarzania pochodnych kwasu a-(3-indolilo)-octowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu a-(3-indolilo)-octowego o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza atom wo¬ doru lub karbocykliczny albo heterocykliczny rod¬ nik acylowy, ewentualnie podstawiony, korzystnie rodnik aromatyczny zawierajacy mniej niz 3 pier¬ scienie skondensowane, R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lub alko- ksylowy, grupe -chlorowcoalkilowa, hydroksylo¬ wa, merkapto, benzylomerkapto, benzyloksylowa, nizszy rodnik cykloalikilowy, cykloalkoksylowy, dwualkiloaminowy lub bis-(hydroksyalkilo)-ami¬ nowy, grupe pirolidynowa, morfolinowa, piperazy- nowa lub nizszy rodnik alkenylowy, a R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksy- lowy albo atom chlorowca.Znanych jest kilka sposobów wytwarzania niz¬ szych kwasów a-(3-indolilo)-alifatycznych. Stosun¬ kowo najkorzystniejszy z nich, podany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3161654, polega na acylowaniu nizszych estrów a-(3-indolilo)-alifatycznych, zwlaszcza estru ben¬ zylowego lub Ill^rzed.-butylowego i przeksztalca¬ niu otrzymanego acylowa drodze hydrogenolizy lub pirolizy. Nieacylowane pochodne indolu, stosowane jako produkty wyj¬ sciowe, wytwarza sie zazwyczaj przez reakcje od¬ powiednio podstawionej fenylohydrazyny z pod¬ stawionym estrem kwasu lewulinowego, w celu wytworzenia jako produktu posredniego fenylohy- 2 drazonu, który w warunkach reakcji ulega cykli- zacji, dajac zwiazek indolowy. Wada tego sposobu jest to, ze jest on dosc skomplikowany, a wydaj¬ nosc stosunkowo niezbyt duza, aczkolwiek wyzsza 5 niz w innych znanych metodach.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie pochodnych kwasu a-(3-indolilo)-octowego nie majacy tych wad znanych sposobów. Polega on na tym, ze ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu y-chlo- 10 rowco-/?-ketoadypinowego o wzorze 3, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie kondensacji z pochodna aniliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym utworzony 15 ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu indolo-2,3-dwu- ootowego o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie pirolizie w srodowisku bezwodnym, przy czym powstajacy jako produkt posredni kwas indolo-2,3-dwuoctowy 20 samorzutnie ulega dekarboksylacji do kwasu a- -(2-metylo-3-indolilo)-octowego. Zgodnie z wyna¬ lazkiem mozna równiez zwiazek o wzorze 4, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, acylowac halogenkiem aromatycznego kwasu kar- 25 bocyklicznego lub heterocyklicznego o mniej miz 3 pierscieniach skondensowanych i otrzymany ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu l-acyloindolo-2,3- -dwuoctowego poddawac pirolizie w srodowisku bezwodnym, otrzymujac kwas a-(l-acylo-2-metylo- 30 -3-indolilo)-octowy. 600783 Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie pochodnych kwasu a-(3-indolilo)-octowego o wzorze 1, majacych wlasciwosci lecznicze. W zwiaz¬ kach tych podstawniki moga znajdowac sie w pierscieniu benzenowym ukladu indolowego, przy atomie azotu tego ukladu lub w innych [podstaw¬ nikach, zwykle acylowych, które z kolei sa zwia¬ zane z atomem azotu. Podstawniki te powinny byc obojetne w czasie reakcji prowadzonych zgodnie z wynalazkiem, a w pierscieniu benzenowym ukla¬ du indolowego nie powinny znajdowac sie podstaw¬ niki przyciagajace elektrony. Podstawnikiem acy- lowym w polozeniu 1 moze byc karbocykliczny lub heterocykliczny rodnik acylowy, najkorzystniej aromatyczny rodnik acylowy, zawierajacy nie wie¬ cej niz 3 skondensowane pierscienie. Rodnik acylo¬ wy mozna wprowadzic w dowolnym momencie po kondensacji aniliny z dwuestrem kwasu adypino- wego, na przyklad do 2,3-dwuestru indolu lub do zwiazku 2-metylowego. Najkorzystniejszym zwiaz¬ kiem do acylowania jest indolo-2,3-dwuoctan otrzy¬ many przez kondensacje pochodnej aniliny z dwu¬ estrem kwasu adypinowego. Rodniki acylowe mo¬ ga byc z kolei podstawione w pierscieniu aroma¬ tycznym rodnikami weglowodorowymi lub pod¬ stawnikami funkcyjnymi. Przydatnymi podstawni¬ kami aroilowymi sa: grupa benzoilowa, fenylobenzo- ilowa oraz naftoilowa. Pierscienie tych grup za¬ wieraja korzystnie co najmniej jeden podstawnik funkcyjny. Podstawnikiem tym moze byc grupa hydroksylowa lub zeteryfikowana grupa hydroksy¬ lowa, taka jak nizsza grupa alkoksylowa, na przy¬ klad metoksylowa, etoksylloWa, izopropoksylowa, pro- pdksylowa; grupa alkenyloksylowa, taka jak allilo- ksylowa, grupa aryloksylowa lub aralkoksylowa na przyklad fenoksylowa, benzoksylowa, chlorowco- benzoksylowa, nizsza alkoksybenzoksylowa i podob¬ ne. Moze to byc równiez grupa nitrowa, atom chlo¬ rowca, takiego jak chlor, brom, jod lub fluor, pod¬ stawiona grupa aminowa, taka jak acyloaminowa, tlenek aminy, ketoiminy, uretany, nizsze alkilo- aminy, nizsze dwualkiloaminy, amidyny, acylowane amidyny, hydrazyny lub podstawione hydrazyny, alkóksyaminy oraz sulfonowane aminy. Ponadto moze to byó rodnik merkapto, ewentualnie pod¬ stawiony, na przyklad grupa alkilotio, taka jak metylotio, etylotio i propylotio oraz arylotio lub aralkilotio, na przyklad grupa benzylotio i fenylo- tio. W razie potrzeby rodnik N-l-arodlowy moze tf)yc chlorowcoalkilowany na przyklad podstawni¬ kiem trójfluorometylowym, trójfluoroetylowym, nadfluoroetylowym, ^-chloroetylowym itp., albo, acylowany grupa, taka jak grupa acetylowa, pro- ipionylowa, benzoilowa, fenyloacetyiowa, trójfuoro- acetylowa itp., albo moze zawierac podstawnik chlorowcoalkoksylowy lub chlorowcoalkilotio.Ponadto sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac zwiazki, w których rodnik aroilowy za¬ wiera grupe sulfamylowa benzylotioamyilowa, cy- janowa, sulfonamidowa lub dwualkilosulfonamido- wa. Rodnik ten moze równiez zawierac podstaw¬ nik karboksyloWy lub jego pochodna, taka jak sól metalu alkalicznego lub nizszy ester alkilowy gru¬ py karboksylowej, aldehyd, azydek, amidek, hyra- zydek i podobne, albo aldehydowa pochodna typu acetali lub tioaoetali. Korzystne wlasciwosci maja 15 20 30 60078 4 zwiazki o wzorze 1, w których rodnikiem N-l-aro- ilowym jest rodnik benzoilowy, zas grupa funk¬ cyjna jest w pierscieniu Szescioczlonowym w pozy¬ cji para, na przyklad grupa p-chlorobenzoilowa lub 5 p-metylotiobenzoilowa.Zgodnie z wynalazkiem, jako produkt wyjscio¬ wy do kondensacji stosuje sie aniline lub jej pod¬ stawione pochodne o wzorze 2, w którym R1 i R* maja wyzej podane znaczenie. Podstawniki R1 i Rf 10 powinny byc obojetne w stosunku do reagentów bioracych udzial w procesie i nie powinny dzia¬ lac hamujaco na jego przebieg, to znaczy nie przy¬ ciagac elektronów, gdy sa zwiazane bezposrednio z pierscieniem benzenowym. Podstawniki dezakty- wujace charakteryzuja sie tendencja do dezakty¬ wacji polozenia orto i para w pierscieniu benzeno¬ wym i stad mozna je ogólnie okreslic jako pod¬ stawniki skierowujace w polozenie meta. Zgodnie z wynalazkiem podstawniki znajdujace sie w pier¬ scieniu aniliny sa to podstawniki skierowujace w polozenie orto luib para.Korzystnie stosuje sie pochodne aniliny, które nie sa podstawione co najmniej w jednym polozeniu orto w stosunku do grupy aminowej, a najkorzyst- niej jest jednak, jezeli oba polozenia orto sa nie- podstawione. Jezeli zas w anilinie znajduje sie juz jeden podstawnik w polozeniu orto, wówczas po¬ zadane jest, aby nie hamowal przebiegu konden¬ sacji, to jest powinien miec rozmiary na tyle male, aby nie oddzialywal na podstawniki zwiazane z przyleglym atomem wegla. Z tych wzgledów naj¬ korzystniej jest stosowac zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru. Takimi zwiazkami sa na przyklad: p-anizydyna, o-anizydyna, m-anizy- 35 dyna, p-toluidyna, o-toluidyna, m-toluidyna, p- -chloroanilina, p-fluoroanilina, p-bromoanilina, o- -fluoroanilina, m-fluoroanilina, p-trójfluorometylo- anilina, p-etoksyanilina, p-n-propoksyanilina, p-a- minofenol, p-benzylomerkaptoanilina, p-benzyloksy- 40 anilina, m-cykloheksyloanilina, p-cykloheksoksyani- lina, p-dwumetyloaminoanilina, p-aminotiofenol, p-bis-(/?-hydroksyetylo)-aminoanilina, p-1-pirolidy- noanilina, p-1-ipiperazynoanilina, p-1-morfolinoani- lina itd. 45 Sposobem wedlug wynalazku aniline o wzorze 2 poddaje sie kondensacji ze zdolnym do reakcji dwuestrem kwasu y-chlorowco-^ketoadypinówego 0 ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu, zas R8 oznacza rod- 50 nik III-rzed. butylowy. Przykladem takich dwu- estrów jest ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu y- -bromo-^-ketoadypinowego lub ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu }-chloro-/?-ketoadypionowego. Pro¬ ces kondensacji przebiega wedlug schematu 1. 55 Zwykle kondensacje prowadzi sie z nadmiarem aniliny, to jest z co najmniej 2 molami aniliny na 1 mol adypinianu oraz w obecnosci katalizatora kwasowego, korzystnie chlorowcowodoru, takiego jak chlorowodór lub bromowodór. Nadmiar anili- 60 ny moze sluzyc jako rozpuszczalnik lub tez mozna stosowac obojetny rozpuszczalnik organiczny. Po¬ winien on miec temperature wrzenia dostatecznie wysoka, aby umozliwic oddestylowanie wody po¬ wstajacej podczas reakcji. Takimi rozpuszczalnika- 65 mi sa na przyklad weglowodory, etery, chlorowane60078 weglowodory itd. Reakcje prowadzi sie najkorzyst¬ niej w temperaturze dostatecznie wysokiej do usu¬ niecia wody utworzonej w czasie reakcji, korzyst¬ nie w temperaturze 100—200°C. Reakcje mozna rów¬ niez prowadzic w nizszej temperaturze, jezeli sto¬ suje sie obojetny rozpuszczalnik, który z woda two¬ rzy azeotrop o niskiej temperaturze wrzenia.W wyniku reakcji kondensacji zwykle powstaja dwa izomery indolowe pierscienia heterocykliczne¬ go, /w których podstawniki w pozycjach 2 i 3 sa wzajemnie przestawione. Izomery te sa identyczne tylko wówczas, gdy podstawniki w polozeniu 2 i 3 sa identyczne. Konwencjonalne procesy prowadzi¬ lyby wiec do mieszanin obu mozliwych izomerów, które to mieszaniny wymagalyby rozdzielenia, po¬ niewaz najkorzystniejsze wlasciwosci maja te zwiazki, w których podstawniki w pozycjach 2 i 3 sa rózne. Szczególna zaleta sposobu wedlug wyna¬ lazku jest mozliwosc otrzymywania pochodnych in- dolowych, które maja rózne podstawniki w poloze¬ niu 2 i 3, ze zwiazków posrednich majacych iden¬ tyczne podstawniki w polozeniu 2 i 3. Z powodu tej identycznosci w zwiazku posrednim, równiez oba izomery wytworzone w reakcji kondensacji maja identyczne podstawniki w polozeniu 2, 3 i dzieki temu zbyteczne jest prowadzenie trudnego i pracochlonnego rozdzielania izomerów.Izomeria moze równiez wystepowac w pierscie¬ niu benzenowym dzieki temu, ze zamkniecie pier¬ scienia heterocyklicznego moze miec miejsce w kazdym z obu polozen orto w stosunku do ato¬ mu azotu. Jezeli jedno z polozen orto jest zablo¬ kowane przez podstawnik, wówczas zamkniecie pierscienia ma miejsce tylko w jednym kierunku i powstaje tylko jeden izomer. Jezeli wyjsciowa ani¬ lina jest podstawiona tylko w pozycji para, wów¬ czas oba otrzymane izomery sa identyczne i oczy¬ wiscie otrzymuje sie tylko jeden produkt. Jednak, jezeli wyjsciowa anilina zawiera jeden podstawnik w polozeniu .meta, wówczas powistaja dwa izomery mianowicie indol podstawiony w polozeniu 4 oraz indol podstawiony w polozeniu 6. Jezeli w wyjscio¬ wej anilinie znajduja sie dwa-identyczne podstawni¬ ki w polozeniu meta, wówczas w wyniku zamkniecia pierscienia powstaja dwa identyczne izomery: 4,6- -dwupodstawione indole. Jezeli zas oba podstaw¬ niki w polozeniu meta sa rózne, wówczas otrzymu¬ je sie dwa rózne izomery.Prowadzac kondensacje aniliny z labilnym dwu- estrem adypinowym otrzymuje sie nietrwaly dwu- ester odpowiedniego kwasu indolo-2,3-dwuoctowe- go, który ulega rozszczepieniu, tworzac odpowiedni kwas dwukarboksylowy, w którym labilna grupa R3 jest trzeciorzedowa grupa butyIowa. Reakcja przebiega zgodnie ze schematem 2.Rozszczepienie nietrwalego dwuestru prowadzi sie w srodowisku bezwodnym, korzystnie droga pi¬ rolizy. Reakcje te mozna prowadzic zarówno bez rozpuszczalnika jak i w obecnosci wysokowrzacego obojetnego rozpuszczalnika, na przyklad toluenu, ksylenu itd., korzystnie w obecnosci katalizatorów rozszczepienia, do których naleza silne kwasy, ta¬ kie jak kwas p-toluenosulfonowy lub inne organicz¬ ne kwasy sulfonowe. W obecnosci katalizatora roz¬ szczepienie prowadzi sie w temperaturze 25—110°C, natomiast bez katalizatora reakcja przebiega w temperaturze co najmniej okolo 210aC, a ponadto pozadana jest równiez obojetna atmosfera, na przy¬ klad atmosfera azotu. Powstaly w wyniku reakcji rozszczepienia kwas dwukarboksylowy jeist nietrwaly i samorzutnie ulega dekarboksylacji w warunkach 5 reakcji, zgodnie ze schematem 3. W praktyce nie wyodrebnia sie kwasu dwukarboksylowego, lecz zwiazek 2-metylowy.Rodnik acylowy mozna wprowadzic w polozenie 1 na drodze reakcji odpowiedniego zwiazku, za- 10 wierajacego atom wodoru w polozeniu 1, z wodor¬ kiem metalu alkalicznego, w celu utworzenia soli 1-sodowej, która z kolei poddaje sie reakcji z od¬ powiednim halogenkiem kwasowym, zgodnie ze schematem 4, w którym R1, R2, R8 i A maja wy- 15 zej podane znaczenie. Reakcja acylowania przebiega latwo i calkowicie w temperaturze pokojowej, ale mozna ja prowadzic w temperaturze 0°C—100°C.Najkorzystniej prowadzi sie te reakcje w srodowis-' ku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, 20 takiego jak dwumetyloformamid, benzen, toluen, ksylen lub ich mieszaniny. Zwykle wystarczaja ste- chiometryczne ilosci reagentów, lecz mozna stoso¬ wac maly nadmiar, na przyklad do okolo 10°/o, wodorku sodowego lub halogenku acylu. Wodorek 25 sodowy najkorzystniej stosuje sie w postaci dys¬ persji w obojetnym srodowisku rozpuszczajacym, takim jak olej mineralny. Produkty otrzymywane wyodrebnia sie i oczyszcza metodami konwencjo¬ nalnymi. 30 Zamiast halogenku acylu mozna stosowac ester fenolowy grupy acylowej, zwlaszcza ester p-nitro- fenylowy, albo bezwodnik, azydek lub ester tio- fenolowy.Zgodnie z wynalazkiem, pochodne kwasu a-(2- 35 -metylo-3-indolilo)-octowego o ogólnym wzorze 9, w którym R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy albo nizsza grupe dwualkaloaminowa, otrzymuje sie w ten sposób, ze ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu y-bromo-/^ketoadypinowego pod- 40 daje sie reakcji z nadmiarem aniliny o ogólnym wzorze 7, w którym R1 ma wyzej podane znacze¬ nie. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze 100— —200°C, po czym otrzymany ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu indolo-2,3-idrwuoctowego o ogólnym 45 wzorze 8, w którym R1 ma wyzej podane znacze¬ nie, a R3 oznacza trzeciorzedowy rodnik butylowy, poddaje sie pirolizie w srodowisku niewodnego, obojetnego rozpuszczalnika i w obecnosci mocnego kwasu, w temperaturze 25—100°C. 50 Pochodne kwasu a-(l-acylo-2-metylo-3-indolilo)- -octowego o ogólnym wzorze 11, w którym R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy albo nizsza grupe idwualkiloaminowa, zas A ma wyzej podane znaczenie, zgodnie z wynalazkiem otrzymuje sie w ten sposób, ze ester dwu-III-rzed. butylowy 55 kwasu }-bromo-/?-ketoadypinowego poddaje sie re¬ akcji z nadmiarem aniliny o ogólnym wzorze 7, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, w tem¬ peraturze 100-200°C. Otrzymany ester dwu-III- -rzed. butylowy kwasu indolilo-2,3-dwuoctowego o 60 • wzorze ogólnym 8, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza trzeciorzedowy rodnik bu¬ tylowy, acyluje sie na drodze kolejnych reakcji z wodorkiem metalu alkalicznego i nastepnie z halo¬ genkiem, zwlaszcza chlorkiem aromatycznego kar- 65 bocyklicznego lub heterocyklicznego kwasu, zawie-60078 rajacego nie wiecej niz 3 skondensowane pierscie¬ nie. Utworzony ester dwu-III-rzed. .butylowy kwasu l-acyloindolo-2,3-dwuoctowego o ogólnym wzorze 10, w którym RM A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie pirolizie w srodowisku niewodnego roz¬ puszczalnika, w temperaturze 25—100°C.Pochodne kwasu a-(3-indolilo)-octowego, wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, wykazuja w wysokim stopniu dzialanie przeciwzapalne i sku¬ tecznie zapobiegaja oraz powstrzymuja tworzenie sie ziarniny tkanki. Niektóre sposród nich sa ak¬ tywne w wysokim stopniu i przedstawiaja war¬ tosc w leczeniu schorzen artretycznyeh i skórnych oraz podobnych stanów, które wymagaja leczenia srodkami przeciwzapalnymi. Ponadto zwiazki te dzialaja przeciwgoraczkowo i znieczulajaco. Poda¬ je sie je zwykle doustnie w postaci tabletek lub kapsulek, przy czym wielkosc optymalnej dawki za¬ lezy od stosowanego zwiazku oraz rodzaju i ostrosci leczonej infekcji. Aczkolwiek optymalne ilosci za¬ leza od uzytego zwiazku oraz rodzaju choroby, to dla leczenia schorzen artretycznych stosuje sie do¬ ustne dawki wybranych zwiazków wynoszace 10— 2000 mg dziennie, zaleznie od aktywnosci konkret¬ nego zwiazku i wrazliwosci pacjenta.Nowymi zwiazkami posrednimi w sposobie we¬ dlug wynalazku sa estry dwu-III-rzed. butylowe kwasu mdolo-2,3-dwuoctowego, w których pod¬ stawnikiem przy atomie azotu w polozeniu 1 jest wodór lub karbocykliczny albo heterocykliczny rodnik acylowy. Sa one uzyteczne przy otrzymywa¬ niu przecizapalnych zwiazków indolowych. Najbar¬ dziej korzystnymi nowymi zwiazkami posrednimi tego typu sa zwiazki o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym A oznacza atom wodoru, karbocykliczny albo heterocykliczny rodnik acylowy, najkorzystniej aro¬ matyczny rodnik acylowy, zawierajacy ponizej 3 pierscieni skondensowanych, R1 oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lub al- koksylowy, grupe chlorowcoalkilowa, hydroksylowa, merkapto, benzylomerkapto, benzyloksylowa, niz¬ szy rodnik cykloalkilowy lub cykloalkoksylowy, nizsza grupe dwuaJIkiloanainowa lub bi:s-(hydroksy- alkilo)aminowa, grupe pirolidynowa, morfolinowa, piperazynowa lub nizszy rodnik alkenylowy, R2 oz¬ nacza atom wodoru lub chlorowca, albo nizszy rod¬ nik alkilowy lub alkoksylowy, zas R8 oznacza trze¬ ciorzedowy rodnik butylowy.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, przy czym ze wzgledu na to, ze poszcze¬ gólne etapy procesu mozna prowadzic róznymi spo¬ sobami, umozliwiajacymi stosowanie róznych wa¬ riantów, kazdy z przykladów ilustruje tylko jeden etap syntezy.Przyklad I. Mieszanine 2,46 g p^anizydyny (0,02 mola) oraz 3,51 g estru dwu-III-rzed. butylo- wego kwasu 3nketo-4-bromoadypinowego podgrzewa sie mieszajac w atmosferze azotu do temperatury okolo 140° C, po czym rozpoczyna sie reakcja, w czasie której oddestylowuje sie wode. Po uplywie 10 minut mieszanine reakcyjna oziebia sie i mie¬ sza z 25 ml eteru oraz 25 ml 1-n HC1. Nastepnie warstwe eterowa oddziela sie, przemywa kolejno 5 ml porcjami 1-n HO, wody i nasyconego wod¬ nego roztworu kwasnego weglanu sodowego, po 15 czym suszy i odparowuje. Pozostalosc stanowi pra¬ wie czysty ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu 5- metoksyindolo-2,3-dwuoctowego.Zamiast p-anizydyny uzytej w tym przykladzie 5 mozna stosowac o-anizydyne, m-anizydyne, p-tolui- dyne, o-toluidyne, m-toluidyne, p-chloroaniline, p- fluoroaniline, p-bromoaniline, o-fluoroaniline, m- fluoroaniline, p-trójfluorometyloaniline, p-etoksy- aniline, p-n-propoksyaniline, p-aiminofenol, p-ben- 10 zylomerkaptoaniline, p-benzyloksyaniline, m-cyklo- heksyloaniline, p-cykloheksyaniline, p^dwumetylo- aminoaniline, p-l^pirolidynoaniline, p-1-piperazyno- aniline, p-aminotiofenol, p-bis-(/ff-hydroksyetylo)- aminoaniline, p-1-morfolinoaniline, p-aminostyren, 2,4-dwumetoksyaniline, 2,4-dwumetyloaniline, 2,4- dwuetyloaniline, 2,4-dwuchloroaniline, 2-metylo-4- metoksyaniline, 2-metylo-4-chloroaniline, 3,5-dwu- metyloaniline i 3-metylo-5-metoksyaniline, przy czym otrzymuje sie estry dwu-III-rzed. butylowe 20 kwasów: 7Hmetoksyindolo-2,3-dwuoctowego, 4- oraz 6jmetoksymdolo-2,3-dwuoctowego, 5-metyloindolo- 2,3-dwuoctowego, 7Hmetyloindolo-2,3-dwuoctowego, 4- oraz 6-metyloindolo-2,3-dwuoctowego, 5-chloroin- dolo-2,3-dwuoctowego, 5-fluoroindolo-2,3-dwuocto- 25 wego, 5^bromo-indolo-2,3-dwuoctowego, 7-fluoroin- dolo-2,3-dwuoctowego, 4- oraz 6-fluoroindolo-2,3- dwuoctowego, 5-trójfluorometyloindolo-2,3-dwuocto- wego, 5-etoiksyindolo-2,3-dwuoctowego, 5-n-propo- ksyindolo-2,3-dwuoctowego, 5-hydroksyindolo-2,3- 30 dwuoctowego, 5-benzylotioindolo-2,3-dwuoctowego, 5Jbenzyloksyindolo-2,3-dwuoctowego, 4- oraz 6-cy- kloheksyloindolo-2,3-dwuoctowego, 5-cykloheksylo- indolo-2,3-dwuoctowego, 5-dwumetyloaminoindolo- 2,3-dwuoctowego, 5-merkaptoindolo-2,3-dwuoctowe- 35 go, 5-[bis- (hydroksyetyilo)amino]-indolo-2,3-dwuoc- towego, 5-(l-pirolidyno)-indolo-2,3-dwuoctowego, 5- (lHpiperazyno)indolo-2,3-dwuoctowego, 5-(1-morfoli- no)indolo-2,.3^dwtfoctowego, 5-winyloindolo-2,3- -dwuoctowego, 5,7- 40 wego, 5,7-dwumetyloindolo-2,3-dwuoctowego, 5,7- dwuetyloindolo-2,3-dwuoctowego, 5,7^dwuchloroin- dolo-2,3^dwuoctowego, 5-chloro-7jmetyloindolo-2,3- dwuoctowego, 5-metoksy-7-metyloindolo-2,3-dwuoc- towego, 4,6Hdwumetyloindolo-2,3^dwuoctowego, 4- 45 oraz 6-metylo- i 4- oraz 6-metoksyindolo-2,3-dwu- octowego.Przyklad II. Ester-dwu-III-rzed. butylowy kwasu 5-metoksyindolo-2,3-dwuoctowego otrzymany 50 w przykladzie I dodaje sie do mieszaniny 2,5 g 51% emulsji wodorku sodowego w oleju mineralnym z 240 ml dwumetyloformamidu. Powstala mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, a nastepnie powoli dodaje sie w 65 ciagu 40 minut roztwór 8,75 g chlorku p-metylotio- benzoilu w 50 ml dwumetyloformamidu. Nastepnie mieszanine reakcyjna w atmosferze azotu miesza sie w kapieli lodowej przez okres 4 godzin, po czym wlewa do mieszaniny zlozonej z eteru, kwasu oc¬ towego i wody. Po dalszym przygotowaniu w eta- 60 pie rozdzielania chromatograficznego stosuje sie 200 g kolumne z tlenkiem glinu, zas wymywanie pro¬ wadzi sie za pomoca mieszaniny benzenu z eterem naftowym 1:1. Jako produkt otrzymuje sie ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu l^p-metylotioben- 65 zoilo-5-metóksyindolo-2,3-dwuoctowego./ 9 Gdy chlorek p-anetylotiobenzoilu uzyty w przy¬ kladzie II zastapi sie równowazna iloscia chlorku p-chlorobenzodlu, chlorku 2,4-dwuchlorobenzoilu, chlorku benzoilu, chlorku naftoilu, chlorku p-fluo- robenzoilu, chlorku p-metyloaminobenzoilu, chlor- s ku p-dwufluorometoksybenzoilu, chlorku p-bromo- benzoilu, chlorku p-nitrobenzoilu, chlorku o-chloro- benzoilu, chlorku m-chlorobenzoilu, chlorku p-ace- toksybenzoilu, chlorku p^benzyloksybenzoilu, chlor¬ ku p-trójfluorometylobenzoilu, chlorku 2,6^dwume- ^ toksybenzoilu, chlorku p-fenoksybenzoilu, chlorku 4-tiazolokarbonylu, chlorku l-nietyloindazolo-3-kar- bonylu, chlorku 4-oksazolokarbonylu, chlorku 1- metylodmidazolo-5-karbonylu, chlorku N,N-dwume- tylo-p-sulfonamido-benzoilu oraz chlorku 2-benzy- lomerkaptotiazolo-4-karbonylu, wówczas otrzymuje sie odpowiednie estry dwu-III-rzed. butylowe kwa¬ su 1-acylo-5-metoksyindolo-2,3-dwuoctowego.Postepujac w sposób podany w przykladzie II lecz stosujac zamiast estru dwu-III-rzed. butylowe- 20 go kwasu 5-metoksyindolo-2,3-dwuoctowego indolo- dwuoctany z przykladu I podstawione w polozeniu 1 atomem wodoru, otrzymuje sie odpowiednie 1- -(p-metylotiobenzoilojiindole. W podobny sposób in- dolodwuoctany podstawione w polozeniu 1 atomem wodoru z przykladu I poddaje sie reakcji z któ- 25 rymkolwiek sposród wyzej wymienionych halogen¬ ków acylu w celu otrzymania odpowiednich 1-acy- loindolodwuoctanów.Przyklad III. 1 g estru dwu-III-rzed. butylo- wego kwasu l-p-metylotiobenzoilo-5-metoksyindo- lo-2,3-dwuoctowego otrzymanego w sposób opisany w przykladzie II, wprowadza sie w stan zawiesiny w 10 ml bezwodnego toluenu i dodaje 0,1 g kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszanine reakcyjna pod¬ grzewa sie do temperatury okolo 75° C, iprzy czym wydziela sie izobutylen i dwutlenek wegla. Miesza¬ nine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 72— 78° C w ciagu okolo 3 godzin, az do ustania wy¬ dzielania sie gazów, po czym oziebia sie ja, filtruje i poddaje ekstrakcji wodnym roztworem kwasnego 40 weglanu. Wodny roztwór oddziela sie, filtruje, neu¬ tralizuje rozcienczonym kwasem octowym i slabo zakwasza rozcienczonym kwasem chlorowodoro¬ wym, po czym wytraca sie kwas a-[l-(p-metylotio- benzoilo)-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo]-octowy. 45 Produkt oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z wodnego roztworu etanolu.Postepujac w sposób podany w przykladzie III estry dwu-III-rzed. butylowe kwasów 1-acyloindo- lo-2,3-dwuoctowych z przykladu II rozszczepia sie 5$ i dekarboksyluje do odpowiednich kwasów 2-mety- loindolo-3-octowych.Przyklad IV. 1 g estru dwu-III-rzed. butylo- wego kwasu 5-metoksyindolilo-2,3-dwuoctowego z przykladu I miesza sie z 10 ml bezwodnego tolu- 55 enu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 0,1 g kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszanine reakcyjna pod¬ grzewa sie do temperatury 35° C, po czym zaczyna sie wywiazywac izobutylen i dwutlenek wegla. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 60 32—35° C przez 2 godziny, az gaz przestanie wy¬ wiazywac sie. Nastepnie oziebia sie ja i poddaje ekstrakcji wodnym roztworem kwasnego weglanu.Wyciag wodny filtruje sie, neutralizuje kwasem oc¬ towym i slabo zakwasza rozcienczonym kwasem 65 10 chlorowodorowym, po czym wytraca sie Jtwas a-(2- metylo-5Hmetoksy-3-indolilo)Tocto wy.Jezeli ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu 5-me- toksyindolilo-2,3^dwuocrtowego zastapi sie estrami dwu-III-rzed. butylowymi kwasów indolo-2,3-dwu- octowych z przykladu I, wówczas otrzymuje sie od¬ powiednie kwasy a-(2-meiylo-3-indoldlo)octowe.Przyklad V. 1 g estru dwu-III-rzed. butylo- y^ego kwasu lnp-inetylotiobenzoilo-5-metoksyindo- lo-2j3-dwuoctowego miesza sie z 0,1 g sproszkowa¬ nej porowatej plytki porcelanowej i mieszanine te ogrzewa w lazni olejowej w temperaturze 210° C w ciagu 2 godzin, mieszajac za pomoca mieszadla magnetycznego w atmosferze azotu. Po oziebieniu w atmosferze azotu produkt rozpuszcza sie w ben¬ zenie i eterze, filtruje i ekstrahuje kwasnym wegla¬ nem. Wodny roztwór filtruje sie stosujac podcis¬ nienie w celu usuniecia eteru, neutralizuje kwa¬ sem octowym, a nastepnie slabo zakwasza rozcien¬ czonym kwasem chlorowodorowym, po czym wy- traca sie kwas a-[l-(p-metylotiobenzodlo)-2-metylo-» 5-metoksy-3-indolilo]-octowy.Przyklad VI. 4,6 g kwasu a-[2-metylo-5-meto- ksy-3-indolilo]-octowego z przykladu IV dodaje sie do mieszaniny 1,5 g $l°/o emulsji wodorku sodowe¬ go w oleju mineralnym z 150 ml dwumetyloforma- miadu. Otrzymana mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym po¬ woli dodaje sie w ciagu 40 minut roztwór 5 g chlor¬ ku p-chlorobenzoilu w 30 ml dwumetyloformamidu.Z kolei mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 4 godzin w kapieli lodowej stosujac ochronna at¬ mosfere azotu. Otrzymana mieszanine wlewa sie do mieszaniny eteru, kwasu octowego i wody. Produkt przygotowuje sie i rozdziela chromatograficznie na 200 g kolumnie z tlenkiem glinu i wymywa mie¬ szanina benzenu z eterem naftowym 1:1. Jako pro¬ dukt otrzymuje sie kwas a-[l-(p-chlorobenzoilo)-2- metylo-5-metoksy-3-indolilo] octowy.Jezeli kwas a-(2-metylo-3-indolilo)-octowy z przy¬ kladu IV zastapi sie kwasem a-2-(metylo-5-meto- ksy-3-indolilo)-octowym, wówczas otrzymuje sie od¬ powiednie zwiazki 1-p-chlorobenzoilo. Gdy chlorek p^chlorobenzoilu zastapi sie halogenkami acylu z przykladu II, wówczas otrzymuje sie odpowiednie 1-acyloindole. Podobnie halogenki acylu z przy¬ kladu II, reagujac z kwasami a-(2-metylo-3-indoli- lo)-octowymi z przykladu V, daja szereg kwasów a-(l-acylo-2-metylo-3-indolilo) octowych.Przyklad VII. Mieszanine zlozona z 6,5 g (0,04 mola) p-(l-pirolidyno)-aniliny i 3,7 g estru dwu-III-rzed. butylowego kwasu 3-keto-4-chloro- adypinowego mieszajac podgrzewa sie do tempera¬ tury okolo 180° C w atmosferze azotu. W trakcie reakcji oddestylowuje woda. Po okolo 10 minu¬ tach mieszanine reakcyjna oziebia sie i miesza z 50 ml eteru oraz 50 ml In HC1.< Nastepnie warstwe eterowa oddziela sie, przemywa kolejno 5 ml por¬ cjami In Hd, wody i nasyconego roztworu kwas¬ nego weglanu sodowego, osusza i odparowuje. Po¬ zostalosc stanowi prawie czysty ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu 5-(l-pirolidyno)-indolo-2,3-dwuoc- towego.Przyklad VIII. Ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu 5-(l-pirolidyno)-indolo-2,3-duwoctowego z .przykladu VII dodaje sie do mieszaniny 5 g 51%60078 11 emulsji wodorku sodowego w oleju mineralnym z 240 ml dwumetyloformamidu. Otrzymana miesza¬ nine miesza sie w temperaturze pokojowej1 w ciagu 30 minut, a nastepnie podgrzewa do temperatury okolo 60° C. Z kolei do mieszaniny rtej dodaje sie powoli przez okres 90 minut roztwór 16,5 g chlorku p-chlorobenzoilu i mieszanine reakcyjna miesza w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze 60° C. Na¬ stepnie mieszanine oziebia sie i wlewa do miesza¬ niny eteru, kwasu octowego i wody. Po odjpowied- nim przygotowaniu produkt rozdziela sie chroma¬ tograficznie na 200 g kolumnie z tlenkiem glinu, stosujac do wymywania mieszanine eteru naftowe¬ go z benzenem 1 :1 i otrzymuje ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu l-(p-chlorobenzoilo)-5-(l-pirolidy- no)-indolo-2,3-dwuoctowego.Przyklad IX. 2 g estru dwu-III-rzed. butylo- wego kwasu l-(p-chlorobenzoilo)-5-(lipirolidyno)- indolo-2,3-dwuoctowego wprowadza sie w stan za¬ wiesiny w 25 ml bezwodnego ksylenu, dodaje 0,1 g kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewa do tempe¬ ratury 85°, przy czym wydziela sie izobutylen oraz dwutlenek wegla. Mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie w temperaturze 80—87° C w ciagu okolo 2,5 godziny, az do ustania wydzielania sie gazów.Nastepnie oziebia sie ja, filtruje i poddaje ekstrak¬ cji wodnym roztworem kwasnego weglanu. Wodna warstwe oddziela sie, saczy, neutralizuje rozcien¬ czonym kwasem octowym i slabo zakwasza roz¬ cienczonym kwasem chlorowodorowym, po czym wytraca sie kwas a-[l-Gp-chlorobenzoilo)-2-imetylo- 5-(l-pirolidyno)-3-indolilo]-octowy. PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu a-(3- indolilo)-octowego o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza atom wodoru lub karbocykliczny albo heterocykliczny rodnik acylowy, ewentualnie pod¬ stawiony, korzystnie rodnik aromatyczny zawiera¬ jacy mniej niz 3 pierscienie skondensowane, R1 oz¬ nacza atom wodoru lub chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, grupe chlorowcoalkilo- wa, hydroksylowa, merkapto, benzylomerkapto, benzyloksylowa, nizszy rodnik cykloalkilowy, cy- kloalkoksylowy, dwualkiloaminowy lub bis-(hydro- ksyalkilo)-aminowy, grupe pirolidynowa, morfolino- wa, piperazynowa lub nizszy rtfdnik alkenylowy, a R2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca albo nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu a-(2-metylo-3-in- dolilo)-octowego, ester dwu-III-rzed. butylowy kwa¬ su ^-chlorowco-/?-fketoadyipionowego o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, a 12 20 R8 oznacza trzeciorzedowy rodnik butylowy, podda¬ je sie reakcji z anilina o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Rl i K2 maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu in- 5 dolo-2,3-octowego o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie pirolizie w srodowisku bezwodnym, przy czym powstajacy jako produkt posredni kwas indolo-2,3- dwuoctowy ulega samorzutnie dekarboksylacji do io odpowiedniego kwasu a-(2-metylo-3-indoliló)-octo¬ wego albo w celu otrzymania kwasu a-(l-acylo-2- metylo-3-indolilo)-octowego, zwiazek o wzorze 4, w którym R1, R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie acyluje sie halogenkiem aromatycznego kwasu kar- 15 bocyklicznego lub heterocyklicznego o mniej niz 3 pierscieniach skondensowanych, a utworzony w ten sposób ester Idwu-III-rzed. butylowy kwasu 1- acyloindolo-2,3-dwuoctowego (poddaje sie pirolizie w srodowisku bezwodnym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu y-bromo-/?-ke- toadypinowego poddaje sie reakcji z nadmiarem pochodnej aniliny o ogólnym wzorze 7, w którym R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy ^ albo nizsza grupe dwualkiloaminowa, ogrzewajac mieszanine reakcyjna do temperatury 100—200° C, po czym otrzymany ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu indolo-2,3-dwuoctowego o ogólnym wzorze 8, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R8 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie pirolizie w srodowisku bezwodnym i w obecnosci mocnego kwasu, w temperaturze 25—100° C, otrzymujac kwas a-(2-metylo-3-indolo)-octowy o ogólnym wzorze 9, Jy którym R1 i R8 maja wyzej podane znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze |ester dwu-III-rzed. butylowy kwasu y-bromo-/?-ke- toadypinowego poddaje sie reakcji z nadmiarem po¬ chodnej aniliny o ogólnym wzorze 7, w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 2, ogrzewajac mie- 40 szanine reakcyjna do temperatury 100—200° C, po czym otrzymany ester dwu-III-rzed. butylowy kwa¬ su indolo-2,3-dwuoctowego o ogólnym wzorze 8, w którym R1 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 2, acyluje sie na drodze kolejnych reakcji z wodor- 45 kiem metalu alkalicznego i nastepnie z halogenkiem aromatycznego kwasu karbocyklicznego lub hetero¬ cyklicznego o mniej niz 3 pierscieniach skondenso¬ wanych, po czym otrzymany ester dwu-III-rzed. bu¬ tylowy kwasu l-acyloindolo-2,3-octowego o ogólnym 50 wzorze 10, w którym R1 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a A ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie pirolizie w srodowisku niewodnego rozpuszczalnika w temperaturze 25—100° C, otrzy¬ mujac kwas o wzorze ogólnym 11, w którym R1 55 i A maja wyzej podane znaczenie. 33KI. 12 p, 2 60078 MKP C 07 d R r-r^^i—r-CH*C00W CH3 W?or/ \filór2 _ n,CHiQDP* X-CH CHiOOPs \HzorS P« ..i CH*C0»* CHiCOOP* H W7ÓT4 ;t3^: -CHs H Hzór5 R'-r^l [rCHrfOOR* R HZÓr6 V m? HZ0T7 R' -^ rCH^C00P5 kA||AcHfC00P3 H Nzór8 B'-f^ I H WzdrO DfeCOOH f«-|^ t-CHjCOOP* CHpCOOP* R WzÓrK)KI. 12 p, 2 60078 MKP C 07 d F CfoCDOH CHi Wzór// CHtCOWS QsC'CH2C00& P r F-^Jl-NH/M Schemat / CH*C0W? H Schemat

2. .OfeCOOW ¦CH*CD0W+2Ctt,=/?3 "'^rT™^^, I?' I?' u* Schemat 3 11 *" CMP* (po^ ^ H /^ OliCOOH I H CHs d)na^ Schemat 4 1 ,-CHfC00J?* JJ5T ZG „Ruch", W-wa, zam. 65-70, nakl. 230 egz. PL PL PL