PL59591B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 08.VI. 1965 dla zastrz. 1—7 i 9—15 11.V.1966 dla zastrz. 8 i 16 Wielka Brytania Opublikowano: 31.111.1970 59591 KI. 12 q, 32/21 MKP C 07 c ^12.4 UKD Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych alkanoloaminy i Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych alkanoloaminy, które wykazuja blokujace dzialanie /?-adrenergiczne i dzieki temu stosowane sa do leczenia i zapobiegania chorobom naczyn wiencowych, na przyklad dusznicy, bo¬ lesnej, arytmii serca, nadcisnienia i barwiaka u ludzi.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych alkanoloaminy o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy lub cykloalki- lowy, a R3 oznacza rodnik alkilowy o 2 lub wiecej atomach wegla, chlorowcoalkilowy, cykloalkilowy lub alkenylowy, oraz ich estrów i soli.Powyzsza definicja pochodnych alkanoloaminy objete sa wszelkie mozliwe ich stereoizomery i ich mieszaniny.W przypadku gdy R2 oznacza rodnik alkilowy lub hydroksyalkilowy, stanowi on korzystnie rod¬ nik alkilowy lub hydroksyalkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, na przyklad rodnik mety¬ lowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, II-rzed. butylowy, III-rzed. butylowy, 1-metylooktylowy lub 2-hydroksy-li,l-dwumetyloetylowy.W przypadku gdy R2 lub R3 oznaczaja rodnik cykloalkilowy, stanowia korzystnie rodnik cykloal¬ kilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, na przy¬ klad cyklopentylowy.W przypadku gdy R3 oznacza rodnik alkilowy o 2 lub wiecej -atomach wegla, stanowi on ko- 10 15 20 25 30 rzystnie rodnik alkilowy o co najmniej 2 i nie wiecej niz 10 atomach wegla, na przyklad rodnik etylowy, izobutylowy lub n-heptylowy.W przypadku gdy R3 oznacza rodnik chlorowco¬ alkilowy, stanowi on korzystnie rodnik alkilowy 0 nie wiecej niz 10 atomach wegla, podstawiony 1 lub kilkoma atomami fluoru, chloru, lub bromu, na przyklad rodnik 2,2-dwuchloro-l,l-dwufluoro- etylowy.W przypadku gdy R3 oznacza rodnik alkenylo¬ wy, stanowi on korzystnie rodnik alkenylowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla na przyklad rodnik allilowy.Jako estry pochodnych alkanoloaminy wymienia sie na przyklad O-estry pochodzace od nasyconego lub nienasyconego alifatycznego kwasu karboksy- lowego, na przyklad kwasu o nie wiecej niz 20 ato¬ mach wegla, takiego jak kwas octowy, palmityno¬ wy, stearynowy lub oleinowy, albo O-estry po¬ chodzace od aromatycznego kwasu karboksylowego, takiego jak kwas o nie wiecej niz 10 atomach wegla, na przyklad kwas benzoesowy.Jako sole pochodnej alkanoloaminy i jej estrów wymienia sie sole addycyjne z kwasami, na przy¬ klad sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlo¬ rowodorki, bromowodorki, fosforany lub siarczany albo sole kwasów organicznych, takie jak szcza¬ wiany, mleczany, octany, salicylany, cytryniany, benzoesany, /?-naftoesany, adypiniany lub l,l'-me- tyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesany), albo sole — 595913 pochodne kwasowych zywic syntetycznych, na przyklad sulfonowanych zywic polistyrenowych.Slabo rozpuszczalne sole, na przyklad l,l'-metyle- no-bis-(2-hydroksy-3-naftoesany) wykazuja te za¬ lete, ze stanowia leki o przedluzonym dzialaniu. 5 Korzystne wlasciwosci wykazuja zwlaszcza na¬ stepujace pochodne alkanoloaminy: l-[2-(2,2-dwu- chloro-l,l-dwufluoroetoksy)-fenoksy]-3-izopropy- loaminopropanol-2; 1 -(2-etoksyfenoksy)-3-izopropy- loamino-propanol-2; l-(2-etoksyfenoksy)-3-III-rzed. 10 butyloaminopropanol-2; l-(2-etoksyfenoksy)-3-n- propyloaminopropanol-2; l-(2-etoksyfenoksy)-3-cy- klopentyloaminopropanol-2; l-(2-etoksyfenpksy) -3- (2-hydroksy-l,l-dwumetyloetyloamino)-propanol- 2; l-(2-etoksyfenoksy)-3-metyloaminopropanol-2; 1- 15 (2-alliloksyfenoksy)-3-izopropyloaminopropanol-2; l-(2-alliloksyfenoksy)-3-III-rzed. butyloaminopropa¬ nol-2; l-(2-n-heptyloksyfenoksy)-3-izopropyloami- nopropanol-2; l-(2-izobutoksyfenoksy)-3-izopropylo- aminopropanol-2 i l-(2-cyklopentyloksyfenoksy)-3- 2o cyklopentyloaminopropanol-2 i ich estry oraz sole.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie po¬ chodne alkanoloaminy o wzorze 1 przez reakcje aminy o wzorze NHR^2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, z chlorowcopochodna 25 o wzorze 2, w którym Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, a R3 ma wyzej podane znaczenie lub z epoksyalkanem o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te przyspiesza sie lub doprowadza do konca przez ogrzewanie i prowadzi w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, na przyklad metanolu.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na reakcji fenolu o wzorze 4, w którym R3 ma wy¬ zej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze Z • CH2 • CHOH • CH2 • NR!R2 lub o wzorze 5, w któ¬ rych to wzorach R1, R2 i Z maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiaza- 40 cego kwas, na przyklad wodorotlenku sodowego.Mozna tez stosowac jako substancje wyjsciowa sól fenolu o wzorze 4 z metalem alkalicznym, na przy¬ klad sól sodowa lub potasowa. Reakcje prowadzi sie w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczal¬ nika, na przyklad w etanolu i przyspiesza lub do- 45 prowadza do konca przez ogrzewanie.Inna odmiana sposobu wytwarzania pochodnych alkanoloaminy o wzorze 1, polega na hydrogenoli- zie zwiazku o wzorze 6, w którym R2 i R3 maja 50 wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza rodnik da¬ jacy sie zhydrogenolizowac na przyklad rodnik benzylowy, lub soli tego zwiazku.Hydrogenolize prowadzi sie przez katalityczne uwodornianie, na przyklad w obecnosci palladu 55 osadzonego na weglu drzewnym, w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, na przyklad etanolu. Korzystnie hydrogenolize prowa¬ dzi sie w obecnosci katalizatora kwasowego, na przyklad kwasusolnego. 60 Trzecia odmiana sposobu wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik o wzorze -CHR6R7, w którym R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a R7 oznacza rodnik alkilowy lub hydroksyalkilowy, lub R6 i R7 wraz 65 4 z sasiednim atomem wegla tworza rodnik cykloal- kilowy, polega na tym, ze pochodna aminowa o wzorze 7, w którym R3 ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem karbony- lowym o wzorze R6 • CO • R7, w którym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku re¬ dukujacym.Srodowisko redukujace wytwarza sie za pomoca wodoru i katalizatora uwodorniania, na przyklad platyny w obojetnym rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku, takim jak etanol i/lub w przypadku, gdy w zwiazku karbonylowym, stosowanym jako substancja wyjsciowa, R6 oznacza rodnik alkilowy, przez stosowanie nadmiaru tego zwiazku karbony- lowego. Srodowisko redukujace wytwarza sie rów¬ niez za pomoca borowodorku metalu alkalicznego, na przyklad borowodorku sodowego, w obojetnym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, takim jak etanol lub wodny roztwór metanolu i/lub stosu¬ jac nadmiar zwiazku karbonylowego uzytego jako subwencja wyjsciowa.Pochodne aminowe o wzorze 7 wytwarza sie ewentualnie in situ, na przyklad przez redukcje odpowiedniego a-dwuazoketonu, a-azydoketonu, a- hydroksyiminoketonu, a-nitroketonu, ct-nitroalko- holu, cyjanohydryny lub cyjanku acylu.Wedlug jeszcze innej odmiany sposobu wedlug wynalazku pochodne alkanoloaminy o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje pochodnej aminowej o wzorze 8, w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie lub jej estru albo soli, z aktywnym estrem o wzorze R2Y, w którym R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie, a Y oznacza reszte aktywnego estru, na przyklad atom chloru, bromu lub jodu, grupe tolueno-p-sulfonyloksylowa lub grupe o wzo¬ rze -OS02OR2. w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. Korzystajac jako zwiazek o wzorze R2Y stosuje sie bromek izopropylu.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasady, na przyklad zasady nieorganicznej, takiej jak weglan sodowy i w obecnosci rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, na przyklad etanolu, w tem¬ peraturze 100—200°C, zwlaszcza okolo 130°C.Estry alkanoloaminy o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje pochodnej alkanoloaminy lub jej soli z srodkiem acylujacym.Jako srodki acylujace wymienia sie halogenki kwasowe lub bezwodniki pochodzace od nasyco¬ nych lub nienasyconych alifatycznych kwasów kar- boksylowych lub od aromatycznych kwasów kar- boksylowych, na przyklad chlorek acetylu, bez¬ wodnik octowy lub chlorek benzoilu. Acylowanie prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalni¬ ku, którym, w przypadku stosowania bezwodnika kwasowego jako srodka acylujacego, jest korzyst¬ nie kwas, od którego pochodzi bezwodnik.Jezeli we wzorze 1 R1 oznacza atom wodoru, to pochodna ta musi wystepowac w postaci soli, w celu zabezpieczenia atomu azotu przed acylo- waniem.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. Czesci podane w przy¬ kladach oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. Mieszanine 4 czesci 1-chloro- 3-[2-(2,2-dwuchloro-l,l-dwufluoroetoksy)-fenoksy]59591 6 -propanolu-2 i 28 czesci izopropyloaminy ogrzewa sie w zamknietym naczyniu do temperatury 120°C przez 10 godzin. Nastepnie naczynie ochladza sie i otwiera je, zawartosc przesacza, a przesacz od¬ parowuje do sucha na lazni parowej. Pozostalosc . przekrystalizowuje sie z octanu etylu i otrzymuje 5 chlorowodorek l-[2-(2,2-dwuchloro-l,l, dwufluoro- etoksy)-fenoksy]-3-izopropyloaminopropanolu-2 w postaci bialych igiel, topniejacych w temperatu¬ rze152—153°C. 10 l-chloro-3-[2-(2,2-dwuchloro-l,l-dwufluoroetok- sy)-fenoksy]-propanol-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 12,8 czesci 2-(2,2-dwuchloro-l,l-dwu- fluoroetoksy)-fenolu, 25 czesci epichlorohydryny 15 o 0,05 czesci piperydyny ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej przez 16 godzin. Nadmiar epichlorohydryny usuwa sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, 40 mm Hg, a pozostalosc destyluje w prózni, otrzymujac bezbarwny olej, o tempera- 20 turze wrzenia 122—125°C przy 0,1 mm Hg. Roz¬ twór tego oleju w 75 czesciach chloroformu wy¬ trzasa sie dwukrotnie z 55 czesciami stezonego kwasu solnego, dwukrotnie z 50 czesciami wody, suszy i przesacza, a chloroform usuwa przez od- 25 destylowanie. Pozostalosc stanowi l-chloro-3-[2- (2,2-dwuchloro-l,l-dwufluoroetoksy)-fenoksy]-pro- panol-2. 2-(2,2-dwuchloro-l,l-dwufluoroetoksy)-fenol wy¬ twarza sie w sposób nastepujacy: 30 220 czesci pirokatechiny rozpuszcza sie w roz¬ tworze 100 czesci wodorotlenku sodowego w 600 czesciach wody i 200 czesciach dioksanu. Roztwór miesza sie i ochladza do temperatury 5°C w trak¬ cie dodawania kroplami roztworu 170 czesci 1,1- 35 dwufluoro-l,2,2-trójchloroetanu w 200 czesciach dioksanu w czasie 5 godzin. Mieszanine miesza sie w temperaturze 20°C w ciagu 16 godzin, a na¬ stepnie zakwasza stezonym kwasem solnym do wartosci pH ponizej 5. Nastepnie mieszanine de- 40 styluje sie, az do znikniecia sladów oleju, widocz¬ nych w destylacie. Wówczas warstwe olejowa od¬ dziela sie, suszy i przesacza. Nastepnie olej pod¬ daje sie frakcjonowanej destylacji pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac glówna frakcje bez- 45 barwnego oleju o temperaturze wrzenia 73—80°C/ /3 mm Hg, i temperaturze topnienia 7°C, który stanowi 2-(2,2-dwuchloro-l,l-dwufluoroetoksy)-fe- nol.Przyklad II. Roztwór 15 czesci l-chloro-3- 50 (2-etoksyfenoksy)-propanolu-2 w 14 czesciach izo¬ propyloaminy ogrzewa sie w zamknietym naczyniu w temperaturze 110°C w ciagu 10 godzin. Nadmiar izopropyloaminy usuwa sie z mieszaniny przez od¬ destylowanie pod zmniejszonym cisnieniem, a po- 55 zostalosc rozpuszcza sie w 100 czesciach 2 n wod¬ nego roztworu kwasu solnego. Kwasny roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie 50 czesciami eteru i eks- • trakty odrzuca. Roztwór kwasny alkalizuje sie przez dodatnie 10 n wodnego roztworu wodoro- 60 tlenku sodowego, a roztwór alkaliczny ekstrahuje 3 razy po 50 czesci chloroformu. Polaczone eks¬ trakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a chlo¬ roform usuwa przez oddestylowanie. Pozostalosc 65 przekrystalizowuje sie z eteru naftowego o tempe¬ raturze wrzenia 60—80°C i otrzymuje l-(2-etoksy- fenoksy)-3-izopropyloaminopropanol-2, o tempera¬ turze topnienia 87—88°C. l-chloro-3-(2-etoksyfenoksy)-propanol-2 stosowa¬ ny jako substancja wyjsciowa, otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 10 czesci o-etoksyfenolu, 17 czesci epichlorohydryny i 0,01 czesci piperydyny ogrzewa sie do temperatury 95°C na lazni parowej, w ciagu 18 godzin. Nadmiar epichlorohydryny usuwa sie z roztworu przez oddestylowanie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 100 czesciach chloroformu. Roztwór chloroformowy przemywa sie kolejno 20 czesciami wody, 20 czes¬ ciami stezonego kwasu solnego, 20 czesciami wody, 20 czesciami nasyconego roztworu wodnego kwa¬ snego weglanu sodowego, 20 czesciami wody i na¬ stepnie suszy nad bezwodnym siarczanem magne¬ zowym. Chloroform usuwa sie przez oddestylowa¬ nie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 1- chloro-3-(2-etoksyfenoksy)-propanol-2.Przyklad III. Postepuje sie w sposób podany w przykladzie II z tym, ze zamiast 14 czesci izo¬ propyloaminy stosuje sie 42 czesci III-rzed. buty- loaminy i 42 czesci metanolu. Produkt wyosobnia sie jak podano w przykladzie II z tym, ze pozosta¬ ly zasadniczy olej rozpuszcza sie w 100 czesciach bezwodnego eteru. Dodaje sie nadmiar eterowego roztworu kwasu szczawiowego i mieszanine prze¬ sacza. Osad przekrystalizowuje sie z ksylenu i otrzymuje kwasny szczawian l-(2-etoksyfenoksy)- -3-III-rzed. lputyloaminopropanolu-2, o temperatu¬ rze topnienia 97—99°C.Przyklad IV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I, z tym, ze zamiast 14 czesci izopropyloaminy stosuje sie 45 czesci n-propyloaminy i 60 czesci metanolu. Produkt wyosobnia sie jak w przykla¬ dzie II i pozostalosc przekrystalizowuje sie z ete¬ ru naftowego o temperaturze wrzenia 80—100°C.Otrzymuje sie l-(2-etoksyfenoksy)-3-n-propyloami- nopropanol-2 o temperaturze topnienia 86,5— 87,5°C.Przyklad V. Postepuje sie jak w przykladzie II z tym, ze zamiast 14 czesci izopropyloaminy stosuje sie 45 czesci cyklopentyloaminy i 60 czesci metanolu. Produkt wyosobnia sie w sposób poda¬ ny w przykladzie II i pozostalosc przekrystalizo¬ wuje z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C. Otrzymuje sie 3-cyklopentyloamino-l-(2- etoksyfenoksy)-propanol-2, o temperaturze topnie¬ nia 87,5—88°C.Przyklad VI. Mieszanine 1 czesci 2,3-epok- sy-l-(2-etoksyfenoksy)-propanu, 1 czesci 2-amino- 2 metylopropanolu-1 i 6 czesci metanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Nad¬ miar aminy i rozpuszczalnik usuwa sie przez od¬ parowanie, a pozostalosc wytrzasa z mieszanina 2 n wodnego roztworu kwasu solnego i octanu etylu. Faze wodna oddziela sie i alkalizuje i mie¬ szanine ekstrahuje sie 3 razy po 6 czesci octanu etylu. Polaczone ekstrakty suszy sie i odparowuje do sucha, pozostalosc oleista rozpuszcza w eterze i dodaje roztworu eterowego chlorowodoru. Mie¬ szanine przesacza sie, a osad przekrystalizowuje59591 8 15 z octanu n-butylu. Otrzymuje sie chlorowodorek l-(2-etoksyfenoksy)-3-(2-hydroksy-l,l-dwumetylo- etyloamino)-propanolu-2, o temperaturze topnienia nia 86—90°C.Przyklad VII. Postepuje sie jak w przykla- 5 dzie VI, z tym, ze zamiast 1 czesci 2-amino-2-me- tylopropanolu-1 stosuje sie 5 czesci 10% roztworu metyloaminy w metanolu. Produkt wyosabnia sie jak w przykladzie VI, z tym, ze pozostalosc oleista przekrystalizowuje sie z eteru naftowego o tern- io peraturze wrzenia 80—10Ó°C. Otrzymuje sie l-(2- etoksyfenoksy)-3-metyloaminopropanol-2, o tempe¬ raturze topnienia 91—92,5°C.Przyklad VIII. Mieszanine 4 czesci 3-(2-alli- loksyfenoksy)-l-chloropropanolu-2, 10 czesci izo propyloaminy i 20 czesci metanolu ogrzewa sie w zatopionej rurze w temperaturze 110°C, w ciagu 10 godzin. Nadmiar izopropyloaminy i metanol usuwa sie przez odparowanie, a pozostalosc oleista wytrzasa z wodnym roztworem 2 n wodorotlenku 20 sodowego i octanu etylu. Faze organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje do suchosci, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego o tempe¬ raturze wrzenia 60—80°C. Otrzymuje sie l-(2-alli- loksyfenoksy)-3-izopropyloaminopropanol-2, o tern- 25 peraturze topnienia 75,5—76°C. 3-(2-alliloksyfenoksy)-l-chloropropanol-2, stoso¬ wany jako substancja wyjsciowa, wytwarza sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 40 czesci o-alliloksyfenolu, 160 czesci epichlorohydryny i 1 czesc piperydyny ogrzewa sie w temperaturze 95—100°C w ciagu lfi godzin. Nad¬ miar epichlorohydryny usuwa sie przez oddestylo¬ wanie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc 35 wytrzasa sie z 400 czesciami octanu etylu i 200 czesciami wody. Faze- organiczna oddziela sie, su¬ szy i odparowuje do suchosci, otrzymuje 3-(2-alli- loksyfenoksy)-l-chloropropanol-2.Przyklad IX. Mieszanine 2 czesci l-(2-allilo- 40 ksyfenoksy)-2,3-epoksypropanu, 10 czesci III-rzed. butyloaminy i 30 czesci metanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 jgodzin. Nadmiar ami¬ ny i metanolu usuwa sie przez odparowanie, a po¬ zostalosc wytrzasa z eterem i wodnym 2 n roz- 45 tworem kwasu solnego. Faze wodna oddziela sie, alkalizuje i ekstrahuje 3 razy po 50 czesci eteru.Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie i odparowuje do jednej dziesiatej ich pierwotnej objetosci. Na¬ stepnie dodaje sie eterowy roztwór kwasu szcza- 50 wiowego i mieszanine przesacza. Osad przekrysta¬ lizowuje sie z octanu etylu i otrzymuje kwasny szczawian l-(2-alliloksyfenoksy)-3-III-rzed. buty- loaminopropanolu-2, o, temperaturze topnienia 105—106°C. 55 l-(2-alliloksyfenoksy)-2,3-epoksypropan stosowa¬ ny jako substancja wyjsciowa otrzymuje sie w spo¬ sób nastepujacy: Mieszanine 15 czesci o-alliloksyfe"nolu, 9,3 czes¬ ci epichlorohydryny, 4 czesci wodorotlenku so- eo dowego i 350 czesci wody miesza sie w tempera¬ turze otoczenia w ciagu 6 godzin. Nastepnie mie¬ szanine ekstrahuje sie 300 czesciami octanu etylu i ekstrakt suszy, po czym odparowuje do suchosci.Pozostalosc oleista destyluje sie i otrzymuje l-(2- 65 -alliloksyfenoksy)-2,3-epoksypropan, o temperatu¬ rze wrzenia 115—122°C/0,7 mm Hg.Przyklad X. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie IX, z tym, ze zamiast 10 czesci III-rzed. bu¬ tyloaminy stosuje sie 10 czesci dwuetyloaminy.Produkt wyosabnia sie jak w przykladzie IX i otrzymuje sie kwasny szczawian l-(2-alliloksyfe- noksy)-3-dwuetyloaminopropanolu-2, o temperatu¬ rze topnienia 83—£5°C.Przyklad XI. Mieszanine 2 czesci 1-chloro- -3-(2-n-heptyloksyfenoksy)-propanolu-2, 10 czesci izopropyloaminy i 20 czesci metanolu ogrzewa sie w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin. Nastepnie nadmiar aminy i metanol usuwa sie przez odparowanie, a pozostalosc wy¬ trzasa z 30 czesciami 2 n wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego i 150 czesciami octanu etylu.Faze organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje do suchosci. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 80— 100°C i otrzymuje 3-izopropyloamino-l-(2-n-hepty- loksyfenoksy)-propanol-2, o temperaturze topnie¬ nia 77°C. l-chloro-3-(2-n-heptyloksyfenoksy)-propanol-2, stosowany jako substancja wyjsciowa, wytwarza sie w sposób nastepujacy: 55 czesci pirokatechiny rozpuszcza sie w roztwo¬ rze 12 czesci sodu w 350 czesciach bezwodnego metanolu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Roztwór 90 czesci bromku n-heptylu w 90 czesciach bezwodnego metanolu dodaje sie w ciagu 1 godziny i powstaly roztwór ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez dalsze 3 godziny. Metanol usuwa sie przez odparowanie, a pozostalosc wy¬ trzasa z 300 czesciami eteru i 100 czesciami wody.Faze organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje do suchosci. Pozostalosc oleista destyluje sie i otrzymuje o-(n-heptyloksy)-fenol, o temperaturze wrzenia 117—122°C/0,8 mm Hg.Mieszanine 20 czesci o-(n-heptyloksy)-fenolu, 100 czesci epichlorohydryny i 1 czesci piperydyny ogrzewa sie w temperaturze 95—100°C w ciagu 16 godzin^ Nadmiar epichlorohydryny usuwa sie przez odparowanie, a pozostalosc wytrzasa z 400 czesciami octanu etylu i 80 czesciami wody. Faze organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje do suchosci, otrzymujac l-chloro-3-(n-heptyloksyfeno- ksy)-propanol-2.Przyklad XII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XI, z tym, ze'zamiast 10 czesci izopropyloami¬ ny stosuje sie 10 czesci n-propyloaminy. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 80—100°C i otrzymuje l-(2-n-heptyloksyfenoksy)-3-n-propyloaminopropa- nol-2, o temperaturze topnienia 83°C.Przyklad XIII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie XI, z tym, ze zamiast 10 czesci izopropylo¬ aminy stosuje sie 10 czesci III-rzed. butyloaminy: Produkt wyosabnia sie jak w przykladzie XI, z tym, ze pozostalosc stanowiaca zasadowy olej, rozpuszcza sie w 40 czesciach bezwodnego eteru i dodaje roztwór eterowy kwasu szczawiowego.Mieszanine przesacza sie a pozostalosc przekrysta¬ lizowuje z wody. Otrzymuje sie kwasny szczawian59591 9 l-(2-n-heptyloksyfenoksy)-3-III-rzed. butyloamino- ' propanolu-2, o temperaturze topnienia 126°C.Przyklad XIV. Mieszanine 2,35 czesci o-izo- butoksyfenolu, 12 czesci epichlorohydryny i 0,01 czesci pirydyny ogrzewa sie w temperaturze 90— u 5 100°C w ciagu 18 godzin. Nadmiar epichlorohydry¬ ny usuwa sie przez oddestylowanie pod zmniejszo- ^ nym cisnieniem, a pozostalosc oleista rozpuszcza -sie w 50 czesciach chloroformu. Roztwór chlorofor¬ mowy przemywa sie kolejno 20 czesciami 11 n£|io fcwasu solnego, 20 czesciami wody, 20 czesciami wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 20 czesciami wody, a nastepnie suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym. Chloroform usuwa sie przez oddestylowanie pod zmniejszo- 15 nym cisnieniem i otrzymuje l-chloro-3-(2-izobu- toksyfenoksy)-propanol-2.Mieszanine tego produktu z 12 czesciami izopro- pyloaminy ogrzewa sie w zamknietym naczyniu w temperaturze 100°C w ciagu 10 godzin. Produkt 20 wyosabnia sie jak w przykladzie I, a pozostalosc przekrystalizowuje z eteru naftowego o tempera¬ turze wrzenia 60—80°C. Otrzymuje sie l-(2-izobu- toksyfenoksy)-3-izopropyloaminopropanol-2, o tem¬ peraturze topnienia84—85°C. 25 Przyklad XV. Mieszanine 11 czesci 1-chloro- -3-(2-cyklopentyloksyfenoksy)-propanolu-2, 100 czesci izopropyloaminy i 200 czesci metanolu ogrzewa sie w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin. Nadmiar aminy i meta- 30 nol usuwa sie przez odparowanie, a pozostalosc wytrzasa z 100 czesciami wodnego, 2 n roztworu wodorotlenku sodowego i 100 czesciami octanu etylu. Faze organiczna oddziela sie, suszy i odpa¬ rowuje do suchosci, a pozostalosc oleista, rozpusz- 35 cza w eterze. Nastepnie dodaje sie roztwór etero¬ wy kwasu szczawiowego i mieszanine przesacza.Osad przekrystalizowuje sie z octanu n-butylu i otrzymuje kwasny szczawian l-(2-cyklopentylo- fenoksy)-3-izopropyloaminopropanolu-2, o tempera- 40 turze topnienia 189—191°C. l-chloro-3-(cyklopentyloksyfenoksy)-propanol-2, stosowany jako substancja wyjsciowa otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 3 czesci o-cyklopentyloksyfenolu, 15 45 czesci epichlorohydryny i 0,2 czesci piperydyny ogrzewa sie w temperaturze 95—100°C w ciagu 16 godzin- Nadmiar epichlorohydryny usuwa sie przez odparowanie, a pozostalosc wytrzasa z 100 czesciami octanu etylu i 30 czesciami wodnego 2 n 50 Toztworu wodorotlenku sodowego. Faze organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje do suchosci, otrzy¬ mujac jako pozostalosc l-chloro-3-(2-cyklopentylok- syfenoksy)-propanol-2.Przyklad XVI. Postepuje sie jak w przy- 55 kladzie XV, z tym, ze zamiast 100 czesci izopro¬ pyloaminy stosuje sie 100 czesci III-rzed. butylo- aminy. Powstaly szczawian przekrystalizowuje sie z octanu n-butylu, otrzymujac szczawian l-(2-cy- Mopentyloksyfenoksy)-3-III-rzed. butyloaminopro- 60 panolu-2, o temperaturze topnienia 166—170°C.Przyklad XVII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie XV, z tym, ze zamiast 10 czesci izopropy¬ loaminy stosuje sie 10 czesci cyklopentyloaminy.Powstaly szczawian przekrystalizowuje sie z eta- 65 10 nolu i otrzymuje kwasny szczawian 3-cyklcpen- tyloamino-l-(2-cyklopentyloksyfenoksy)-propano- lu-2, o temperaturze topnienia 186—187°C.Przyklad XVIII. Mieszanine 5 czesci chloro¬ wodorku 1-(2-etoksyfenoksy)-3-izopropyloamino- propanolu-2 i 50 czesci chlorku acetylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Nad¬ miar chlorku acetylu usuwa sie przez odparowa¬ nie, a pozostalosc wytrzasa z 50 czesciami wodne¬ go 2-n — roztworu kwasnego weglanu sodowego i 100 czesciami eteru. Faze organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje do suchosci. Pozostalosc oleista oczyszcza sie za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej na 1 mm plytkach zelu krzemionkowego, przy czym zbiera sie frakcje majaca wartosc RF = 0,19, gdy jako eluant zastosowano mieszanine benzenu (67% objetosciowych) i octanu etylu (33% objetosciowych). Otrzymuje sie octan l-(2-etoksy- fenoksymetylo)-2-izopropyloaminoetylu w postaci oleju.Przyklad XIX. Mieszanine 20 czesci 3-ami- no-l-(2-etoksyfenoksy)-propanolu-2, 14 czesci bromku izopropylu, 12 czesci weglanu sodowego i 200 czesci etanolu ogrzewa sie w zatopionej ru¬ rze w temperaturze 130°C w ciagu 8 godzin. Eta¬ nol usuwa sie przez odparowanie, a pozostalosc wytrzasa z 60 czesciami 2 n kwasu solnego i 200 czesciami eteru. Faze wodna oddziela sie, alkali- zuje i ekstrahuje 200 czesciami octanu etylu. Eks¬ trakt octanu etylu suszy sie i odparowuje do su¬ chosci, a pozostalosc przekrystalizowuje z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 80—100°C.Otrzymuje sie l-(2-etoksyfenoksy)-3-izopropyloami- nopropanol-2, o temperaturze topnienia 87—88°C. 3-amino-1-(2-etoksyfenoksy)-propanol-2, stosowa¬ ny jako substancja wyjsciowa wytwarza sie w spo¬ sób nastepujacy: Mieszanine 2 czesci 3-chloro-l-(2-etoksyfenoksy) -propanolu-2, 10 czesci wodnego roztworu amonia¬ ku o ciezarze wlasciwym 0,88 i 20 czesci metanolu ogrzewa sie w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin. Nadmiar wodnego roz¬ tworu amoniaku i metanol usuwa sie przez odpa¬ rowanie, a pozostalosc wytrzasa z 30 czesciami wodnego 2 n roztworu kwasu solnego i 100 czesci eteru. Wodny kwasny roztwór alkalizuje sie i ekstrahuje 3 razy po 100 czesci eteru. Ekstrakt eterowy suszy sie i odparowuje do suchosci. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w eterze, dodaje roztwór eterowy kwasu szczawiowego i mieszanine prze¬ sacza. Osad przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzymuje sie kwasny szczawian 3-amino-l-(2- -etoksyfenoksy)-propanolu-2, o temperaturze top¬ nienia 148—150°C.Przyklad XX. Mieszanine 3 czesci 3-amino- -l-(2-etoksyfenoksy)-propanolu-2, 1 czesc borowo¬ dorku sodowego, 2 czesci acetonu i 20 czesci eta¬ nolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Etanol usuwa sie przez odparowanie, a pozostalosc wytrzasa z 30 czesciami wodnego 2 n roztworu kwasu solnego i 100 czesciami eteru.Wodna faze oddziela sie, alkalizuje i% ekstrahuje 3 razy po 100 czesci eteru. Ekstrakty eterowe la¬ czy sie, suszy i odparowuje do suchosci, a pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego59591 11 o temperaturze wrzenia 60—80°C. Otrzymuje sie l-(2-etoksyfenoksy)-3-izopropyloaminopropanol-2, o temperaturze topnienia 87—88°C.Przyklad XXI. 14 czesci o-etoksyfenolu do- 4. daje sie do roztworu 4 czesci wodorotlenku sodo- 5 wego w 2000 czesciach bezwodnego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 20 czesci 1-(N- -benzylo-N-izopropyloamino)-2,3-epoksypropanu w 200 czesciach bezwodnego etanolu i mieszanine 5. ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go- 10 dzin. Nastepnie roztwór ochladza sie i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc wytrzasa z 500 czesciami wody i 1000 czesci octanu etylu. Faze organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje do suchosci. Pozostalosc oleista 15 6. stanowi 3-(N-benzylo-N-izopropyloamino-l-(2-eto- ksyfenoksy)-propanol-2.Mieszanine 30 czesci 3-(N-benzylo-N-izopropylo- amino)-l-(2-etoksyfenoksy)-propanólu-2, 3 czesci 7. 20 10% palladu osadzonego na weglu drzewnym, 30 czesci stezonego kwasu solnego i 1000 czesci eta¬ nolu wytrzasa sie w atmosferze wodoru w tempe¬ raturze otoczenia i pod cisnieniem atmosferycz- 8. nym. Nastepnie mieszanine przesacza sie, a prze¬ sacz odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasa sie z 300 czescia- 9. mi wodnego 2 n roztworu kwasu solnego i 1000 czesciami eteru. Wodna faze oddziela sie, alkali- zuje i ekstrahuje 3 razy po 1000 czesci eteru.Ekstrakty eterowe laczy sie, suszy i odparowuje 30 do suchosci, a pozostalosc przekrystalizowuje z eteru naftowego o temperaturze wrzenia #60— 80°C. Otrzymuje sie l-(2-etoksyfenoksy)-3-izopro- pyloaminopropanol-2, o temperaturze topnienia 87_88°C. 35 PL

Claims (16)

1. Zastrzezenia patentowe 10. 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych al- kanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym 40 R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy lub cykloalkilowy, a R3 oznacza rodnik alkilowy o 2 lub wiecej 11. atomach wegla, chlorowcoalkilowy, cykloalki¬ lowy lub alkenylowy, znamienny tym, ze ami- 45 ne o wzorze ogólnym NHR^2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie,, poddaje 12. sie reakcji z chlorowcopochodna o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, a R3 ma 50 wyzej podane znaczenie, albo z epoksyalkanem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2 i R3 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, ewentualnie prze- 55 prowadza sie w sól i/lub w ester.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna 13. tym, ze fenol o wzorze ogólnym 4, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie 14. reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 60 Z • CH2 • CHOH • CH2 • NR!R2 lub ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 5, w których to wzorach R1, R2 i Z maja wyzej podane znaczenie. 15.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem 65 12 o wzorze Z • CH2 • CHOH • CH2 • NR*R2 lub ze zwiazkiem o wzorze 5 prowadzi sie w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas. . 4. Sposób wedlug zastrz. 2 i 3, znamienny tym,. ze reakcji ze zwiazkiem o wzorze Z • CH2 • • CHOH • CH2 • NR!R2 lub ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5 poddaje sie sól metalu alkalicznego- zwiazku o wzorze

4.

5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym^ ze poddaje sie hydrogenolizie zwiazek o wzorze 6, w którym R2 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a R5 oznacza rodnik dajacy sie zhydrogenolizowac, korzystnie rodnik ben¬ zylowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze hydrogenolize prowadzi sie droga katalitycz¬ nego uwodornienia w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.

7. Sposób wedlug zastrz. 5 i 6, znamienny tym, ze hydrogenolize prowadzi sie droga uwodor¬ nienia w obecnosci palladu osadzonego na weglu drzewnym, w srodowisku etanolu.

8. Sposób wedlug zastrz. 5—7, znamienny tym, ze hydrogenolize prowadzi sie w obecnosci ka¬ talizatora kwasowego.

9. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze popochodna aminowa o wzorze 7, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji w srodowisku redukujacym ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze R6 • CO • • R7, w którym R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a R7 oznacza rodnik alkilowy lub hydroksyalkilowy, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe 0 wzorze —CHR6R7, w którym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie.

10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze srodowisko redukujace wytwarza sie za po¬ moca wodoru i katalizatora uwodornienia w obojetnym rozcienczalniku lufa rozpuszczal¬ niku.

11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze srodowisko redukujace wytwarza sie za po¬ moca borowodorku metalu alkalicznego w obo¬ jetnym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku.

12. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze pochodna aminowa o wzorze 8, W któ¬ rym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aktywnym estrem o wzo¬ rze R2Y, w którym R2 ma znaczenie jak w za¬ strz. 1, a Y oznacza reszte aktywnego estru, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, grupe tolueno-p-sulfonyloksylowa lub grupe o wzorze —OS02OR2, w którym R2 ma znaczenie jak w zastrz 1.

13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady.

14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymana pochodna alkanoloaminy o wzorze 1 lub jej sól przeprowadza sie w ester na dro¬ dze reakcji ze srodkiem acylujacym.

15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie halogenek kwasowy lub bezwodnik kwasowy.59591 13

16. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1 i 9, zna¬ mienna tym, ze pochodna aminowa o wzorze 7, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w srodowisku redukuja¬ cym ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze R6 • CO • R7, w którym R6 i R7 wraz z sa- 14 siednim atomem wegla tworza rodnik cyklo- alkilowy, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a R2 oznacza grupe o wzorze CHR6R7, w którym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie. ^^-QCH2.CHOH.CH2.NDiR2 WZÓR 1 ^~V O.CH2.CHOH.CH2Z WZÓR 2 O & ^-O.CH2.CH-CH2 OR3 Q-OH OR- WZÓR 3 WZÓR AKI. 12 q, 32/21 59591 MKP C 07 c CH2-CH.CH2.NR1R2 WZÓR 5 <^\o.ch2.choh.ch2.nrV ^2rN5 .n2.<~MUM.un2.r^ OR3 WZÓR 6 ( Vo.CH2.CHOH.CH2.NH2 WZÓR 7 ^OR3 OR' WZÓR 8 PZG w Pab., zam. 22-70, nakl. 230 egz. PL