PL59587B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 5.Y.1970 59587 KI. 12 p, 7/01 MKP C07d Mlmi UKD Jii Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Stanislaw Biniecki, prof. dr Pawel Nantka-Namirski, dr Helena Taborska, dr Bohdan Szczycinski Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania 2-metylo-4-amino-5-/fenyloetylo/-aminome- tylopirymidyn i ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-metylo-4-amino-5-(fenyloetylo)-am.inometylo- pirymiidyn i ich soli wykazujacych dzialanie asnty- epileptycane.Jeden z dwóch mozliwych izomerów, a miano¬ wicie 2-metyilo-4-amino-5(P-fenyloetylo)-aminome- tylopirymidyna, zostal otrzymany w postaci dwu- chlorowodorku przez H. Taborska i S. Binieckiego [Dissertationes Pharmaceuticae, XV, 4, 389 (1963)] w wyniku kondensacji chlorowodorku 2-metylo-4- -ammo-5-chlorometylopirymidyny z P-fenyloetylo- amina w stosunku molowym 1:5, czyli z nadmia¬ rem p-fenyioetyiloaminy wynoszacym 67%, w sro¬ dowisku alkoholu etylowego, w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny. Z mieszaniny poreakcyjnej wy¬ tracono eterem dwuetylowym nadmiar P-fenyloety- loaminy w postaci chlorowodorku, przesacz za¬ geszczono pod zmniejszonym cisnieniem i dodano eterowego roztworu chlorowodoru, po czym wy¬ tracony produkt wyodrebniono, macerowano alko¬ holem, etylowym i dwukrotnie oczyszczano przez rozpuszczenie w wodzie i wytracenie acetonem.Otrzymano dwuchlorowddorek 2-metylo-4^amino- -5-(3-fenyloetylo)-aminometylopirymidyny o tem¬ peraturze topnienia 281^284° z wydajnoscia 39,5%.Stwierdzono, ze kondensacje mozna prowadzic bez rozpuszczalnika, w nizszej temperaturze i w krótszym czasie oraz przy mniejszym nad¬ miarze P-fenyloetyloaminy, wyodrebnienie zas i oczyszczanie mozna uproscic wykorzystujac fakt, 30 ze dwuchlorowodorek 2-metyio-4-amino-5-(fenylo- etylo)-aminometylopirymidyny w odróznieniu od chlorowodorku fenyloetyloaminy jest nierozpusz¬ czalny w roztworze alkoholu alifatycznego. W wy¬ niku zmiany sposobu otrzymywania uzyskuje sie produkt o wysokiej czystosci ze znacznie wieksza wydajnoscia.Wedlug wynalazku 2-metylo-4ramino-5-(fenylo- etylo)-aminometylopirymidyny oraz ich sole wy¬ twarza sie przez kondensacje chlorowcowodorku 2-metylo-4-amino- 5-chlorowcometylopirymidyny z P-fenyloetyloamina w stosunku molowym 1 : 3—4, co odpowiada nadmiarowi P-fenyloetyloaminy 0— 33%, bezposrednio bez stosowania rozpuszczalnika, w temperaturze od —20° do 60°, korzystnie w tem¬ peraturze 20—45°. Czas reakcji wynosi okolo 1—2 godziny. Mieszanine poreakcyjna zawierajaca mo- no-chlorocowodorek 2-metylo-4-amino-5-(fenyloety- lo)-aminometylopirymidyny rozpuszcza sie w niz¬ szym alkoholu alifatycznym, na przyklad w etano¬ lu i roztwór odbarwia weglem aktywnym. .Po od¬ dzieleniu wegla do roztworu dodaje sie chlorowco¬ wodoru na przyklad w postaci alkoholowego roz¬ tworu do wartosci pH okolo 2, mieszanine ogrze¬ wa sie do wrzenia i wytracony dwuchlorowcowo- dorek oddziela sie, przemywa i suszy. Otrzymuje sie produkt z wydajnoscia ponad 60% zawierajacy wiecej niz 98% czystego zwiazku.Z dwuchlorowcowodorku 2-metylo-4-amino-5-(fe- nyloetylo)-aminometylopirymidyny mozna otrzymac 595873 monochlorowcowodorek przez zobojetnienie wod¬ nego roztworu. Dalsze analizowanie prowadzi do otrzymania wolnej aminy, która mozna przepro¬ wadzic w sole innych kwasów nieorganicznych lub organicznych, np. metanosulfonian, odznaczajacy sie dobra rozpuszczalnoscia w wodzie.Kondensacje mozna równiez prowadzic w srodo¬ wisku wodnym w obecnosci alkalii, dzieki czemu zmniejsza sie ilosc stosowanej 3-fenyloetyi6aminy do okolo 1,5 mola na 1 mol chlorowoowodorku, jednak produkt otrzymany w ten sposób jest bar¬ dziej'zanieczyszczony, a wydajnosc jego mniejsza.Przyklad. Do 4,35 g (0,036 mola) P-fenyloety- loaminy dodano stopniowo w czasie mieszania 1,94 g (0,01) mola) 'Chlorowodorku 2-metylo-4-ami- no-5^chlorometylopirymidyny, utrzymujac tempe¬ rature reakcji w granicach 30—40°. Mieszanine reakcyjna pozostawiono w temperaturze 40° w cia¬ gu 1 godziny, po czym oziebiono ja, rozpuszczono w 20 ml bezwodnego 'alkoholu etylowego i roztwór zakwaszono roztworem chlorowodoru w alkoholu etylowym do wartosci pH = 2.Mieszanine ogrzewano do wrzenia, wytracony osad odsaczono na goraco i przemyto goracym al¬ koholem etylowym. Otrzymano dwuchlorowodorek 2-me^ylo-4-iamino-5-(P-fenyloetylo)-aminometylopi- rymidyny o temperaturze topnienia 293—295°, za¬ wierajacy okolo 99% czystego zwiazku, w ilosci 2,11 g, co odpowiada 67% wydajnosci teoretycznej.Po przekrystalizowaniu z wody otrzymuje sie dwuwodzian o temperaturze topnienia 294—296°. 1,88 g dwuchlorowodorku rozpuszczono w 6 ml wody w temperaturze 80°, dodano wegla aktyw¬ nego, odsaczono go, przesacz zobojetniono wodnym roztworem amoniaku do wartosci pH = 2, schlo¬ dzono i wykrystalizowany osad odsaczono i prze¬ myto. Otrzymano 1,5 g (Chlorowodorku 2-metylo-4- -amiino-S^p-fenyloety^-aminometylopiiryimidyny o temperaturze 233—236°, co odpowiada 90% wydaj¬ nosci teoretycznej. 1,5 g chlorowodorku rozpuszczono w 3 ml wody i dodano 2,5 ml 25%-wego wodnego roztworu amo- 59587 4 niaku, przy czym wydzielil sie olej, który nastep¬ nie wykrystalizowal. Po odsaczeniu, przemyciu i wysuszeniu otrzymano 1,1 g 2-metylo-4-amiino-5- (P-fenyloetylo)-iaminometylopirymidyny o tempena- 5 turze topnienia 94^96°, co odpowiada 87,5% wy¬ dajnosci teoretycznej. 1,0 g wolnej zasady rozpuszczono w 13 ml gora¬ cego acetonu i wkroplono do roztworu 1,8 g kwasu metanosulfonowego w 7 ml acetonu. Po oziebieniu 10 osad odsaczono, przemyto i wysuszono. Otrzymano 1,95 g trójmetanosulfonianu 2-metylo-4^amino-5- (P-fenyloetylo)-aminometylopirymidyny o tempera¬ turze topnienia 184—186°, co odpowiada 90% wy¬ dajnosci teoretycznej. 15 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-metylo-4-amino-5-{fe- 20 nyloetylo)-aminometylopirymidyn i ich soli przez kondensacje chlorowcowodorku 2-metylo-4-amino- -5-chlorowoometylopirymidyny z P-fenyloetyloami- na, znamienity tym, ze kondensacje prowadzi sie bezposrednio stosujac na 1 mol chlorowcowodor- 25 ku 2-metylo-4-amino-5-chlorowcometylopirymidyny 3—4 mole P-fenyloetyloaminy, w temperaturze od —20° do 60°, korzystnie w temperaturze 20—45°, a produkt reakcji wyodrebnia sie, oczyszcza i prze¬ prowadza w wolna zasade lub jej sole w znany 30 sposób.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt reakcji wyodrebnia sie przez rozpuszcze¬ nie mieszaniny poreakcyjnej zawierajacej mono¬ chlorowcowodorek 2-metylo-4-amino-5-(fenyloety- S5 lo)-aminometylopirymidyny w nizszym alkoholu alifatycznym, odbarwienie roztworu za pomoca wegla aktywnego, oddzielenie wegla, zadanie roz¬ tworu chlorowcowodorem, przy czym wytraca sie dwuchlorowcowodorek, który wyodrebnia sie, kry- 45 stalizuje i ewentualnie przeprowadza w wolna za¬ sade lub w sole innych kwasów nieorganicznych lub organicznych. Zakl. Kart. C/101/70 r., 230, A4 PL