PL59330B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 15.IV.1970 59330 KI. 12 p, 6 MKP C07d 5W Wspóltwórcy wynalazku: mgr Henryk Marciniak, mgr Marian Scigacz, mgr Bronislaw Kotlarek, Stefan Palacz Wlasciciel patentu: Zaklady Chemiczno-Farmaceutyczne ,,Farmapor' (Spóldzielnia Pracy) Poznan (Polska) Sposób wytwarzania amidu kwasu pirazynokarboksylowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia amidu kwasu pirazynokarboksylowego, cenne¬ go leku o wlasciwosciach tuberkulostatycznych.Znanych jest kilka sposobów syntezy wymienio¬ nego zwiazku, lecz wartosc praktyczna przedsta¬ wiaja te metody, które stosuja tani i dostepny dla celów przemyslowych Surowiec wyjsciowy, miano¬ wicie kwas pirazyno-2,3-dwukarboksylowy. Mimo wspólnej cechy metody te mozna podzielic na dwie grupy. Pierwsza grupe stanowia rozwiazania, w których kwas pirazynokarboksylowy nie jest po¬ srednim pólproduktem syntezy, druga — metody, w których przeprowadza sie dekarboksylacje kwa¬ su pirazyno-2,3-dwukarboksylowego dochodzac do kwasu pirazynokarboksylowego, albo kwas pirazy¬ nokarboksylowy uwazany jest za wyjsciowy suro¬ wiec, a dekarboksylacja za odrebne zagadnienie.Sposób prowadzenia dekarboksylacji podaja S. Hall i P. Spoerri J. Am. Chem. Soc. 62 664 (1940) oraz japonski opis patentowy nr 8187/58.Do pierwszej grupy naleza 3 metody. Pierwsza z nich zgloszona przez J. Solomons i P. Spoerri J.Am. Chem. Soc. 74 3618 (1953) oraz R. Delaby, R.Damiens i M. Robba — C. R. Hebd. Seances str. 822 (1958) wprowadza nastepujacy przebieg syntezy: kwas pirazyno-2,3-dwukarboksylowy - bezwodnik kwasu pirazyno-2,3-dwukarboksylowego - mono- ester metylowy kwasu pirazyno-2,3-dwukarboksylo- wego - ester metylowy kwasu pirazynokarboksy¬ lowego - amid kwasu pirazynokarboksylowego. 30 Druga metoda wedlug opisów patentowych St.Zjedn. Am. nr 2 675 385 i nr 2 780 624 zaklada inny przebieg syntezy: kwas pirazyno-2,3-dwuikarboksy- lowy - dwuester metylowy kwasu pirazyno-2,3- dwukarboksylowego - dwuamid kwasu pirazyno- 2,3-dwukarboksylowego - monoamid kwasu pira- zyno-2,3-dwukarboksylowego - amid kwasu pira¬ zynokarboksylowego. ^ Obie metody nie sa zbyt korzystne, poniewaz obejmuja 3 produkty przejsciowe, 5 zasadniczych operacji, w tym dekarboksylacje i sublimacje w wysokiej prózni, w wyniku czego koncowa wydaj¬ nosc osiaga 70% wydajnosci teoretycznej.Trzecia metoda, wedlug opisu patentowego St.Zjedn. Am. nr 2 705 712, polega na ogrzewaniu kwa¬ su pirazyno-2,3-dwukarboksylowego z mocznikiem.W jednej operacji zachodzi jednoczesnie monode- karboksylacja i monoamidacja, a koncowy produkt wyodrebnia sie ze srodowiska przez sublimacje.Metoda jest niezwykle prosta lecz nieekonomiczna.W wysokiej temperaturze zachodza procesy rozkla¬ dowi, w wyniku czego uzyskuje sie produkt za¬ nieczyszczony z wydajnoscia 40%.Metody drugiej grupy rozwiazuja w zasadzie za¬ gadnienie syntezy amidu kwasu pirazynokarboksy¬ lowego z kwasu pirazynokarboksylowego — autorzy S. Hall i P. Spoerri J. Am. Chem. Soc. 62 664 (1940), T. Fand i P. Spoerri J. Am. Chem. Soc. 74 1345' (1952), wzglednie ograniczaja sie do podania sposobu przeprowadzenia estru metylowego kwa- 593303 su pirazynokarboksylowego w amid kwasu pirazy- nokarboksylowego — opisy patentowe: St. Zjedn.Am. nr 2149 279, niemiecki nr 632 257, brytyjski nr 451 304.Wedlug znanych metod proces estryfikacji kwa¬ su pirazynokarboksylowego prowadzi sie w tempe¬ raturze pokojowej, stosujac jako katalizator gazowy chlorowodór. Ester metylowy wyodrebnia sie ze srodowiska poprzez ekstrakcje i oczyszcza za po¬ moca destylacji prózniowej. Z kolei wyizolowany « i przedestylowany ester metylowy kwasu pirazyno- w karbóksylowego rozpuszcza sie w bezwodnym me¬ tanolu, odrebnie sporzadza roztwór gazowego amo¬ niaku w bezwodnym metanolu i miesza oba roz¬ twory metanolowe, uzyskujac amid kwasu pirazy¬ nokarboksylowego. Deklarowana wydajnosc odnie¬ siona do uzytego kwasu pirazynokarboksylowego wynosi 66,2%.W metodach stosujacych gazowy chlorowodór proces estryfikacji prowadzi sie w temperaturze pokojowej, w roztworze metanolu nasyconego ga¬ zowym chlorowodrem. W wyzszej temperaturze chlorowodór reaguje z metanolem z wytworzeniem chlorku metylu i wody, która z kolei cofa zasadni¬ czy proces estryfikacji.Stwierdzono, ze wydajnosc estryfikacji w niskiej temperaturze zalezy od stezenia chlorowodoru oraz ze przy znacznym jego zwiekszeniu mozna otrzy¬ mac dobra wydajnosc estru kwasu pirazynokarbo¬ ksylowego. Wykonane dalsze próby w kierunku przeprowadzenia w srodowisku reakcji bezposred¬ niej amonolizy wykazaly, ze pod wplywem gazowe¬ go amoniaku wytraca sie chlorek amonu w takich ilosciach) ze roztwór zamienia sie w papke, unie¬ mozliwiajaca dalsze wysycanie amoniakiem.Celem dalszych badan bylo przede wszystkim wyeliminowanie niewygodnego chlorowodoru. W zwiazku z tym dzialano kwasem siarkowym na kry¬ staliczny kwas pirazynokarboksylowy zawieszony w metanolu.Biorac pod uwage doswiadczenia z uprzednio nieudanych prób przeprowadzenia w srodowisku reakcji bezposredniej amonolizy oraz wynikajacy z tego wniosek, ze w przypadku próby bezposred¬ niego wprowadzenia do srodowiska reakcji amo¬ niaku gazowego, wytraca sie duze ilosci nieroz¬ puszczalnego w alkoholu metylowym siarczanu amonowego, który bedzie przeszkadzal w procesie amonolizy podobnie jak chlorek amonu, postepowa¬ no dalej jak w metodzie znanej, tj. wyodrebniono 'ester kwasu pirazynokarboksylowego przez eks¬ trakcje, oddestylowanie rozpuszczalnika oraz desty¬ lacje prózniowa.Wykonane próby dzialania gazowym amoniakiem na ester rozpuszczony w metanolu wykazaly, ze wy¬ tracanie amidu nastepuje bardzo gwaltownie, przy czym juz w pierwszej fazie reakcji zaczopowany zostaje otwór wlotowy gazowego amoniaku, co uniemozliwia dalsze prowadzenie amonolizy. Wyni¬ kajacy z tego wniosek równiez przeczyl mozliwosci bezposredniego dzialania amoniakiem na mieszani¬ ne reakcyjna, otrzymana po estryfikacji kwasu pi¬ razynokarboksylowego w obecnosci kwasu siarko¬ wego.Mozna bylo przypuszczac, ze tworzenie sie du¬ zych ilosci siarczanu amonowego przyczyni sie tyl- 59330 4 ko do zwiekszenia i przyspieszenia zaczopowania otworu wlotowego gazowego amoniaku.Przypadkowe próby nieoczekiwanie wykazaly, ze siarczan amonowy nie tylko nie przeszkadza, ale w 5 przypadku tej amonolizy jest doskonalym buforem opózniajacym proces wytracania sie amidu kwasu pirazynokarboksylowego. W zwiazku z tym, wedlug wynalazku mozna stopniowo wprowadzac wymaga¬ na ilosc gazowego amoniaku bez obawy zaczopowa¬ nia wlotowego otworu amoniaku gazowego. Wytra¬ canie amidu nastepuje juz po wprowadzeniu calej ilosci amoniaku oraz stopniowo. W czasie amono¬ lizy nie nastepuje trudne do opanowania wydziela¬ nie sie znacznych ilosci ciepla, jak to ma miejsce w znanych metodach przy mieszaniu dwóch roz- 15 tworów i gwaltownym wytraceniu amidu.Sposobem wedlug wynalazku amid kwasu pirazy¬ nokarboksylowego otrzymuje sie z surowego kwa¬ su pirazynokarboksylowego, który oczyszcza sie przez przeprowadzenie go do wodnego roztworu w 20 postaci soli amonowej, odbarwienie roztworu ko¬ rzystnie weglem aktywnym, wytracenie kwasem siarkowym, odwirowanie i wysuszenie. Suchy, oczyszczony kwas pirazynokarboksylowy zawiesza sie w metanolu, po czym wprowadza sie stezony 2d kwas siarkowy w ilosci okolo 18% wagowych w stosunku do oczyszczonego kwasu pirazynokarbo¬ ksylowego. Nastepnie roztwór utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu okolo 3 godzin, schladza do temperatury pokojowej i wprowadza gazowy amo- 30 niak w ilosci okolo 22% wagowych w stosunku do oczyszczonego kwasu pirazynokarboksylowego.Po calkowitym wytraceniu sie amidu kwasu pi¬ razynokarboksylowego owdirowuje sie produkt su¬ rowy i przekrystalizowuje z wody. Pozostale prze- 35 sacze metanolowe i wodne zageszcza sie i po ozie¬ bieniu odwirowuje reszte wykrystalizowanego ami¬ du, który oczyszcza sie przez krystalizacje z wody.Odciek z wirówki zakwasza sie kwasem siarkowym do wartosci pH — 1 i odwirowuje niaprzereagowany 40 kwas pirazynokarboksylowy.Wydajnosc amidu otrzymanego sposobem wedlug wynalazku wynosi okolo 90% w stosunku do wy¬ dajnosci teoretycznej.Sposób wedlug wynalazku daje powazne korzy¬ sci, wynikajace z prowadzenia procesu estryfikacji i amonolizy w prosty sposób w jednym reaktorze, ze skrócenia czasu trwania procesu przez wyklucze¬ nie wszystkich zabiegów zwiazanych z wyodrebnie¬ niem i oczyszczeniem estru metylowego kwasu pira- 50 zynokarboksylowego, z powaznego zwiekszenia wy¬ dajnosci amidu z jednoczesnym odzyskiwaniem cze¬ sci kwasu pirazynokarboksylowego, która nie zo¬ stala zestryfikowana. Powazna korzyscia jest rów¬ niez wyeliminowanie groznego czynnika korozji ja- 55 kim jest chlorowodór.Przyklad. Surowy osad kwasu pirazynokar¬ boksylowego miesza sie z dwukrotna w stosunku do wagi kwasu iloscia wody i dodaje wody amo¬ niakalnej do uzyskania wartosci pH — 8. Roztwór 60 podgrzewa sie do temperatury 80° C, dodaje wegiel aktywny i po odbarwieniu saczy. Przesacz zakwa¬ sza sie kwasem siarkowym do wartosci pH — 1.Wytracony kwas pirazynokarboksylowy odwirowu¬ je sie i suszy. 45 k^ suchego kwasu pirazynokarbo- 65 ksylowego, 135 kg metanolu i 8 kg stezonego kwasu59330 5 siarkowego ogrzewa sie w reaktorze i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin, po czym schla¬ dza sie do temperatury pokojowej i wprowadza przez belkotke 10 kg gazowego amoniaku. Po 12 godzinach odwirowuje sie surowy amid kwasu pi- 5 razynokarboksylowego i krystalizuje z wody. Prze¬ sacze metanolowe i wodne odparowuje sie do 1/6 pierwotnej objetosci i po kilku godzinach odwiro¬ wuje osad amidu. Odciek zakwasza sie kwasem siarkowym i po uplywie 48 godzin odwirowuje wy- 10 tracony kwas pirazynokarboksylowy. Wydajnosc procesu lacznie z odzyskaniem kwasu pirazynokar- boksylowego wynosi do 96% wydajnosci teoretycz¬ nej. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 15 Sposób wytwarzania amidu kwasu pirazyno- karboksylowego przez estryfikacje kwasu pirazy- nokarboksylowego za pomoca metanolu w obec- so nosci kwasu mineralnego oraz nastepna amono- lize estru metylowego kwasu pirazynokarboksy- lowego za pomoca amoniaku, znamienny tym, ze oczyszczony kwas pirazynokarboksylowy za¬ wiesza sie w metanolu, do którego wprowadza 25 6 sie stezony kwas siarkowy w ilosci okolo 18°/o wagowych w stosunku do oczyszczonego kwasu pirazynokarboksylowego, po czym roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu okolo 3 godzin, schladza do temperatury pokojowej i wprowadza gazowy amoniak w ilosci okolo 22% wagowych w stosunku do oczyszczonego kwasu pirazynokarboksylowego, a nastepnie po calkowitym wytraceniu sie amidu kwasu pira¬ zynokarboksylowego odwirowuje sie produkt su¬ rowy i przekrystalizowuje z wody, przy czym przesacze metanolowe i wodne zageszcza sie i po oziebieniu odwirowuje reszte wykrystalizowane¬ go amidu, który oczyszcza sie przez krystaliza¬ cje z wody, po czym z odcieku wytraca sie przez zakwaszenie nieprzereagowany kwas pirazyno¬ karboksylowy. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie kwas pirazyno¬ karboksylowy oczyszczony przez przeprowadze¬ nie surowego produktu do wodnego roztworu w postaci soli amonowej, odbarwienie roztworu, korzystnie weglem aktywnym, wytracenie kwa¬ sem siarkowym, odwirowanie i wysuszenie. \ PL