Opublikowano: 5.II. 1970 59222 KI. 12 p, 2 MKP C 07 d UKD «lr* Wspóltwórcy wynalazku: dr Jerzy Wrotek, mgr Janina Piechaczek Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania 2-metylo-5-hydroksyindolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-metylo-5-hydroksyindolu z nizszego estru al¬ kilowego kwasu 2-metylo-5-hydroksyindolilo-3-kar- boksylowegor 2-Metylo-5-hydroksyindol stosowany jest jako an- 5 tyutleniacz. Wedlug opisu patentowego St. Zjedn.Am. nr 2.787.551 zwiazek ten dodany w ilosci 0,01— 0,02% do 'benzyny otrzymanej z krakingu lub do tluszczów wielokrotnie zwieksza okres indukcji.Poza tym :2-metylo-5-hydrpksyindol jest cennym 10 produktem posrednim szeroko stosowanym w syn¬ tezie organicznej. Sluzy on miedzy innymi ido otrzy¬ mywania podstawionych w pozycji 3 pochodnych indolu, z których wiele wykazuje dzialanie fizjolo¬ giczne i posiada zastosowanie jako srodki lecznicze 15 o dzialaniu przeciwzapalnym, psychotropowym, ana¬ logi serotoniny, stymulatory wzrostu roslin i inne.Znany jest sposób otrzymywania 2-metylo-5-hy- droksyindolu przez ogrzewanie estru etylowego kwasu a-metylo-i5-hydroksyindolilo-3-karboksylo- 20 wego z alkaliami. Reakcje przeprowadza sie w at¬ mosferze azotu liib w obecnosci substancji redu¬ kcyjnych, w czasie stosunkowo dlugim, gdyz wyno¬ szacym od 75 minut do kilku godzin. Mieszanina poreakcyjna zawiera równiez kwas 2-metylo-5-hy- 25 droksyindolilo-3-karboksylowy, który utrudnia wy- odrebnienienie 2-metylo-5-hydrok£yindolu.Stwierdzono, ze 2-metylo-5-hydroksyindol mozna otrzymac z dobra wydajnoscia podczas krótkotrwa¬ lego ogrzewania nizszych estrów alkilowych kwa- 30 2 su 2-metylo-5-hydroksyindolilo-i3-karboksylowego w roztworze kwasu octowego i w obecnosci kwasu siaikowego. W tym przypadku nie ma potrzeby stosowania substancji zapobiegajacych utlenieniu, ani tez prowadzenia reakcji w atmosferze azotu, a wyodrebnienie jest latwiejsze ze wzgledu na brak kwasu i2-metylo-5-hydroksyindolilo-3-karboksylowe- go w produktach reakcji.Wedlug wynalazku nizszy ester alkilowy kwasu 2-metylo-5-hydroksyindolilo-3-karboksylowego roz¬ puszcza sie w kwasie octowym, do otrzymanego •roztworu dodaje sie stezonego kwasu siarkowego, korzystnie w stosunku mol kwasu na mol estru, po czym mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia.Czas ogrzewania nie powinien przekraczac 30 minut, ze wzgledu na mozliwosc zesmolenia pro¬ duktów reakcji; zazwyczaj wystarcza ogrzewanie w ciagu kilkunastu minut.Nastepnie mieszanine poreakcyjna oziebia sie, rozciencza woda i zobojetnia, na przyklad za po¬ moca weglanu lub kwasnego weglanu metalu al¬ kalicznego, a wytracony 2-metylo-5-hydroksyindol wyodrebnia sie i oczyszcza przez krystalizacje z mieszaniny chloroformu z eterem naftowym lub w znany sposób.Przyklad I. Do roztworu 11 g estru etylowe¬ go kwasu 2-me1yilo-5-hyooksyinjdolilo-3-kaiJboksy- lowego w ,25 ml lodowatego kwasu octowego do¬ dano 5,5 g stezonego kwasu siarkowego. Mieszani- 5922259222 ne reakcyjna ogrzano do wrzenia i utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 15 minut, po czym ochlodzono, idodano 150 iml wody i zobojetniono weglanem sodowym. Wytracony produkt reakcji odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzyma¬ no 5,5 ig surowego 2-metylo-5-hydroksyindiolu. Po krystalizacji z mieszaniny chloroformu z eterem naftowym zwiazek wykazywal temperature topnie¬ nia 134°.Przyklad II. A. Ester n-propylowy kwasu /?-aminokrotonowego. Acetylooctan n-propylu wysy- cono gazowym amoniakiem. Nastepnie mieszanine reakcyjna poddano destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany nowy zwiazek ester n-pro¬ pylowy kwasu ^-aminokrotonowego w stanie czy¬ stym wykazuje temperature wrzenia 88,5°/4 mm Hg i nD22 1,4922.Analiza: Dla wzoru CTH13N02 (143,19) — Obliczono: 58,72% C, 9,15% H, 9,78% N; otrzymano: 58,96% C, 9,13% H 9,62% N.B. Ester n-propylowy kwasu 2-metylo-5-hydroksy- indoiliilo-3-ikarboksylowego. Do roztworu 21,6 g (0,2 mola) p-benzochinonu w 200 ml chlorku etylenu dodano 28,6 g (0,2 mola) estru n-propylowego kwa¬ su /?-aminokrotonowego. Mieszanine reakcyjna ogrzano do wrzenia i oddestylowano w ciagu okolo 30 minut 140 ml rozpuszczalnika wraz z woda wy¬ dzielona podczas kondensacji. Nastepnie mieszani¬ ne reakcyjna ochlodzono, wydzielone krysztaly od¬ saczono, przemyto eterem dwuetylowym i wysuszo¬ no. Otrzymano 16 g surowego estru n-propylowego kwasu 2-metylo-5'-hydroksyindoililo-3-ikarboksylo- wego stanowiacego nowy zwiazek, który po kry¬ stalizacji z mieszaniny etanol-woda (1 :1) wyka¬ zywal temperature topnienia 19i2,5—,193°C. 15 20 25 30 35 Analiza: Dla wzoru C13H15N03 (233,26) — Obliczono: 66,93% C, 6,48% H, 6,01% N; otrzymano: 66,99% C, 6,71% H, 6,20% N.C. 2,-Metylo-5-hydroksyindol. Do roztworu 4,7 g n-prapylowego kwasu i2-metylo-5-hydroksyindolilo- -3-ikarboksylowego w 10 ml lodowatego kwasu octo¬ wego dodano 2 g stezonego kwasu siarkowego.Mieszanine reakcyjna ogrzano do wrzenia i utrzy¬ mywano w tej temperaturze w ciagu 15 minut, po czym ochlodzono, dodano 50 ml wody i zobojetnio¬ no weglanem sodowym. Wytracony produkt reakcji odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzyma¬ no 2,3 g surowego 2-metylo-5-hydroksyindolu o temperaturze topnienia 128—131°C. Po krystalizacji z mieszaniny chloroformu z eterem naftowym zwiazek wykazywal temperature topnienia 134°C.^-Metylo-S-hydroksyindol mozna równiez prze- krystalizowac z wody. PL