PL58086B1 - - Google Patents

Description

26.VIII. 1965 Niemiecka Republika Demokratyczna Opublikowano: 30.IX.1969 58086 KI. 12 p, 4/05 MKP C 07 d UKD '83\Ak Wspóltwórcy wynalazku: dr Helmuth Wunderlich, dr Wolfgang Lugen- heim, Andreas Stark Wlasciciel patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Niemiec¬ ka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania N — alkilowanych fenotiazyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N — alkilowanych fenotiazyn o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Y oznacza atom siarki lub grupe SO albo SQ2, X oznacza atom wodoru, lub chlo¬ rowca nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa, alkilo- 5 tio, acylowa, lub trójfluorometylowa, A oznacza grupe alkilenowa o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym o 1—5 atomach wegla zawierajaca ewen¬ tualnie podwójne wiazanie, a R oznacza atom wo¬ doru lubchlorowca. 10 Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie przez alkilowanie pochodnych fenotiazyny o ogólnym wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym A i R maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza reszte alkilosiarczanowa lub atom chlorowca róznego od R.Znany jest sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 przez reakcje fenotiazyn z ha¬ logenkami alkilowymi jak równiez z dwuchlorow- coalkanami w obecnosci NaNH2 lub fenylku litu albo w obecnosci NaNH2 w cieklym NH3 albo w temperaturach wyzszych od 150°C w obec¬ nosci katalizatorów miedziowych albo za pomoca odczynników Grignard'a. (Massie, Chem. Reviews, 25 54, 797 ff (1954); Pearson w Elderfield Heterocyclic Compounds; Wiley — Verlag, New York, 1957 tom 6; H. Gilman i Moore, I. Amer. Chem. Soc. 79, 3485 (1957); H. Gilman i R. O. Ranek, I. Org. Chem, 23 (1958), 1903—1906; H. Gilman, R. D. Nelson i I. 30 i I. 2 Amer. Chem. Soc. 74, 4205— 15 20 F. Champaigne, 07 (1952).Hromatka, Sauter i Schlager [Hromatka, Sauter i Schlager M 88 (1957), 193] opisuja otrzymywanie chlorowcoalkilofenotiazyn z hydroksyalkilofenotia- zyn za pomoca halogenków fosforu lub SOCl2, przy czym hydroksyalkilofenotiazyny otrzymuje sie me¬ toda Dahlbom'a, (Dahlbom, Acta Chem. Scand. 6 (1952), 310).Te znane sposoby wymagaja jednak stosowania srodków metalizujacych, takich jak NaNH2, wodo¬ rek litu lub fenylek litu, które przy pracy na ska¬ le techniczna sprawiaja dosc duze trudnosci.Proponowano takze prowadzenie kondensacji z fenotiazynami w obecnosci wodorotlenków metali alkalicznych. Sposób ten stosuje sie zwlaszcza przy kondensacji fenotiazyn z halogenkami dwualkilo- aminoalkilowymi, przy czym ten proces kondensa¬ cji zachodzi przy wytwarzaniu bardzo podatnych do reakcji produktów posrednich zasadowych chlorków. Przy alkilowaniu niezasadowymi halo¬ genkami alkilowymi o ogólnym wzorze 2 takie pro¬ dukty posrednie nie powstaja, totez w takim przy¬ padku reakcja ta nie zachodzi z nalezyta wydaj¬ noscia i nie mozna tej wydajnosci zwiekszyc na¬ wet przez stosawanie nadmiaru wodorotlenków metali alkalicznych, który to zabieg daje korzystne wyniki przy aminoalkilowaniu fenotiazyn (opis pa¬ tentowy Niemieckiej Republiki Demokratycznej nr 31 884). 5808658086 Stwierdzono nieoczekiwanie, ze kondensacje fe- notiazyn o ogólnym wzorze 2 z halogenkami alki¬ lowymi o ogólnym wzorze 3 mozna prowadzic z dobra, wydajnoscia, jezeli reakcje prowadzi sie w obecnosci wodorotlenków metali alkalicznych i czwartorzedowej soli amoniowej jako katalizatora.Wedlug wynalazku jako katalizatory stosuje sie czwartorzedowe zwiazki amoniowe o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym Rlt R,, R, i R4 oznaczaja jedna¬ kowe lub rózne grupy alkilowe, aralkilowe albo heterocykliczne, a „anion" oznacza chlor, brom, jod lub reszte metylosiarczanowa, etylosiarczanowa lub toluenosulfonylowa. Anionem moze byc równiez jon OH, powstajacy w obecnosci wodorotlenków metali alkalicznych. Ilosc stosowanego do reakcji zwiazku o wzorze 4 wynosi 0,05—0,35 mola na 1 mol fenotiazyny# o wzorze 2.Kondensacje korzystnie prowadzi sie stosujac obok czwartorzedowych zwiazków amoniowych o wzorze 4 wodorotlenki metali alkalicznych w ilos¬ ci wiekszej od obliczonej teoretycznie, a mianowi¬ cie 1—20 moli na 1 mol fenotiazyny o wzorze 2.Jako rozpuszczalniki w procesie wedlug wyna¬ lazku stosuje sie dioksan, aceton, czterowodorofu- ran, keton metyloetylowy, anizol, toluen, benzen i inne rozpuszczalniki organiczne, a nawet i wode* Reakcje prowadzi sie w temperaturze 40—100°C, korzystnie 50—80°C. Otrzymana 10-alkilofenotia- zyne oczyszcza sie latwo przez destylacje lub kry¬ stalizacje. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie produkt z wydajnoscia prawie ilosciowa.W oparciu o znany stan techniki nie mozna bylo oczekiwac takiego przebiegu kondensacji prowadzo¬ nej sposobem wedlug wynalazku. Wiadomo bo¬ wiem, ze podczas kondensacji fenotiazyn z halo¬ genkami alkilowymi, a zwlaszcza z dwuchlorow- coalkanami, zachodza niepozadane reakcje uboczne.Mianowicie dwuchlorowcoalkany moga reagowac z fenotiazynami tworzac bis-fenotiazynyloalkany, a dwuchlorowcoalkany, otrzymywane na przyklad z chlorku allilu, chlorku metallilu lub chlorku kro- tylu przez przylaczenie bromówodoru do podwój¬ nego wiazania, wskutek reakcji odwrotnej, zwlasz¬ cza w obecnosci alkaliów, moga z powrotem two¬ rzyc nienasycone halogenki olefinowe. Ten niena¬ sycony halogenek moze reagowac z fenotiazynami, tworzac 10-alkenylofenotiazyny.Wiadomo ponadto, ze alkalia powoduja hydroli- tyczne odszczepianie chlorowców, totez nalezalo oczekiwac, ze wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku chlorowcoalkilofenotiazyny beda przecho¬ dzic w hydroksyalkilofenotiazyny.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa cennymi pólproduktami stosowanymi do wytwarzania leków takich jak chloropromazyna, butyryloperazyna, trójfluorometyloperazyna i trój- fluorometyloperfenazyna.Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. 10-izoamylofenotiazyna. 100 g fenotiazyny (0,5 mola) i 200 g technicznego wodorotlenku Sodowego w luskach (5 moli) w 750 ml dioksanu ogrzewa sie mieszajac na lazni wodnej z 25 g metylosiarczanu 10 - fenotiazyno - - [2* - (metylo) - etylo - 2* - trójmetyloamoniowe- go]. Do mieszaniny reakcyjnej o temperaturze 90— 95°C dodaje sie w ciagu 30 minut 140 g bromku izoamylu i miesza na wrzacej lazni wodnej. Po 5 uplywie okolo 60 minut powstaje oliwkowo zie¬ lona metna zawiesina, z której po uplywie dalszych 3 godzin wydziela sie obficie osad i calosc nabiera barwy szarobrazowej. Mieszanine te wlewa sie do 2 litrów wody i ekstrahuje za pomoca 500 ml to- 10 luenu. Roztwór toluenowy oddziela sie, suszy i poddaje destylacji pod zmniejszonym cisnieniem.Glówna frakcja destyluje w temperaturze 230— 232°C pod cisnieniem 13 mm Hg, krzepnac w od- bieralniku. Frakcja ta stanowi prawie czysta 10- 15 izoamylofenotiazyne, która po przekrystalizowaniu z 96% alkoholu ma postac bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 66—68°C. Wydajnosc produktu po destylacji wynosi 126 g, to jest 92% wydajnosci teoretycznej w odniesieniu dó fenotia- 20 zyny. Produkt ten zawiera 5,31%, a wedlug dru¬ giej próby 5,15% azotu, podczas gdy zawartosc azo¬ tu wedlug obliczen teoretycznych wynosi 5,20°/o.Postepujac w wyzej opisany sposób, lecz stosu¬ jac zamiast 200 g wodorotlenku sodowego 30 g te- » go zwiazku, otrzymuje sie inne produkty reakcji.Mianowicie podczas destylacji obficie krystalizuje fenotiazyna i nie otrzymuje sie czystej 10-izoamy- lofenotiazyny.Przyklad II. 10-butylofenotiazyna. 30 100 g fenotiazyny i 200 g wodorotlenku sodu w obecnosci 25 g etylosiarczanu 10 - fenotiazyno - - [2' - (metylo) - etylo - 2' - dwumetyloetyloamo- niowego] w 750 ml acetonu miesza sie i ogrzewa do wrzenia na lazni wodnej. Nastepnie wkrapla 35 sie okolo 135 g bromku n-butylowego i mieszajac utrzymuje mieszanine reakcyjna w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia.Mieszanine poreakcyjna wlewa sie do 3 litrów wody, ekstrahuje za pomoca 500 ml toluenu, od- 40 dziela roztwór toluenowy, suszy go i poddaje de¬ stylacji pod cisnieniem zmniejszonym za pomoca strumieniowej pompy wodnej. Produkt w postaci oleju o barwie zlotozóltej oddestylowuje w tempe¬ raturze 226—230°C pod cisnieniem 12 mm Hg. 45 Wydajnosc procesu wynosi 80% wydajnosci teore¬ tycznej. Produkt zawiera 74,97% C, 6,58% H i 5,46% N, podczas gdy wedlug obliczen teoretycz¬ nych zwiazek ten zawiera 75,29% C, 6,66% H i 5,50% N. 50 Postepujac w analogiczny sposób, lecz nie sto¬ sujac dodatku czwartorzedowej soli i wlewajac mieszanine reakcyjna po 5 godzinach reakcji do duzej ilosci wody, otrzymuje sie duze ilosci kry¬ stalicznej zólto-zielonej fenotiazyny i silnie ulat- 55 nia sie bromek n-butylu. Po odsaczeniu odzyskuje sie okolo 90% fenotiazyny o temperaturze topnie¬ nia 178—181°C.Przyklad III. 3-butyrylo - 10 - n - butylo- fenotiazyna. 60 Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz stosujac 55 g 3 - butyrylofenotiazyny, 40 g bromku n - butylowego, 60 g wodorotlenku sodo¬ wego i 12 g jodku 10 - fenotiazyno - [2* - (metylo) 65 - etylo - 2' - trójmetyloamoniowego], otrzymuje68086 6 sie okolo 45 g (70% wydajnosci teoretycznej) 3 - - butyrylo - 10 - n - butylofenotiazyny w postaci oleju, który wrze w temperaturze 270—275°C pod cisnieniem 12 mm Hg. Produkt ten zawiera 10,27% S, podczas gdy wzorowi tego zwiazku odpowiada zawartosc 9,84% S- Analogicznie otrzymuje sie 3 - butyrylo - 10 - - izóamylofenotiazyne w postaci pomaranczowo czerwonego fluoryzujacego oleju o temperaturze wrzenia 233—235°C.Przyklad IV. 9,9 - dwuketo - 10 - izoamy- lofenotiazyna. 116 g 9,9 - dwuketofenotiazyny, 750 ml acetonu, 200 g wodorotlenku sodowego, 25 g jodku 10 - fe- notiazyno - [2* - (metylo) - etylo - 2* - dwuetylo- metyloamoniowego] i 150 g bromku izoamylowego miesza sie w stanie wrzenia na lazni wodnej w ciagu 7 godzin. Mieszanine wlewa sie nastepnie do duzej ilosci wody, dodaje toluenu, oddziela warstwe organiczna i poddaje destylacji pod cis¬ nieniem 12 mm Hg.W temperaturze 50—100°C otrzymuje sie okolo 100 g przedgonu, który zawiera glównie produkty powstale z acetonu w wyniku reakcji ubocznych- Pozostaly olej krystalizuje po ochlodzeniu. Olej ten miesza sie z 600 ml alkoholu denaturowanego i odsacza. Otrzymuje sie okolo 100 g surowych krysztalów, które topnieja w temperaturze 130— 135°C. Po przekrystalizowaniu z alkoholu otrzymu¬ je sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 143—144°C. Wedlug obliczen zwiazek ten za¬ wiera 4,65°/o N, podczas gdy analiza produktu wy- kazuje 4,71% N.Przyklad V. Postepujac jak w przyladzie IV otrzymuje sie 9,9 - dwuketo - 10 - n - butylo- fenotiazyne z wydajnoscia okolo 80% wydajnosci, teoretycznej. Produkt ten po przekrystalizowaniu z bezwodnego alkoholu topnieje w temperaturze 149—150°C. Wedlug obliczen zwiazek ten zawiera 4,88% N, 67,00% C i 5,92% H, podczas gdy w pro¬ dukcie analiza wykazuje 4,88% N, 67,00% C i 6,15% H.Przyklad VI. 10 - (3* - chloropropylo - 1' (-fenotiazyna. 80 g fenotiazyny, 15 g etylosiarcza- nu 10 - fenotiazyno - [2' - (metyloetylo - 1') - 2' - - dwumetyloetyloamoniowego], 250 g 1,3 - bromo- chloropropanu i 80 g wodorotlenku sodowego mie¬ sza sie w temperaturze 55—60°C w ciagu 1 go¬ dziny. Nastepnie dodaje sie dalsze 80 g wodoro¬ tlenku sodowego i miesza w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny. W celu doprowadzenia reakcji do konca dodaje sie nastepnie jeszcze 50 g wodo¬ rotlenku sodowego i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°C.Po ochlodzeniu ekstrahuje sie zawiesine dwu¬ krotnie 500 ml toluenu i odsacza otrzymane wy¬ ciagi. Z polaczonych wyciagów oddestylowuje sfe toluen na lazni wodnej pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przy czym równoczesnie oddestylowuje nad¬ miar 1,3 - bromochloropropanu. Otrzymuje sie 110 g surowego produktu, co oznacza wydajnosc wynoszaca 100% wydajnosci teoretycznej.Produkt ten, który po ogrzaniu ma postac oleju krzepnacego przy ochlodzeniu, doprowadza sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 500 ml izopro- panolu i mieszajac pozostawia do ostygniecia. Po kilku godzinach odsacza sie wydzielone krysztaly.Otrzymuje Sie 85 g produktu (77,2% wydajnosci 5 teoretycznej) o temperaturze topnienia 60°C. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 66°C.Przyklad VII. 10 - (3' - chloropropylo - 1') io -fenotiazyna. 80 g fenotiazyny, 200 g wodorotlenku sodowego, 25 g katalizatora podanego w przykladzie VI, 100 g, 1,3 - bromochloropropanu, 200 ml toluenu i 100 ml wody miesza sie w ciagu 7 godzin na laz- 15 ni o temperaturze 50°C. Po ochlodzeniu wlewa sie mieszanine reakcyjna do 1,5 litra wody i eks¬ trahuje toluenem. Wyciag toluenowy suszy sie nad siarczanem sodowym i oddestylowuje toluen, a na¬ stepnie 110 g surowej pozostalosci poddaje desty- *o lacji pod cisnieniem 1 mm Hg, zbierajac glówna frakcje o temperaturze wrzenia 197—210°C. Otrzy¬ muje sie 84 g (76% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu, który przekrystalizowuje sie z izopropano¬ lu, uzyskujac 55—60 g bezbarwnych krysztalów « produktu. Z lugu macierzystego mozna otrzymac dalsze ilosci produktu.Przyklad VIII. 9,9 - dwuketo - 10 - n - bu- tylofenotiazyna. 23 g 9,9 - dwuketofenotiazyny, 30 g bromku n- 30 - butylowego, 8 g katalizatora podanego w przy¬ kladzie V, 50 ml toluenu miesza sie na zimno i traktuje 20 ml 50% wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodowego. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin na wrzacej lazni wodnej, przy czym stop- 35 niowo wytraca sie osad. Osad ten odsacza sie, przesacz suszy nad siarczanem sodowym i odde¬ stylowuje rozpuszczalnik. Pozostaly olej ogrzewa sie do wrzenia z bezwodnym alkoholem i pozosta¬ wia do krystalizacji. *Po odsaczeniu otrzymuje sie krysztaly o barwie kremowej i o temperaturze topnienia 148—149°C. Wydajnosc procesu wynosi 87% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. 9,9 - dwuketo - 10 - n - bu- tylofenotiazyna.Postepujac jak w przykladzie VIII, z 23 g 9,9 - - dwuketofenotiazyny, 30 g bromku butylu i 8 g katalizatora z przykladu VIII, w obecnosci 20 ml toluenu i 20 g wodorotlenku sodowego rozpusz¬ czonego w 20 ml wody, otrzymuje sie 27 g krysta¬ licznego produktu (wydajnosc 94% wydajnosci teo¬ retycznej (o temperaturze topnienia 147—149°C.Przyklad X. 9,9 - dwuketo - 10 - (3' - chlo¬ ropropylo - 1') - fenotiazyna. 12 g 9,9 .- dwuketofenotiazyny, 32 g 1,3 - bro¬ mochloropropanu, 12 g wodorotlenku sodowego i 8 g katalizatora z przykladu IX miesza sie w 100 ml dioksanu w ciagu 8 godzin w temperaturze 50—55°C, a nastepnie wlewa mieszanine do 4 li¬ trów wody i saczy. Otrzymuje sie 30 g prawie bezbarwnego osadu o temperaturze topnienia 165— 180°C. Surowy produkt rozpuszcza sie w 250 ml dwumetyloformamidu i klarowny roztwór traktu¬ je obficie metanolem az do wystapienia krystali- 65 zacji. Stosuje sie okolo 3 czesci metanolu i 1 czesc 40 45 50 6058086 7 dwumetyloformamidu. Po odstaniu w ciagu 1 go¬ dziny odsacza sie otrzymane krysztaly. Otrzymu¬ je sie 24—25 g krysztalów o barwie kremowej i o temperaturze topnienia 179—182°C. Po ponownym przekrystalizowaniu otrzymuje sie prawie bezbarw- 5 ne krysztaly o temperaturze topnienia 183—185°C.Przyklad XI. 9,9 - dwuketo - 10 - (3' - chlo- ropropylo- 1') - fenotiazyna.Postepujac jak w przykladzie X, lecz stosujac .20 g wodorotlenku sodowego, 60 ml wody oraz io 10 ml toluenu zamiast dioksanu, otrzymuje sie 30 g surowego produktu, a po przekrystalizowa¬ niu z mieszaniny dwumetyloformamidu z meta¬ nolem otrzymuje sie 23 g czystej 9,9 - dwuketo - - 10 - (3' - chloropropylo - V) - fenotiazyny. 15 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N - alkilowanych fenotia- 20 zyn o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza atom siarki lub grupe SO albo S02, X oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe al¬ kilowa, alkoksyIowa, alkilotio, grupe acylowa lub trójfluorometylowa, A oznacza lancuch al- 25 kilenowy prosty lub rozgaleziony o 1—5 ato¬ mach wegla, zawierajacy ewentualnie podwójne wiazanie, a R oznacza atom wodoru lub chlo- 8 rowca, przez alkilowanie fenotiazyny o ogólnym wzorze 2, w którym X i Y maja znaczenie wy¬ zej podane, za pomoca zwiazku o wzorze 3, w którym A i R maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza reszte alkilosiarczanowa lub atom chlorowca róznego od R, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci wodorotlen¬ ku metalu alkalicznego i czwartorzedowego zwiazku amoniowego o ogólnym wzorze 4, w którym R1? R2, R3 i R4 oznaczaja jednakowe lub rózne grupy alkilowe, aralkilowe lub hetero¬ cykliczne, a „anion" oznacza chlor, brom, jod, reszte metylosiarczanowa, etylosiarczanowa lub toluenosulfonylowa, albo grupe wodorotlenowa, w srodowisku rozpuszczalników organicznych, takich jak dioksan, aceton, czterowodorofuran, keton, metyloetylowy, anizol, benzen lub to¬ luen, w temperaturze 40—100°C. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na 1 mol fenotiazyny o ogólnym wzorze 2 sto¬ suje sie 1—20 moli wodorotlenku metalu alka¬ licznego. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze na 1 mol fenotiazyny o ogólnym wzorze 2 sto¬ suje sie 0,05—0,35 mola czwartorzedowego zwiazku amoniowego o ogólnym wzorze 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze alkilowanie prowadzi sie w obecnosci wody.KI. 12 p, 4/05 58086 MKP C 07 d I A I R Wzór 1 R-A-Z Wzór 3 R,-N-R3 I 3 R4 -i + Anion Wzór 4 PL