Pierwszenstwo: 22. IX. 1965 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 30. VIII. 1969 57249 KI. 12 q, 1/02 MKP C 07 c *fe UKD I Wspóltwórcy wynalazku: Rodney lan Fryer, Earl Reeder, Leo Henryk Sternbach Wlasciciel patentu: F. Hoffmann — La Roche and Co. Aktiengesellschaft, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych dwuamin Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych dwuamin o wzorze ogólnym 1, w którym A ozna¬ cza atom tlenu, grupe = NH, = NOH lub = TJ-Alk, w której Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, B oznacza rodnik pirydylowy, korzystnie 2- lub 4-pi- rydylowy, lub ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, niz¬ sza alkilowa, nizsza alkiloaminowa lub nizsza alko- ksylowa rodnik fenylowy, R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, lub nizsza grupe alkoksylowa, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, przy czym co naj¬ mniej jeden z podstawników R3 lub R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R5 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub alkenyiowy. Wynala¬ zek dotyczy takze sposobu wytwarzania soli ad¬ dycyjnych tych dwuamin z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie na cen¬ tralny uklad nerwowy.Korzystne wlasciwosci wykazuja zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, lub tez Ri oznacza atom wodoru, R2 jest polaczone z pierscieniem benzenowym w polozeniu 5 (polo¬ zenie para w stosunku do azotu aniliny) i oznacza chlorowiec, korzystnie chlor.Inna grupa zwiazków o szczególnie korzystnych wlasciwosciach sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri, R2, A i B maja wyzej podane znaczenie, R3 i R6 oznaczaja atom wodoru, R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy.Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy", stosowane 5 w niniejszym opisie, w przypadku jezeli nie jest inaczej podane, oznacza zarówno proste jak i roz¬ galezione nasycone lancuchy weglowodorowe o 1—7 atomach wegla w lancuchu na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropy- 10 Iowy, butylowy. Okreslenie „nizsza grupa alko¬ ksylowa", stosowane w opisie, oznacza prosty lub rozgaleziony, nasycony lancuch weglowodorowy, który zawiera jedna grupe hydroksylowa, na przy¬ klad grupe metoksylowa, etoksylowa, izopropylo- 15 ksylowa. Okreslenie „nizszy rodnik alkenyiowy" oznacza prosty lub rozgaleziony, nienasycony rod¬ nik weglowodorowy o podwójnym wiazaniu zawie¬ rajacy 1—7 atomów wegla w lancuchu, na przy¬ klad allil. 20 Podstawniki R3 i R4 oznaczaja przykladowo wodór albo prosty lub rozgaleziony lancuch weglo¬ wodorowy o 1^7 atomach wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropy¬ lowy, butylowy. 25 Jak juz wspomniano, sposobem wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie takze sole addycyjne zwiaz¬ ków o wzorze 1 z kwasami. Zwiazki o wzorze 1 tworza sole addycyjne z jednym lub kilkoma . molami kwasu w zaleznosci od ilosci zasadowych 30 atomów azotu obecnych w czasteczce. Zwiazki 5724957249 3 o wzorze 1 tworza sole z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwasami jak kwas solny, bromowodo¬ rowy, cytrynowy, fosforowy, maleinowy, salicylo¬ wy, toluenosulfonowy, askorbinowy, azotowy, bur¬ sztynowy, mrówkowy itd.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna benzodiazepiny zawierajaca kation o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym B, R, Ri, R2 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie w srodowisku zasadowym, po czym w otrzyma- , nym zwiazku o wzorze 1 ewentualnie alkiluje sie 4ub alkenyluje atom azotu aniliny, alkiluje kranco¬ wa grupe aminowa, lub zwiazek o wzorze 1 trak¬ tuje sie amoniakiem, hydroksyloamina lub nizsza alkiloamina, lub w zwiazku o wzorze 1 ewentu¬ alnie obecna grupe fluorofenylowa odpowiadajaca podstawnikowi B przeprowadza sie w grupe alki- loaminofenylowa, poddaje otrzymana imine hydro¬ lizie za pomoca mocnego kwasu i przeprowadza otrzymany zwiazek o wzorze 1 w sól addycyjna z kwasem.Hydrolize zwiazku zawierajacego kation ó wzorze 2 prowadzi sie w srodowisku wodnym, przy czym w srodowisku reakcji moga byc obecne równiez rozpuszczalniki organiczne mieszajace sie z woda, jak metanol, etanol. Jako zasady stosuje sie ko¬ rzystnie wodorotlenki metali alkalicznych lub me¬ tali ziem alkalicznych, jak wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze ponizej pokojowej.Zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe = NOH otrzymuje sie przez dzialanie hydroksylo¬ amina na zwiazek o wzorze 1, w którym A ozna¬ cza atom tlenu. Przez reakcje pod cisnieniem zwiazku o wzorze 1, w którym A oznacza atom tlenu, z amoniakiem otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym A oznacza grupe = NH, a z pierw- szorzedowa amina otrzymuje sie w analogiczny sposób zwiazek, w którym A oznacza grupe = N-Alk.Do zwiazków o wzorze 1, w którym R3 lub R4 oznaczaja atom wodoru, mozna wprowadzic nizszy rodnik alkilowy. Pochodne N-dwualkilowe zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R3 i R4 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, mozna otrzymac przez alkilowanie odpowiednich amin drugorzedowych za pomoca mieszaniny aldehydu i kwasu mrówko¬ wego. Na przyklad zwiazki o wzorze 1, w którym R3 i R4 oznaczaja rodniki metylowe, otrzymuje sie przez metylowanie aminy drugorzedowej o wzo¬ rze 1, w którym jeden z podstawników R3 i R4 oznacza atom wodoru, a drugi rodnik metylowy, za pomoca mieszaniny wodnego roztworu formal¬ dehydu i kwasu mrówkowego.Jak juz wspomniano sposobem wedlug wynalaz¬ ku przeprowadza sie ponadto ewentualnie podstaw¬ nik B oznaczajacy grupe fluorofenylowa w grupe alkiloaminofenylowa oraz ewentualnie prowadzi sie hydrolize otrzymanej iminy za pomoca moc¬ nego kwasu. W tym celu zwiazek o wzorze 3, w którym R, Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej dwoma molami pierwszorzedowej aminy pod cisnie¬ niem w sposób wyzej opisany i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R, Rlf R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazek o wzo¬ rze 4 ewentualnie zadaje sie mocnym kwasem uzy¬ skujac zwiazek o wzorze 5, w którym R, Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, który 5 przez reakcje z hydroksyloamina lub amoniakiem mozna, jak to opisano powyzej, przeprowadzic w oksym lub zwiazeK iminowy.Zwiazki o wzorach 1, 3, 4 i 5 i,ich farmaceuty¬ cznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami ozna- 10 czaja sie dzialaniem antydepresyjnym na central¬ ny uklad nerwowy i nadaja sie nie tylko do osla¬ biania objawów zwiazanych z depresjami central¬ nego ukladu nerwowego, lecz takze do zapobiega¬ nia i usuwania stanów depresji centralnego ukla- 15 du nerwowego, wywolanych przez podawanie srodków chemicznych.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie jako leki, na przyklad w postaci far¬ maceutycznych preparatów zawierajacych wymie- 20 nione zwiazki lub ich sole w mieszaninie z odpo¬ wiednim do pozajelitowego i dojelitowego poda¬ wania farmaceutycznym organicznym lub nieorga¬ nicznym obojetnym nosnikiem, jak woda, zelaty¬ na, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magne- 25 zowy, talk, oleje roslinne, guma, glikole polial- kilenowe, wazelina itd. Preparaty farmaceutyczne moga miec postac stala na przyklad tabletki, dra¬ zetki, czopki, kapsulki, lub postac plynna jak roztwory, zawiesiny lub emulsje. Moga one ewen- 30 tualnie byc sterylizowane i/lub zawierac srodki pomocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole powodujace zmia¬ ne cisnienia csmotycznego lub bufory. Moga one równiez zawierac inne terapeutycznie wartoscio- 35 we zwiazki.Przy podawaniu zwiazku o wzorze 1, 3, 4 i 5 organizmom cieplokrwistym stosuje sie dawki 0,1—100 mg na kilogram wagi ciala, korzystnie dawki 0,1—30 mg na kilogram wagi ciala, najlepiej 40 0,2—10 mg na kilogram wagi ciala.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek: Wszystkie temperatury podano w stopniach Cel¬ sjusza.Przyklad I. Roztwór 23,2 g (86 milimoli) 45 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l -metylo-5-fenylo-lH-1,4- -benzodiazepiny w 250 ml benzenu i 100 milimoli siarczanu dwumetylowego ogrzewa sie przez noc pod' chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik odparowuje sie w prózni i krystalizuje pozostalosc z miesza- 50 niny chlorek metylenu-eter. Otrzymuje sie mety- losiarczan 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l,4-dwumety- lo-5-fenylo-lH-l,4-benzodiazepin-4-iowy w postaci pomaranczowo-czerwonych slupków o tempera¬ turze topnienia 118—126°. 55 Roztwór 30,6 g (78 milimoli) metylosiarczanu 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l,4-dwumetylo).-5-fenylO'- lH-l,4-benzodiazepin-4-iowego w 50 ml wody miesza sie w temperaturze 0°. Równowaznikowa ilosc wodorotlenku sodowego (78 milimoli) w 50 ml 60 wody chlodzi sie do temperatury 0° i dodaje kro¬ plami do poprzednio wymienionego roztworu wod¬ nego w ciagu 30 minut. Po wkropleniu okolo po¬ lowy ilosci dodaje sie 50 ml eteru etylowego ce¬ lem rozpuszczenia utworzonej wolnej zasady. 65 Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie eterem, suszy57249 6 nad siarczanem magnezowym i odparowuje w próz¬ ni. Otrzymuje sie 5-chloro-2-/2-mietyloaminoetylo- metyloamino/-benzofenon. Zasade rozpuszcza sie W eterze i zadaje roztwór eterowy kwasem bromo- wodorowym. Otrzymuje sie dwubromowodorek 5 5-chloro-2-/2-metyloaminoetylometyloamino/-benzo- fenonu, który topnieje w temperaturze 150—160°.Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie zólte slupki o niezmienionej temperaturze topnie¬ nia. Po dalszej krystalizacji z mieszaniny izopropa- io nol-eter otrzymuje sie jednobromowodorek w po¬ staci zóltych slupków o temperaturze topnienia 145—150°.Przyklad II. Mieszanine 13,0 g 7-chloro-2,3- -dwuwodoro-5-fenylo-lH-l,4-benzodiazepiny i 100 15 ml jodku etylu ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie do sucha. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci metanolu i roztwór ten dodaje do 1,5 litra wody. Mieszanine 20 doprowadza sie za pomoca amoniaku do wartosci pH = 7—8.Produkty smoliste oddziela sie przez saczenie.Wodny roztwór przemywa sie eterem i odparowuje w prózni do sucha. Do pozostalosci dodaje sie izo- 25 propanolu i wydziela sie jodek 7-chloro-2,3-dwu- wodoro-4-etylo-5-fenylo-lH-l,4-benzodiazepin-4-io- wy w postaci zóltych krysztalów, topiacych sie w temperaturze 208—212°. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanol-eter otrzymuje sie zólte so slupki, które topnieja w temperaturze 210—212°.Mieszanine 2,8 g (6,8 milimoli) jodku 7-chloro- 2,3-dwuwodoro-4-etylo-5-fenylo-lH-l,4-benzodiaze- pin-4-iowego w 300 ml wody i 50 ml etanolu mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej. Dodaje sie 35 równowaznikowa ilosc 1 N roztworu wodorotlen¬ ku sodowego podczas starannego mieszania. Mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie 100 ml wody i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy przemywa sie trzy razy woda i jeden raz rozcienczonym roztwo- 40 rem sody. Przemyty wyciag eterowy suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Po¬ zostaje zólty olej, który krystalizuje sie z eteru naftowego. Po przekrystalizowaniu z eteru nafto¬ wego otrzymuje sie 5-chlor0-2-/2-etyloaminoetylo- 45 amino/-benzofenon w postaci zóltych beleczek o temperaturze topnienia 64—66°.Przyklad III. Mieszanine 32,0 g 7-chloro-2,3- ,i-dwuwodoro-t5-/2'-fluorofenylo/-lH-l,4-benzodiaze- piny i 260 ml jodku etylu ogrzewa sie na lazni wod- so nej w ciagu dwóch godzin, pod chlodnica zwrotna.Nadmiar jodku etylu oddestylowuje sie w prózni.Pozostalosc rozpuszcza sie w cieplym izopropanolu, dodaje eteru i odszacza jodek 7-chloro-2,3-dwu- wodoro-4-etylo-5-/2,-fluorofenylo/-lH-l,4-benzodia- 55 zepin-4-iowy wytracony w postaci czerwonego krystalicznego osadu, który topnieje w tempera¬ turze 242—245°. Po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny chlorek metylenu-izopropanol-eter otrzymuje sie czwartorzedowy jodek w postaci pomaranczo- fio wo-czerwonych beleczek o temperaturze topnienia 244—247°.Roztwór 15,0 g (34,8 milimoli) jodku 7-chloro- -2,3-dwuwodoro-4-etylo-5-/2'-fluorofenylo/-lH-l,4- benzodiazepin-4-iowego i 300 ml metanolu miesza 65 sie w temperaturze pokojowej. Podczas mieszania dodaje sie ostroznie równowaznikowa ilosc 1 N roztworu wodorotlenku sodowego. Metanol odde¬ stylowuje sie w prózni i przenosi pozostaly zólty olej do 200 ml wody. Wodny roztwór ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem i polaczone wyciagi eterowe przemywa dwa razy woda i jeden raz rozcienczo¬ nym roztworem sody, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje w prózni. Otrzymuje sie 5-chlo- ro-2-/2-etyloaminoetyloaimino/-2,-fluorobenzofenon w postaci zóltego oleju. Olej rozpuszcza sie w ma¬ lej ilosci absolutnego alkoholu. Po dodaniu w nad¬ miarze etanolowego roztworu chlorowodoru wytra¬ ca sie chlorowodorek 5-chloro-2-/2-etyloaminoety- loamino/-2,-fluorobenzofenonu w postaci zóltych krysztalów, które topnieja w temperaturze 205—215°.Analogicznie do wyzej podanych sposobów moz¬ na otrzymac nastepujace zwiazki: Póiwodzian chlorowodorku 5-chloroi-2-/2-dwu- etyloamino-etyloamino/-benzofenonu. Po przekry¬ stalizowaniu z izopropanolu zólte slupki o tempe¬ raturze topnienia 197—199°.Chlorowodorek 5-chloro-2-/2-dwuetyloaminoety- lo/-2,-fluorobenzofenonu. Zólta krystaliczna sól o temperaturze topnienia 134—143°.Chlorowodorek 5-trójfluorometylo-2-/2-dwumety- loaminoetyloamino/-benzofenonu. Po przekrystali¬ zowaniu z mieszaniny etanol-eter zólte igly o tem¬ peraturze topnienia 203—205°. PL