PL57006B1 - - Google Patents

Description

24.IX.1965 Wegry | Opublikowano: 31.111.1969 57006 KI. 12 p, 4/01 MKP C 07 d UKD %f Wspóltwórcy wynalazku: Odón Fehór, Istvan Koczka, Laszló Vargha Wlasciciel patentu: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych kwasu penicylanowego.Znane sa jako wartosciowe antybiotyki pochod¬ ne acylowe kwasu 6-aminopenicylanowego wytwa¬ rzane przez acylowanie kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego.Naturalne penicyliny (np. penicylina benzylowa) moga byc z powodzeniem stosowane przeciwko bakteriom gram-dodatnim, sa one jednak prak¬ tycznie nieskuteczne przeciwko pewnym tak zwa¬ nym szczepom odpornym, np. przeciwko odpornym szczepom Staphylococcus aureus.Z wegierskiego opisu patentowego nr 151436 znane sa l-fenylo-3,5-dwupodstawione-4-pirazoli- lo-penicyliny, które sa równiez skuteczne przeciw¬ ko szczepom Staphylococcus aureus, jednak ich korzystne wlasciwosci wystepuja zwlaszcza przy stosowaniu pozajelitowym. Z powodu gorszej re- sorpcji z organów trawienia, w mniejszym stop¬ niu nadaja sie one do stosowania doustnego.Stwierdzono, ze nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza grupe alicykliczna albo niepodstawiona lub podstawiona grupe fenylowa, R2 oznacza atom chlorowca lub grupe alkilowa, a R3 atom wodoru albo grupe alkilowa, moga byc stosowane w terapii równiez przeciwko szczepom odpornym.Zwiazki o wzorze 1 sa szczególnie cenne, ponie¬ waz mozna je stosowac zarówno przeciw mikroor¬ ganizmom, które sa odporne wobec penicyliny 2 benzylowej i które wytwarzaja penicylinaze, jak przeciwko mikroorganizmom, które sa wrazliwe na penicyline benzylowa. Zwiazki te wykazuja znacznie wyzsza aktywnosc przeciwko odpornym 5 szczepom Staphylococcus aureus, anizeli znane 4- -pirazolilo-penicyliny i wyrózniaja sie szczególnie dobra resorpcja z organów trawienia. Zwiazki wedlug wynalazku sa kwasoodporne i mozna je stosowac równiez dobrze doustnie, jak pozajelitowo. 10 Zwiazkami o wzorze 1, w którym RY oznacza podstawiona grupe fenylowa, sa na przyklad zwiazki, w których grupa fenylowa jest podsta¬ wiona atomem chlorowca, korzystnie atomem chlo¬ ru lub bromu, grupa alkilowa o prostym lub roz- 15 galezionym lancuchu, korzystnie o 1—5 atomach wegla, jak np. grupa metylowa, etylowa, n-pro- pylowa, izopropylowa, n-butylowa albo jest pod¬ stawiona grupa aminowa. Grupa fenylowa moze zawierac równiez kilka podstawników. 20 Gdy Rx oznacza grupe alicykliczna, jest nia ko¬ rzystnie ewentualnie podstawiona grupa alicyklicz¬ na o 5—8 atomach wegla, jak grupa cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa lub cyklooktylowa. 25 W przypadku, gdy R2 i R3 oznaczaja grupy al¬ kilowe, sa nimi korzystnie grupy alkilowe o pro¬ stym lub rozgalezionym lancuchu i o maksymal¬ nie 5 atomach wegla, np. grupa metylowa, etylo¬ wa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa albo 30 izobutylowa. 57006 •3 Szczególnie korzystne wlasciwosci maja naste¬ pujace zwiazki: 1 -fenylo-3-metylo-4-bromo-5-pirazolilo-penicylina, l-(p-bromofenylo)-3-metylo-4-bromo-5-pirazolilo- -penicylina, l-(p-chlorofenylo)-3-metylo-4-bromo-5-pirazolilo- * -penicylina, l-(p-chlorofenylo)-3-metylo-4-chloro-5-pirazolilo- -penicylina, l-cykloheksylo-3-metylo-4-chloro-5-pirazolilo-pe- nicylina, l-fenylo-4-metylo-5-pirazolilo-penicylina, f. * ^ 3|Q(p-chlorofenylo)-4-metylo-5-pirazolilo-penicylina, * ?s l(2,6-dwuchlorofenylo)-4-metylo-5-pirazolilo-pe- nicylina, l-(2,4,6-trójchlorofenylo)-4-metylo-5-pirazolilo-pe- nicylina, l-cykloheksylo-4-metylo-5-pirazolilo -penicylina oraz ich sole.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie na drodze reakcji kwasu 6-aminopenicylanowe- go wzglednie jego soli, z kwasem o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, lub z pochodnymi tego kwasu zdolnymi do acylowania amin.Korzystnie stosuje sie kwas 6-aminopenicylano¬ wy w postaci soli, zwlaszcza soli metali lub soli z organicznymi zasadami, jak trójetyloamina.Jako zdolne do acylowania pochodne kwasu o ogólnym wzorze 2 stosuje sie halogenki, korzystnie chlorki lub bromki, bezwodniki albo mieszane bezwodniki w obecnosci srodków wiazacych kwas.Mozna równiez stosowac wolne kwasy w obec¬ nosci srodka wiazacego wode albo azydki, a takze aktywowane estry kwasów np. ester p-nitrofenyIo¬ wy. Korzystnie jako bezwodniki kwasowe stosuje sie mieszane bezwodniki utworzone z monoestrów kwasu weglowego np. ester izobutylowy kwasu weglowego. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie zarówno nieorganiczne zasady np. wodorotlenki metali alkalicznych, jak wodorotlenek sodu i po¬ tasu, weglany metali alkalicznych jak weglan so¬ du i weglan potasu, bufor fosforanowy, jak tez zasady organiczne np. trójetyloamina, pirydyna.Jako srodek wiazacy wode poleca sie dwucyklo- heksylokarbodwuimid.Reakcje acylowania prowadzi sie korzystnie w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicz¬ nego takiego jak chloroform lub dwuchlorometan.Mozna jednak równiez jako srodowisko reakcji stosowac mieszajacy sie* z woda, zawierajacy wode rozpuszczalnik organiczny, jak aceton lub dioksan.Mozna równiez stosowac mieszanine wody i roz¬ puszczalnika nie mieszajacego sie z woda takiego jak keton metylo-izobutylowy, octan butylu.Korzystnie reakcji poddaje sie sól trójetyloami- nowa kwasu 6-aminopenicylanowego w bezwod¬ nym chloroformie z chlorkiem kwasu o wzorze ogólnym 2, przy czym trójetyloamina albo korzyst¬ niej sól trójetyloaminowa kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego uzyta jest jako srodek wiazacy kwas. W - tym ostatnim przypadku nadmiar kwasu 6-amino¬ penicylanowego mozna uzyskac z powrotem z do¬ bra wydajnoscia. Mozna jednak równiez tak po¬ stepowac, ze wodny roztwór soli sodowej kwasu 57006 4 6-aminopenicylanowego poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasowym kwasu o wzorze 2, rozpiisz-" czonym w rozpuszczalniku organicznym, jak keton, metylo-izobutylowy albo aceton. 5 Obróbke mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie znanymi metodami. Produkty reakcji wydziela sie w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli. Wol¬ ne kwasy mozna przeprowadzic w sole przez re¬ akcje z nieorganicznymi zasadami, jak wodorotlen- 10 ki i weglany metali alkalicznych, wodorotlenek amonu, wodorotlenek wapnia lub z organicznymi zasadami, jak trójetyloamina, piperydyna, N-ety- lopiperydyna, cykloheksyloamina, benzyloamina, dwubenzyloetylenodwuamina. 15 Zwiazki o wzorze 1, wzglednie ich sole przera¬ bia sie ewentualnie znanymi metodami na prepa¬ raty nadajace sie do bezposredniego stosowania w medycynie. Preparaty, obok biologicznie obojet¬ nych, znanych w przemysle farmaceutycznym do- 2o datków, moga zawierac równiez biologicznie czyn¬ ne skladniki, jak antybiotyki, zwiazki chemotera- peutyczne, antyhistamino .ve itd.Jak juz wspomniano wyzej, zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc w stosunku do odpornych 25 szczepów. Tak wiec np. sól potasowa l-(2,6-dwu- chlorofenylo)-4-metylo-5-pirazolilo-penicyliny ha¬ muje wzrost szczepu nr 80/81 Staphylococcus au- reus, który jest odporny wzgledem penicyliny ben¬ zylowej, juz przy stezeniu 0,1 M-g/ml, podczas 30 gdy l,5-dwufenylo-3-metylo-4-pirazolilo-penicylina dziala przeciwko temu samemu szczepowi dopiero przy stezeniu 0,6 H-gAril.W porównaniu ze znana 5-metylo-3-fenylo-4- -izoksazolilo-penicylina stwierdzono, ze zwlaszcza 35 przy doustnym podawniu, mozna osiagnac podwyz¬ szone dzialanie, co prawdopodobnie pozostaje w zwiazku z podwyzszona trwaloscia wobec kwasów.Produkt wykazuje wybitna efektywnosc wobec szczepów Streptococcus, zarówno w testach in vi- 40 tro, jak i w doswiadczeniach przeprowadzanych na myszach. Toksycznosc nowego produktu jest niewielka.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe kwasy o wzo¬ rze 2 sa nowe. Wytwarza sie je znanymi metoda- 45 mi. W ponizszych przykladach omawia sie szcze¬ gólowo sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Sporzadza sie zawiesine 7,65 g kwasu 6-aminopenicylanowego w 250 ml bezwod¬ nego chloroformu, nastepnie wkrapla sie do niej 50 w temperaturze 0—3°C stale mieszajac, 3,58 g trójetyloaminy. Potem dodaje sie w ciagu 2 go¬ dzin roztwór 5,30 g chlorku kwasu l-fenylo-3-me- tylo-4-bromo-5-pirazolo-karboksylowego w 60 ml bezwodnego chloroformu. Mieszanine reakcyjna 55 miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 0—3°C, po czym odsacza sie nadmiar kwasu 6- -aminopenicylanowego. Mieszanine ekstrahuje sie rozcienczonym kwasem fosforowym, a nastepnie kilkakrotnie lodowata woda o temperaturze 60 o—3°C.Roztwór chloroformowy suszy sie siarczaneró sodowym i odsacza. Nastepnie roztwór 2,64 g soli potasowej kwasu heptano-3-karboksylowego w 12 ml n-butanolu dodaje sie do roztwbru chlorofor- 65 mowego, po czym chloroform odpedza sie w próz-5 ni w temperaturze pokojowej. Pozostalosc miesza sie z eterem, po czym odsacza sie. Otrzymana sól potasowa l-fenylo-3-metylo-4-bromo-5-pirazolilo- -penicyliny jest lekko zóltawa i wedlug oznaczenia jodometrycznego (Ing. Eng. Chem. Anal. Ed. 18, 619 (1946)) posiada stopien czystosci 85%.Zastosowany jako produkt wyjsciowy-"chlorek kwasowy (temperatura wrzenia 71—7'2°C) otrzy¬ muje sie przez reakcje 4 g kwasu l-fenylo-3-me- tylo-4-btromo-5-pirazolo-kjarboksylowego z 6 ml chlorku tionylu w 20 ml benzenu.Przyklad II. Roztwór 1,05 g kwasu 6-ami- nopenicylanowego i 0,49 g trójetyloaminy w 35 ml bezwodnego chloroformu poddaje sie reakcji we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie I, z 0,81 g chlorku kwasu l-p-(chlorofenylo)-3-metylo-4-bro- mo-5-pirazolo-karboksylowego (temperatura wrze¬ nia 128—180°C) w 10 ml chloroformu, przy czym otrzymuje sie sól potasowa l-(p-chlorofenylo)-3- -metylo-4-bromo-5-pirazolilo-penicyliny jako zólty proszek o stopniu czystosci 78% (oznaczenie jodo- metryczne).Przyklad III. Roztwór 10,40 g kwasu 6-ami- nopenicylanowego i 4,87 g trójetyloaminy w 120 ml chloroformu poddaje sie reakcji w sposób opi¬ sany w przykladzie I z 7,00 chlorku kwasu l-(p- -chlorofenylo)-3-metylo-4-chloro-5-pirazolo-karbo - ksylowego (temperatura wrzenia 114^115°C) w 70 ml chloroformu, przy czym otrzymuje sie sól potasowa l-(p-chlorofenylo)-3-metylo-4-chloro-5- -pirazolilo-penicyliny jako bialy proszek o stopniu czystosci 95%.Przyklad IV. 1,17 g kwasu 6-aminopenicy- lanowego i 0,55 g trójetyloaminy w 18 ml bez¬ wodnego chloroformu poddaje sie reakcji w spo¬ sób opisany w przykladzie I z 0,71 g chlorku kwa¬ su l-cykloheksylo-3-metylo-4-chloro-5-pirazolo- -karboksylowego (temperatura wrzenia 62—64°C) w 8 ml chloroformu, przy czym uzyskuje sie sól potasowa l-cykloheksylo-3-metylo-4-chloro-5-pi- razolilo-penicyliny w postaci bialego proszku o czystosci 95% (jodometrycznie).Przyklad V. 6,32 g kwasu 6-aminopenicyla- nowego i 2,96 g trójetyloaminy w 54 ml bezwod¬ nego chloroformu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie I z 3,43 g chlorku kwa¬ su l-fenylo-3,4-dwumetylo-5-pirazolo-karboksylo- wego (temperatura wrzenia 179—182°C) w 20 ml chloroformu, przy czym otrzymuje sie sól pota¬ sowa l-fenylo-3,4-dwumetylo-5-pirazolilo-penicyli- ny w postaci zóltawego proszku o czystosci 92% (jodometrycznie).Przyklad VI. 2,25 g kwasu 6-aminopenicy- lanowego i 1,05 g trójetyloaminy w 22 ml bez¬ wodnego chloroformu poddaje sie reakcji w spo¬ sób opisany w przykladzie I z 1,40 g chlorku kwa¬ su l-(p-chlorofenylo)-3,4-dwumetylo-5-pirazolo- -karboksylowego (temperatura wrzenia 135—137°C) w 10 ml bezwodnego chloroformu, przy czym otrzymuje sie sól potasowa l-(p-chlorofenylo)-3,4- -dwumetylo-5-pirazolilo-penicyliny o stopniu czy¬ stosci 91% (jodometrycznie).Przyklad VII. 2,33 g kwasu 6 amino-peni- cylanowego i 1,09 g trójetyloaminy poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie I z 1,19 g 6 chlorku kwasu l-fenylo-4-metylo-5-pirazolo-kar- boksylowego (temperatura wrzenia 67—68°C).Otrzymana sól potasowa l-fenylo-4-metylo-5-pira- zolilo-penicyliny jest bialym proszkiem o czystos¬ ci 92% (jodometrycznie).Przyklad VIII. 1,41 g kwasu 6-aminopeni- cylanowego i 0,66 g trójetyloaminy poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie I z 0,83 g chlorku kwasu l-(p-chlorofenylo)-4-metylo-5-pira- zolo-karboksylowego (temperatura wrzenia 112—113°C), przy czym otrzymuje sie sól potaso¬ wa 1 -(p-chlorofenylo-4-metylo-5-pirazolilo-penicy- liny o czystosci 91% (jodometrycznie).Przyklad IX. 6,84 g kwasu 6-aminopenicy- lanowego i 3,20 g trójetyloaminy poddaje sie re¬ akcji w sposób opisany w przykladzie I z 4,58 g chlorku kwasu l-(2,6-dwuchlorofenylo)-4-metylo- -5-pirazolo-karboksylowego) temperatura wrzenia 86—88°C), przy czym otrzymuje sie sól potaso¬ wa l-(2,6-dwuchlorofenylo)-4-metylo-5-pirazolilo- -penicyliny w postaci bialego proszku. Produkt zawiera 1 czasteczke wody krystalizacyjnej. 20 (a) D +" 109,9° (c = 1, w acetonie). Analiza: C% —¦ 43,0; H% = 3,9; CU = 13,1; N% = 10,5; S% = 6,0 25 (w przeliczeniu na C]9H17C12KN404S. H20; C % = 43,4; H% = 3,6; Cl$ = 13,5; N% = 10,7; S% = 6,1- Produkt zatrzymuje wzrost szczepu Staphylo- coccus aureus 80/81, który jest odporny wobec pe¬ nicyliny benzylowej, przy stezeniu 0,1 M-g/ml. Jest 30 charakterystyczne dla odpornosci produktu wobec dzialania kwasów, ze skutecznosc jego zmniejsza sie jedynie w 40% podczas pozostawania przez 3 godziny w temperaturze 20°C w wodnym A- n 35 roztworze kwasu solnego.Przyklad X. 1,47 g kwasu 6-aminopenicy- lanowego i 1,38 g trójetyloaminy poddaje sie re¬ akcji w sposób opisany w przykladzie I z 1,97 g chlorku kwasu l-(2,6-dwuchlorofenylo)-4-metylo- 40 -5-pirazolo-karboksylowego, przy czym otrzymuje sie sól potasowa l-(2,6-dwuchlorofenylo)-4-metylo- -5-pirazolilo-penicyliny w postaci zóltawego prosz¬ ku o czystosci 79% (jodometrycznie).Przyklad XI. 2,16 g kwasu 6-aminopenicy-. 45 lanowego zawiesza sie w 20 ml wody, po czym w temperaturze 0—5°C ustala sie wartosc pH na 7,2. Otrzymany roztwór zadaje sie roztworem 2,90 g chlorku kwasu l-(2,6-dwuchlorofenylo)-4- -metylo-5-pirazolo-karboksylowego w 30 ml ke- 50 tonu metylo-izobutylowego. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej oddziela sie faze wodna, po czym faze organiczna ekstrahuje sie w temperaturze 0—5°C rozcienczonym kwa¬ sem fosforowym, a potem kilka razy lodowata 55 woda.Faze organiczna osusza sie siarczanem magnezu, nastepnie odsacza sie i zadaje roztworem 1,24 g soli sodowej kwasu heptano-3-karboksylowego w 5 ml n-butanolu. Po dodaniu bezwodnego eteru 60 odsacza sie wytracony produkt. Otrzymuje sie sól sodowa l-(2,6-dwuchlorofenylo)-4-metylo-5-pirazo- lilo-penicyliny o czystosci 94% (jodometrycznie).Przyklad XII. 1,62 g kwasu 6-aminopenicy- lanowego zawiesza sie w 8 ml wody, po czym 65 wartosc pH ustala sie za pomoca jednonormalnegoroztworu wodorotlenku sodu na 7,2—7,6 w tem¬ peraturze 0—5°C. Otrzymany roztwór dodaja sie mieszajac w temperaturze 0°C do roztworu 1,97 g chlorku kwasu l-(2,6-dwuchlorofenylo)-4-metylo- ^-pftazolo-karboksylowego w 15 ml acetonu. Tem¬ peratura mieszaniny reakcyjnej podnosi sie do 15— 20°C. Mieszanine' reakcyjna miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 0—3°C, po czym dodaje sie 20 ml eteru.Po dalszych 5 minutach mieszania oddziela sie faze wodna i ekstrahuje ja eterem, po czym po¬ laczone wyciagi eterowe przemywa sie w tem¬ peraturze 0°C rozcienczonym kwasem solnym, a nastepnie kilkakrotnie lodowata woda. Osuszona nad siarczanem magnezu i przesaczona faze etero¬ wa zageszcza sie pod próznia w temperaturze 0— 10°C, przy czym otrzymuje sie l-(2,6-dwuchlorofe- nylo)-4-metylo-5-pirazolilo-penicyline w postaci bialego proszku o czystosci 89% (jodometrycznie). 0,90 g otrzymanego produktu rozpuszczono w bez¬ wodnym eterze i zadano 0,2 g cykloheksyloaminy.Otrzymano 0,85 g soli cykloheksyloaminowej o czystosci 93% (jodometrycznie).Przyklad XIII. 1,47 g kwasu 6-aminopenicy- lanowego i 0,68 g trójetyloaminy poddaje sie re¬ akcji w sposób opisany w przykladzie I, z 1,10 g chlorku kwasu l-(2,4,6-trójchlorofenylo)-4-mety- lo-5-pirazolo-karboksylowego (temperatura wrze¬ nia 101—102°C) w bezwodnym chloroformie, przy czym otrzymuje sie sól potasowa l-(2,4,6-trój- chlorofenylo)-4-metylo-5-pirazolilo-penicyliny w postaci bialego proszku o czystosci 87% (jodo¬ metrycznie). 10 20 25 30 8 Przyklad XIV. 1,47 g kwasu 6-aminopeni- cylanowego i 0,69 g trójetyloaminy poddaje sie re¬ akcji w sposób opisany w przykladzie I z 0,77 chlorku kwasu l-cyklohe'ksylo-4-metylo-5-pira- zolo-karboksylowego (temperatura wrzenia 64— 65?C) w bezwodnym chloroformie, przy czym otrzymuje sie sól potasowa l-cykloheksylo-4-me- tylo-5-pirazolilo-penicyliny w postaci bialego proszku o czystosci 97%.Przyklad XV. Roztwór 1,24 g kwasu 6-amino- penicylanowego i 0,52 g trójetyloaminy w 21 ml bezwodnego chloroformu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie I z roztworem 0,62 g chlorku kwasu l-(2,6-dwumetylofenylo)-4- -metylo-5-pirazolo-karbaksylowego w 8 mi bez¬ wodnego chloroformu, przy czym otrzymuje sie sól potasowa l-(2,6-dwumetylofenylo)-4-metylo-5-pira- zolilo-penicyliny w postaci bialego proszku o czys¬ tosci 93%. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alicykliczna albo niepodstawio- na lub podstawiona grupe fenylowa, R2 atom chlo¬ rowca albo grupe alkilowa, a R3 atom wodoru albo grupe alkilowa, znamienny tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy, wzglednie jego sól podda¬ je sie reakcji z kwasem o wzorze ogólnym 2, w którym Ru R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie lub z pochodna tego kwasu, zdolna do acylo- wania amin, po czym otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sól. ?3 *2 XH3 C C c; II II /Ky- N C-CO-NH-CH-CH C. V I I I CH3 CO—N—CH COOH R1 U.zor f3 ?2 c—c N C-COOH R, Hzór Z Lub. Zakl. Graf. Zam. 136. 1.11.69. 200 PL