PL56811B1 - - Google Patents

Description

b) Mieszajac i ochladzajac miesza sie 20 g (25 ml) metanolu i 20 g (10,9 ml) stezonego kwasu siarkowego, po czym dodaje sie 17,3 g p-III-rzed.- butylofenyloacetonitrylu i calosc ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do mieszaniny wody z lodem, po czym oddziela sie warstwe organiczna, suszy ja nad siarczanem mag¬ nezowym i oddestylowuje metanol otrzymujac su¬ rowy p-III-rzed.-butylofenylooctan metylu, którego nie wyosabnia sie. c) 5 g sodu rozpuszcza sie oddzielnie w 150 ml bezwodnego metanolu i 7 g NH2OH • HC1 w 100 ml bezwodnego metanolu, po czym miesza sie oba roz¬ twory i odsacza wytracony NaCl. Do otrzymanego przesaczu dodaje sie surowy p-III-rzed.-butylo¬ fenylooctan metylu i ogrzewa pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu zakwasza sie mieszanine 20% HC1 i wyosabnia sie wytra- 10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 eony kwas p-III-rzed.-butylofenyloac^tohydroksa- mowy. Po przekrystalizowaniu tego produktu z acetonu, otrzymuje sie biala substancje o tempe¬ raturze topnienia 115°—118°C. Po rozpuszczeniu tego produktu w metanolu otrzymuje sie roztwór zabarwiajacy sie na kolor czerwonego wina pod wplywem chlorku zelazowego (próba kwasów hydroksamowych).Analiza elementarna: znaleziono: C —69,2; H —8,4; N —6,68, obliczono: C —69,5; H —8,21; N —6,76.Przyklad II. Kwas p-n-butylofenyloaceto¬ hydroksamowy.Postepujac jak w przykladzie I stosuje sie n-butylobenzen jako zwiazek wyjsciowy i otrzy¬ muje produkt o temperaturze topnienia 149°—151°C zabarwiajacy sie pod wplywem FeCl3 na kolor czerwonego wina.Analiza elementarna: obliczono: C —69,5; H —8,21; N —6,76; znaleziono: C —69,42 i 69,43; H —8,48 i 8,42; N —6,68 i 6,80.Postepujac w ten sam sposób z zastosowaniem odpowiedniego alkilobenzenu jako zwiazku wyj¬ sciowego, otrzymuje sie nastepujace kwasy: kwas p-n-amylofenyloacetohydroksamowy; temperatura topnienia 148°—150°C; barwa czerwona wina pod wplywem FeCl3.Analiza elementarna: obliczono: C —70,58; H —8,59; N —6,33, znaleziono: C — 70,52 i 70,33; H — 8,56 i 8,58; N — 6,33 i 6,35, kwas p-izobutylofenyloacetohydroksamowy; tem¬ peratura topnienia 145°—146°C; barwa czer¬ wonego wina pod wplywem FeCl3; kwas p-izoamylofenyloacetohydroksamowy; tem¬ peratura topnienia 152°C; barwa czerwonego wina pod wplywem FeCl3; kwas p-izopropylofenyloacetohydroksamowy; tem¬ peratura topnienia 138°—141°C; barwa czer¬ wonego wina pod wplywem FeCl3; kwas p-n-propylofenyloacetohydroksamowy; tem¬ peratura topnienia 140°C; barwa czerwonego wina pod wplywem FeCl3.Przyklad III. Kwas p-n-butyloksyfenylo- acetohydroksamowy. Proces przebiega wedlug schematu 2. a) Mieszanine 192 g p-butyloksyacetofenonu, 42 g siarki i 130 g morfoliny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin, po czym uzyskany roztwór wylewa sie do wody i miesza sie calosc do momentu wykrystalizowania kom¬ pleksu siarkowego. Kompleks ten odsacza sie, przemywa woda i suszy otrzymujac 270 g pro¬ duktu (wydajnosc 88%). b) W 1500 ml etanolu rozpuszcza sie 200 g wodorotlenku sodowego, po czym dodaje sie 293 g wytworzonego wyzej kompleksu siarkowego i mie¬ szanine te przez noc ogrzewa pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie oddestylowuje sie jak najwieksza ilosc alkoholu, a pozostalosc rozciencza woda. Uzy¬ skany roztwór zakwasza sie kwasem solnym i eks¬ trahuje eterem. Faze eterowa przemywa sie woda, po czym ekstrahuje 10% roztworem weglanu so¬ dowego, a uzyskany roztwór zakwasza sie 50%56811 6 kwasem solnym. Wytracony osad odsacza sie i su¬ szy otrzymujac 110 g kwasu p-n-butyloksyfenylo- octowego (wydajnosc 70%). c) Mieszanine 2(08 g kwasu p-n-butyloksyfenylo- octowego, 368 g etanolu i 18 ml kwasu siarkowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 go¬ dzin, po czym rozciencza woda i ekstrahuje ete¬ rem. Faze eterowa przemywa sie kolejno woda, weglanem sodowym i woda, a nastepnie suszy i odparowuje. Ester destyluje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac 200 g p-n-butyloksy- -fenylooctanu etylu o temperaturze wrzenia 186°C pod cisnieniem 8 mm Hg z wydajnoscia 61%. d) W 100 ml metanolu rozpuszcza sie 7 g chlo¬ rowodorku hydroksyloaminy, po czym dodaje sie roztwór 5 g sodu w 150 ml metanolu i odsacza sie wytworzona sól. Nastepnie dodaje sie 22 g p-n-butyloksyfenylooctanu etylu i calosc ogrzewa jsie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Po ochlodzeniu mieszaniny i zakwaszeniu jej 20% kwasem solnym, otrzymuje sie 14,7 g kwasu p-n- fcutyloksyfenyloacetohydroksamowego o temperatu¬ rze topnienia 153°—155°C z wydajnoscia 71%.Przyklad IV. Kwas p-cyklopentyloksyfenylo- acetohydroksamowy. a i b) Mieszanine 195 g p-cyklopentyloksyaceto- fenonu, 45 g siarki i 117 g morfoliny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, a nastepnie hydrolizuje ja 188 g wodorotlenku sodowego -w 1900 ml etanolu. Otrzymuje sie 180 g kwasu .p-cyklopentyloksyfenylooctowego, z wydajnoscia 85%. c) 180 g kwasu p-cyklopentyloksyfenylooctowego estryfikuje sie 296 g bezwodnego etanolu i 15 ml kwasu siarkowego. Otrzymuje sie 152 g p-cyklo¬ pentyloksyfenylooctanu etylu z wydajnoscia 76% o temperaturze wrzenia 180°C pod cisnieniem 7 mm Hg. d) 134 g wytworzonego estru poddaje sie dzia¬ laniu roztworu 27 g sodu w 810 ml metanolu w mieszaninie z roztworem 33 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 540 ml metanolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Po zakwa¬ szeniu 20% kwasem solnym, otrzymuje sie 87 g kwasu p-cyklopentyloksyfenyloacetohydroksamo- wego o temperaturze topnienia 122°—124°C z wy¬ dajnoscia 71%.Przyklad V. Kwas p-fenyloetyloksyfenylo- acetohydroksamowy. a i b) Mieszanine 84 g p-fenyloetyloksyaceto- fenonu, 17 g siarki i 46 g morfoliny ogrzewa sie pod chlodnice zwrotna w ciagu nocy, po czym hydrolizuje 66 g wodorotlenku sodowego w 400 ml etanolu i postepujac jak poprzednio, otrzymuje sie 70 g kwasu p-fenyloetyloksyfenylooctowego z wy¬ dajnoscia 72%. c) 120 g wytworzonego kwasu estryfikuje sie 184 g bezwodnego etanolu i 9,2 ml kwasu* siarko¬ wego otrzymujac 101 g p-fenyloetyloksyfenylo- octanu etylu o temperaturze wrzenia 204°C pod cisnieniem 2 mm Hg z wydajnoscia 68%. d) 43 g wytworzonego estru poddaje sie dziala¬ niu roztworu 5 g sodu w 150 ml metanolu w po¬ laczeniu z roztworem 7 g chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy w 100 ml metanolu i mieszanine te 10 15 25 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine.Po zakwaszeniu 20% kwasem solnym otrzymuj* sie 26 g kwasu p-fenyloetyloksyfenyloaceto* hydroksamowego o temperaturze topnienia 154°^ 5 156°C z wydajnoscia 62%.W ten sam sposób wytwarza sie nastepuja¬ ce kwasy: kwas p-izobutyloksyfenyloacetohydroksamowy; temperatura topnienia 167°—168°C; barwa czerwonego wina pod wplywem FeCl3; kwas p-n-amyloksyfenyloacetohydroksamowy; temperatura topnienia 159°—1GD°C; barwa czerwonego wina pod wplywem FeCl3; . kwas p-izoamyloksyfenyloacetohydroksamowy; temperatura topnienia 148°—150°C; barwa czerwonego wina pod wplywem FeCl3; kwas p-II-rzed.-butyloksyfenyloacetohydroksamo- wy; temperatura topnienia 86,5°—88,5°C; barwa czerwonego wina pod wplywem FeCl3; 20 kwas p-izopropyloksyfenyloacetohydroksamowy; temperatura topnienia 117°—119°C; barwa czerwonego wina pod wplywem FeCl3; kwas p-n-propyloksyfenyloacetohydroksamowy; temperatura topnienia 158°—160°C; barwa czerwonego wina pod wplywem FeCl3; kwas p-cykloheksyloetyloksyfenyloacetohydroksa- mowy; kwas p-2-(etylo)-butyloksyfenyloacetohydroksamo- wy; 30 kwas p-cykloheksyloksyfenyloacetohydroksanlowy; temperatura topnienia 111°—113°C; barwa czerwonego wina pod wplywem FeCl3; kwas p-n-oktyloksyfenyloacetohydroksamóWy; temperatura topnienia 150°—152°C; barwa czerwonego wina pod wplywem FeCl3; kwas p-n-heksyloksyfenyloacetohydroksamowy; temperatura topnienia 156°—157°C; barwa czerwonego wina pod wplywem FeCl3; kwas p-hydrocynamyloksyfenyloacetohydroksamo- wy; temperatura topnienia 160°—162°C; bar¬ wa czerwonego wina pod wplywem FeCla; kwas p-alliloksyfenyloacetohydroksamowy; tem¬ peratura topnienia 148°—150°C; barwa czer¬ wonego wina pod wplywem FeCl3; kwas p-n-butyloksy-m-izopropylo-o-metylofenylo- acetohydroksamowy; temperatura topnienia 127°—128°C; barwa czerwonego wina pod wplywem FeCl3; kwas p-n-butyloksy-m-metylo-o-metylofenyloaceto- hydroksamowy; temperatura topnienia 178°— 180°C; barwa czerwonego wina pod wply¬ wem FeCl3.Przyklad VI. Kwas p-n-butyloksy-m-metylo- fenyloacetohydroksamowy. a) Do 278 g o-metylobutyloksybenzenu dodaje sie 260 g bezwodnika octowego i 19 g chlorku cynku i mieszanine te mieszajac 'ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie 6o rozciencza sie ja woda i ekstrahuje eterem, a roz¬ twór eterowy przemywa woda, weglanem sodowym i woda, po czym suszy nad siarczanem magnezo¬ wym. Produkt destyluje sie pod próznia (150°C/ 2 mm Hg) i otrzymuje 254 g p-n-butyloksy-m- 65 metyloacetofenonu z wydajnoscia 7!3%. 35 40 45 50 5556811 7 b) Mieszanine 254 g p-n-butyloksy-m-metylo- acetofenonu, 58 g siarki i 156 g morfoliny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez noc, po czym dodaje sie 240 g wodorotlenku sodowego i 1200 ml etanolu i dalej ogrzewa przez noc, po czym wy- osabnia sie 218 g kwasu p-n^butyloksy-m-metylo- fenylooctowego z wydajnoscia 78%. c) Mieszanine 112 g kwasu p-n-butyloksy-m- metylofenylooctowego, 185 g etanolu i 9,2 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym oddesty- lowuje sie w prózni 83 g p-n-butyloksy-m-metylo- fenylooctanu etylu o temperaturze wrzenia 162°— 163°C pod cisnieniem 3 mm Hg z wydajnoscia 66%. d) Do roztworu 15,5 g sodu w 495 ml metanolu dodaje sie 23,1 g chlorowodorku hydroksylaminy PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów aryloacetohydro- ksamowych o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkoksylowy, alkenyloksylowy, cykloalkoksylowy, cykloalkilo- alkoksylowy lub aryloalkoksylowy, R' oznacza rodnik alkilowy, a n ma wartosc 0 —2, zna¬ mienny tym, ze arylooctan alkilu o wzorze 2, w którym R, R' in maja wyzej podane zna- 8 w 330 ml metanolu. Do przesaczonego roztworu wkrapla sie mieszajac 83 g p-n-butyloksy-m-- metylofenylooctanu etylu, po czym kontynuuje mieszanie przez 1 godzine. Nastepnie mieszanine wylewa sie na lód i zakwasza ja 20% HC1. Po potraktowaniu eterem naftowym wyosabnia sie; 52 g kwasu p-n-butyloksy-m-metylofenyloaceto- hydroksamowego o temperaturze topnienia 110°— 111°C z wydajnoscia 65%. Przyklad VII. Kwas p-izobutyloksy-m- metylofenyloacetohydroksamowy. Proces prowadzi sie jak w przykladzie VI. Sto¬ sujac 70 g p-izobutyloksy-m-metylofenylooctanu etylu wyosabnia sie 48 g kwasu p-izobutyloksy-m- metylofenyloacetohydroksamowego o temperaturze topnienia 117,5°—118,5°C z wydajnoscia 72%. czenie, a R" oznacza rodnik alkilowy, poddaje- sie reakcji z hydroksyloamina.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z hydroksyloamina poddaje sie p-alkilo- fenylooctan alkilu otrzymany przez kondensa¬ cje halogenku p-alkilobenzylu z cyjankiem me¬ talu alkalicznego i poddanie wytworzonego p-alkilofenyloacetonitrylu dzialaniu kwasu, ta¬ kiego jak kwas siarkowy i alkoholu. 10 15 rniki abli( ulenie zy. M Uate'a 2,4) cG vy, wy, wy, isamo' droksj 20 25 W ponizszej tablicy podano uzyskane wyniki farmakologiczne Tablica Produkt 1 2 3 4 5 6 LD50 u myszy per os od 8000 mg/kG od 4000 mg/kG od 4000 mg/kG od 4000 mg/kG 19O0 mg/kG (1624^-2223) 1800 mg/kG (1290—2520) LD50 u szczurów per os 4600 mg/kG od 8000 mg/kG Znieczulenie ED50 u myszy. Metoda Blate'a 20 mg/kG 114 mg/kG (71,25—182,4) ~»25 mg/kG Dzialanie przeciwzapalne. Metoda Benitza i Halla: % zmniejszenia wagi ropnia karageniny uzyskany przy 500 mg/kG 30—40% 30—40% 20^30% 25% 40—50% Dzialanie przeciw¬ goraczkowe podobne do aspiryny jak wyzej 1 = kwas p-n4utyloksyfenyloacetohydroksamowy, 2 = kwas p-izobutyloksylenyloacetohydroksamowy, 3 = kwas p^n-amyloksyfenyloacetohydroksamo wy, 4 = kwas p-izoamyloksyfenyloacetohydroksamo wy, 5 = kwas p-II-rzed.-butyloksyfenyloacetohydro ksamowy, 6 = kwas p-nHbutylaksy-m-metylofenyloacetohydroksamowy.KI. 12 q, 13 56811 MKP C 07 c M^y-CH2-C Rn SK NHOH Wzór 1 rV~oVch2-coor" Rn Wzór 2 Alk'OH AlM ° ^CH,Cl+NaCN—Alk-X ° -CH2-CN+ —* H2S0« AlM ° -CH2-C02ALk + NH2OH—*Alk^ o /-CH2-C /A \nhoh Schemat 1 Alk -(^oVcO-CH3+ S + morfollna ^ALk-^oN-CHj-^ O /—\ // NaOH /—\ n / Alk-(oVcH2-C^ Alk^^-CH2-Cx N 0 C,H,0H N / 2"S» S0H C2Hs0H Mk-( o -ch2-C00H Alk—( o ^CH2-C00C2H, H2S0< Alk^ o NH20H /—\ // CH2-C00C2H5 ? AlkK o VCH2-C CH30H .0 XNH0H Schemat 2 PL