PL56520B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 19.IX.1966 (P 116 525) 21.IX.1965 Szwajcaria 20.XII.1968 56520 KI. 12q, 25 MKP C 07 d %• U.-^IW-ilowego raicie) tes:3»;'.^l L^m) Wspóltwórcy wynalazku: dr Albert von Wartburg, Max Kuhn, dr Camil- la Keller, dr Jany Renz Wlasciciel patentu: S A N D O Z A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania 4'-demetylo-epipodofilotoksyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 4,-de*- metylo-epipodofilotoksyny o wzorze 1, polegajacego na tym, ze podofilotoksyne poddaje sie reakcji z bromowodorem lub chlorowodorem, powstaly halo¬ genek epipodofilotoksyny o wzorze ogólnym 2, w którym Hal oznacza chlor lub brom, zadaje sie bromowodorem i nastepnie hydrolizuje otrzymany bromek 4' -demetylo-epipodofilotoksyny o wzorze 3.Dotychczas niemozliwe bylo selektywne rozszcze¬ pienie wiazania eterowego w polozeniu 4* -epipo¬ dofilotoksyny lub podofilotoksyny. Bylo wiec rze¬ cza zaskakujaca i trudna do przewidzenia, ze selek¬ tywne odszczepianie grupy eterowej w polozeniu 4' moze byc przeprowadzone u bardzo wrazliwych na dzialanie chlorowcowodoru halogenków epipodo¬ filotoksyny o wzorze ogólnym 2 przez traktowanie bromowodorem. Tym samym okazalo sie mozliwym przejscie prostym sposobem z latwo dostepnej podo¬ filotoksyny do 4* -demetylo-epipodofilotoksyny.Wedlug wynalazku podofilotoksyne zadaje sie ga¬ zowym bromowodorem lub gazowym chlorowodo¬ rem w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad chlorku etylenu, chloroformie lub chlorku metyle¬ nu, zawierajacym nieco eteru, w temperaturze -20° —+ 40°, korzystnie w 0°. Tak otrzymany roztwór halogenku epipodofilotoksyny zadaje sie ponownie gazowym bromowodorem w wyzej podanych wa¬ runkach. Opisany sposób przeprowadza sie najlepiej w jednym naczyniu, w którym przy wyjsciu od podofilotoksyny przez reakcje z bromowodorem 10 ii 25 otrzymuje sie bezposrednio bromek 4* -demetylo- -apipodofilotoksyny.Bromek 4* -demetylo-epipodofilotoksyny po wy¬ myciu woda nadmiaru brornowodoru moze byc na¬ stepnie oczyszczony przez osuszenie fazy organicz¬ nej, odparowanie jej w prózni z kolejna krystali¬ zacja z obojetnego rozpuszczalnika jak aceton, mie¬ szanina aceton-eter, mieszanina aceton-weglowodór lub chlorowcoweglowodór.Nastepnie czysty bromek 4,-demetylo-epipodoiilo- toksyny rozpuszcza sie w mieszaninie wody i mie¬ szajacego sie z woda organicznego rozpuszczalnika, który nie wchodzi w reakcje z bromkiem 4' -deme¬ tylo-epipodofilotoksyny, na przyklad acetonu, i hy¬ drolizuje w temperaturze reakcji 20 — 80° w obec¬ nosci akceptora protonów. Jako akceptory proto¬ nów stosuje sie sole slabych kwasów, których roz¬ twory wodne maja odczyn obojetny lub tak slabo alkaliczny, ze nie nastepuje epimeryzacja pierscie¬ nia laktonowego przy atomie wegla w polozeniu 3 i których anion nie wchodzi w niepozadana re¬ akcje wymiany z atomem bromu, na przyklad weg¬ lan barowy lub weglan wapniowy. 4* -demetylo-epipodofilotoksyna mozna w znany sposób wyodrebnic i nastepnie oczyszczac, na przy¬ klad przez krystalizacje lub chromatografie. 4' -demetylo-epipodofilotoksyna jest w tempera¬ turze pokojowej zwiazkiem stalym, krystalicznym.Sluzy ona jako produkt posredni do syntezy tera¬ peutycznie wysoko aktywnych srodków cytostatycz- 5652056520 3 nych typu lignanu. 4' -demetylo-epipodofilitoksyna wywiera równiez sama selektywne dzialanie hamu¬ jace procesy podzialu jadra komórkowego i moze byc z pozytkiem stosowana w tych przypadkach, w których z lekarskich czy innych powodów ma byc zwolniony lub powstrzymany podzial lub roz¬ mnazanie komórek. W odróznieniu od dotychczas znanych pochodnych podofiliny wymieniony zwia¬ zek odznacza sie szczególnie brakiem cytotoksycz- ^nego dzialania i objawów ubocznych jak nudnosci, wymioty i biegunka.Nowy zwiazek moze byc stosowany jako lek lub w odpowiednich postaciach leku do uzytku dojeli¬ towego lub pozajelitowego. Celem otrzymania od¬ powiednich postaci leku, miesza sie go z organicz¬ nymi lub nieorganicznymi, farmakologicznie obojet¬ nymi srodkami pomocniczymi. Jako srodki pomoc¬ nicze stosuje sie na przyklad do tabletek i draze¬ tek: cukier mlekowy, skrobie, talk, kwas steary¬ nowy itp.; do syropów: roztwór cukru trzcinowego, cukru inwertowanego, glukozy itp.: do preparatów injekcyjnych: wode, alkohole, gliceryne, oleje ros¬ linne itp.; do czopków: naturalne lub utwardzone oleje, woski itp.Poza tym preparaty moga zawierac odpowiednie srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, ulat¬ wiajace rozpuszczenie, slodzace, barwiace, aroma¬ tyczne i td.W nastepujacych przykladach, które objasniaja wykonanie sposobu wedlug wynalazku, nie ogra¬ niczaja jednak jego zakresu, wszystkie tempera¬ tury podano w~ stopniach Celsjusza. Temperatury topnienia i rozkladu oznaczone sa w bloku Ko- flera.Przyklad: 4' -demetylo-epipodofilotoksyna a) bromek 4'-demetylo-epipodofilotoksyny 25 g podofilotoksyny rozpuszcza sie w 20(t ml chlorku etylenu i roztwór nasyca gazowym bromo- wodorem w temperaturze 0°. Po 15 minutach prze¬ mywa sie 200 ml wody, suszy organiczna faze nad siarczanem sodowym, saczy i przemywa siarczan sodowy 50 ml chlorku etylenu. Otrzymany roztwór bromku epipodofilotoksyny zadaje sie 25 ml eteru i po ochlodzeniu do temperatury 0° nasyca gazo¬ wym bromowodorem. Pozostawia sie do przereago- wania w temperaturze 0° i nasyca ponownie bro¬ mowodorem po 3, 5, 20 i 25 godzinach. Po 28 godzi¬ nach przemywa sie trzy razy po 400 ml wody i po wysuszeniu fazy organicznej siarczanem sodowym odparowuje w prózni. Slabo czerwonawa pozosta¬ losc krystalizuje przy zalewaniu 40 ml cieplego ace¬ tonu. Celem dalszego oczyszczenia mozna jeszcze raz krystalizowac z acetonu, przy czym otrzymuje sie bromek 4* -demetylo-epipodofilotoksyny o tem¬ peraturze topnienia 180—190°, [a] 21 = + 16,3° (c = 0,612 w chloroformie) i + 15,0° (c = 0,632 w acetonie). Zwiazek topnieje z rozkladem, b) bromek 4*-demetylo-epipodofilotoksyny 220 g czystej podofilotoksyny zawiesza sie w mieszaninie 2000 ml chlorku etylenu i 200 ml eteru. W przeciagu 4 godzin wprowadza sie do za¬ wiesiny w temperaturze 0°^ 550 do 570 g gazowego " " bromowodoru, przy czym powstaje klarowny roz- 5 twór. Roztwór ten pozostawia sie przez 23 godziny w temperaturze -5° i odparowuje nastepnie w prózni w 25—30° temperatury lazni. Pozostalosc zadaje sie 100 ml goracego acetonu i odparowuje w prózni.Nastepnie zadaje sie 300 ml wrzacej mieszaniny 10 aceton-ligroina (3:2), miesza podczas ogrzewania na lazni parowej az do uzyskania mialkiego prosz¬ ku i pozostawia w temperaturze 8° do krystalizacji.Po odsaczeniu osadu pod próznia' przemywa sie 300 ml mieszaniny aceton-pentan (2:1) i suszy w 15 prózni. Surowy produkt zawiera po chromatografii cienkowarstwowej jeszcze polarne skladniki, za¬ wiesza sie go wiec w 1200 ml goracego acetonu (bez calkowitego rozpuszczenia), roztwór zageszcza w ?prózni do okolo 300 — 400 ml i pozostawia do kry- ao stalizacji w temperaturze 8°. Po odsaczeniu osadu pod próznia, przemyciu 150 ml mieszaniny aceton- pentah (2 :1) i wysuszeniu w prózni w temperaturze 50° otrzymuje sie bromek 4' -demetylo-epipodofilo¬ toksyny, który po chromatografii cienkowarstwowej 25 nie wykazuje juz produktów ubocznych, c) 4'-demetylo-epipodofilotoksyna Do zawiesiny 2 g weglanu barowego w 50 ml mieszaniny aceton-woda (1 :1) dodaje sie 2,3 g bromku 4* -demetylo-epipodofilotoksyny i miesza 30 przez godzine w temperaturze 40°. Nastepnie odsa¬ cza sie nadmiar weglanu parowego, przemywa ace¬ tonem i uwalnia przesacz" od acetonu w prózni w temperaturze 60°. Wytracony surowy produkt prze¬ prowadza sie do chloroformu z dodatkiem 5% ace- 35 tonu, przemywa woda i odparowuje organiczny roz¬ puszczalnik w prózni po osuszeniu nad siarczanem sodowym. Krystalizacja pozostalosci z chloroformu i z metanolu lub etanolu daje czysta 4' -demetylo- epipodofilotoksyne o temperaturze topnienia 228 — 40 230°, [a] w = — 69,8° (c = 0,630 w chloroformie). PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 4* -demetylo-epipodofilo- 45 toksyny o wzorze 1, znamienny tym, ze podofilo- toksyne poddaje sie reakcji z bromowodorem lub chlorowodorem, powstaly halogenek epipodofilo¬ toksyny o wzorze ogólnym 2, w którym Hal oznacza chlor lub brom, traktuje sie bromowo- 50 dorem i otrzymany bromek 4* -demetylo-epipo¬ dofilotoksyny o wzorze 3 hydrolizuje sie.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1. znamienny tym, ze bro¬ mek 4' -demetylo-epipodofilotoksyny o wzorze 3 hydrolizuje sie w mieszaninie wody i mieszaja- 55 cego sie z woda rozpuszczalnika organicznego w obecnosci akceptora protonów.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 znamienny tym, ze- jako akceptor protonów stosuje sie weglan baro¬ wy lub weglan wapniowy. ;KI. 12 q, 25 56520 MKP C 07 d OCH 3 Nzó-f Z PL