PL55617B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 10. IX. 1968 55617 KI. 12 p, 4/01 MKP C 07 d UKD B9//Z Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Halina Bojarska-Dahlig, mgr inz. Ja¬ nina Piechaczek Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania pirydotiazynonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pirydotiazynonu o wzorze 1, a mianowicie 1,5,8- pirydo-6,7-dwuwodorotiazynonu-6 oraz jego izo¬ meru l,3,6-pirydo-4,5-dwuwodorotiazynonu-4 o wzo¬ rze 2. Zwiazki te stanowia produkty posrednie w syntezie substancji farmakologicznie czynnych.Znane sa pochodne pirydotiazynonów jak na przyklad 2-etoksy- oraz 2-chloro-l,5,8-pirydo-6,7- dwuwodorotiazynon-6. Otrzymuje sie je z 2-merka- pto-3-amino-6-etoksypi]rydyny lub z 2-merkapto-3- amino-6-chloropirydyny przez kondensacje z kwa¬ sem chlorooctowym (Takahashii, Joshii, J. Pharm.Soc. Japan, 2, 382, 1954; Takahashii, Maki, Pharm.Buli, Japan, 3, 92, 1955). l,5,8-Pirydo-6,7-dwuwodorotiazynon-6 nie zostal dotychczas opisany w literaturze. Izomeryczny zwiazek l,3,6^pirydo-4,5-dwuwodorotiazynon-4 zo¬ stal otrzymany w nieznaczna wydajnoscia na dro¬ dze reakcji chlorowodorku 3-amino-4-merkaptopi- rydyny z kwasem chlorooctowym w etanolu. Syn¬ teza merkaptoaminopirydyn nastrecza znaczne trudnosci mimo, ze mozna je prowadzic róznymi drogami np. przez redukcje odpowiednich nitro- zwiazków. Dlatego tez wytwarzanie pirydotiazyno¬ nów z merkaptoaminopirydyn w skali przemyslo¬ wej nie jest oplacalne.Stwierdzono, ze mozna otrzymac pirydotiazynony o wzorach 1 i 2 w prosty i latwy sposób, jezeli jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie nie aminy, lecz nitrozwiazki, przeprowadza je w kwasy 3-nitropi- rydylotioglikolowe, a dopiero jako ostatnia reak¬ cje stosuje redukcje grupy nitrowej do amino¬ wej. Podczas tej redukcji zachodzi równoczesnie cyklizacja i powstaja pirydotiazynony. Kwasy 3-ni- 5 tro-pirydylotioglikolowe o wzorach 3 lub 4 nie sa dotychczas znane. Otrzymuje sie je dwiema dro¬ gami. Jedna z nich polega na kondensacji 3-ni- trochloropirydyn z kwasem tioglikolowym. Druga polega na kondensacji 3-nitromerkaptopirydyn 10 wzglednie dwusiarczków 3,3'-dwunitropirydylowych z kwasem chlorooctowym.Wedlug wynalazku 3-nitro-2-chlorowcopirydyne lub 3-nitro-4-chlorowcopirydyne kondensuje sie z kwasem tioglikolowym w srodowisku alkoholu 15 w obecnosci kwasnego weglanu sodowego przez ogrzewanie do wrzenia mieszaniny reakcyjnej w ciagu kilku godzin. Z mieszaniny poreakcyjnej odpedza sie alkohol, zakwasza i odsacza wydzie¬ lony kwas nitropirydylotioglikolowy, po czym prze- 20 krystalizowuje sie go z wody. Ewentualnie 3-ni- tro-2-merkaptopirydyne lub 3-nitro-4-merkaptopi- rydyne badz odpowiednie podwójne zwiazki jak dwusiarczek 3,3/-dwunitro-2,2'-dwupirydylowy lub 3,3'-dwunitro-4,4'-dwupirydylowy kondensuje sie 25 z kwasem chlorooctowym w srodowisku alkoholu lub wody w obecnosci alkaliów np. wodorotlenku sodowego, po czym wyodrebnia sie otrzymany kwas jak wyzej i przekrystalizowuje go.Nastepnie kwas nitropirydylotioglikolowy pod- 80 daje sie redukcji, korzystnie za pomoca wodnego 55617 /55617 roztworu siarczanu zelazawego w obecnosci amo¬ niaku. Z roztworu poreakcyjnego, po oddzieleniu wodorotlenków zelaza, krystalizuje na zimno pi- rydotiazynon. Pirydotiazynony mozna przeprowa¬ dzic w sole przez zadanie stechiometryczna ilos¬ cia kwasu takiego jak siarkowy, solny i inne.Pirydotiazynony tworza dobrze rozpuszczalne w wodzie sole, a ponadto same sa zwiazkami kry¬ stalicznymi. Temperatury topnienia pirydotiazyno- nów i ich soli sa nastepujace: Zwiazek temperatura topnienia (korygowana, Kofler) l,5,8-pdrydo-6,7-dwuwodorotiazynon-6 205 — 207 ° jego siarczan p/tH2S04) 187 — 188° jego chlorowodorek 222— 224° l,3,6-ptirydo-4,5-dwuwodorotiazynon-4 205 — 206° jego siarczan (ViH2S04) 227 — 228° jego chlorowodorek 276— 278° z rozkladem Przyklad I. 3,16 g (0,02 mola) 3-nitro-2-chlo- ropirydyny w etanolu ogrzewano z 1,85 g (0,022 mo¬ la) NaHCOs i 1,84 g (0,02 mola) kwasu tioglikolo- wego w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia.Nastepnie po odpedzeniu etanolu mieszanina reak¬ cyjna zakwaszono w celu rozlozenia soli sodowej powstalego kwasu i wydzielenia tego kwasu w sta¬ nie wolnym. Kwas ten wytracil sie w postaci kry¬ stalicznej. Wyodrebniono 1,8 g kwasu 3-nitro-2- pirydylotioglikolowego, co stanowilo 42,5tyo wydaj¬ nosci teoretycznej. Produkt oczyszczono przez kry¬ stalizacje z wody. Temperatura topnienia przekry- stalizowanego produktu wynosila 151—154° (cze¬ sciowy rozklad). 4,28 g (0,02 mola) kwasu 3Hnitro-2-pirydylotiogli- kolowego rozpuszczono w rozcienczonym amonia¬ ku i goracy roztwór wlano do wodnego roztworu 40 g uwodnionego siarczanu zelazawego. Po zate- zeniu roztworu odsaczonego od wodorotlenków ze¬ laza, wykrystalizowal z tego roztworu pirydotia¬ zynon. Wyodrebniono 2,98 g surowego 1,5,8-piry- do-6,7-dwuwodorotiazynonu-6, który oczyszczono przez krystalizacje z wody. Wydajnosc wyniosla *kolo 90°/o teoretycznej. Z otrzymanego produktu wytworzono siarczan i chlorowodorek. Siarczan otrzymano zadajac pirydotiazynon kwasem siar¬ kowym i wytracajac osad etanolem. Podobnie otrzymano chlorowodorek.Przyklad II. 3,1. g (0,01 mola) dwusiarczku 3,3'-dwunitro-2,2'-dwupirydylowego ogrzewano w etanolu z 2n NaOH do rozpuszczenia, nastepnie dodano 0,75 g (0,008 mola) kwasu chlorooctowego w 2n NaOH i ogrzewano 2 godziny. Wyodrebniono 0,6 g kwasu 3-niitro-2-pirydylotioglikolowego, który poddano nastepnie redukcji polaczonej z cyklizacja w sposób poprzednio opisany.Przyklad III. 1,56 g (0,01 mola) 3-nitro-mer- kaptopirydyny zadano 25 ml 2n NaOH i 1,92 g 5 kwasu chlorooctowego, ogrzewano w temperaturze 100° w ciagu 1 godziny. Wyodrebniono 0,9 g (42%) kwasu 3-nitro-2-pirydylotioglikolowego, który pod¬ dawano nastepnie redukcji polaczonej z cyklizacja w sposób poprzednio opisany. io Przyklad IV. 3,16 g (0,02 mola) 3-nitro-4- chloropirydyny w behzenie ogrzewano z 1,85 g (0,022 mola) NaHCOs i 1,84 g (0,02 mola) kwasu tioglikolowego w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia. Wyodrebniono 3 g (70*/») kwasu 3-nitro-4- 15 pirydylotioglikolowego. Produkt krystalizowano z rozcienczonego etanolu. Zwiazek wykazywal tem¬ perature topnienia 215—217°. • 4,28 g (0,02 mola) kwasu 3-nitro-4-pirydylotiogli- kolowego rozpuszczono w rozcienczonym amoniaku 20 i goracy roztwór wlano do wodnego roztworu 40 g uwodnionego siarczanu zelazawego. Wyodrebniono 7,1 g (88P/0) surowego l,3,6^pirydo-4,5-dwuwodoro- tiazynonu-4, który oczyszczano przez krystalizacje z wody. Siarczan l,3,6^pirydo-4,5-dwuwodorotiazy- nonu-4 otrzymano zadajac pirydotiazynon kwasem siarkowym i wytracajac osad etanolem. Podobnie otrzymano chlorowodorek.Przyklad V. 3,1 g (0,01 mola) dwusiarczku 3,3'-dwunitro-4,4'-dwupirydylowego ogrzewano 30 w etanolu z 2n NaOH do rozpuszczenia, nastepnie dodano 0,75 g (0,008 mola) kwasu chlorooctowego w 2n NaOH i ogrzewano 1 godzine. Wyodrebniono 0,66 g kwasu 3-nitro-4-pirydylotioglikolowego, któ¬ ry poddawano nastepnie redukcji polaczonej z cy- 35 klizacja w sposób poprzednio opisany.Przyklad VI. 1,56 g (0,01 mola) 3-nitro-4-mer- kaptopirydyny zadano 20 ml 2n NaOH i 1,92 g kwasu chlorooctowego i ogrzewano w temperaturze 100° w ciagu 1 godziny. Wyodrebniono 0,04 g ^ (45P/<) kwasu 3-nitro-4-pirydylotioglikolowego, któ¬ ry poddano nastepnie redukcji polaczonej z cykli¬ zacja w sposób poprzednio opisany. 25 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 46 Sposób wytwarzania pirydotiazynonu o wzorze 1 lub jego izomeru o wzorze 2, znamienny tym, ze 3-nitrrchlorowcopirydyne kondensuje sie z kwasem tioglikolowym lub 3-nitromerkaptopirydyne 50 wzglednie dwusiarczek 3,3'-dwunitropirydylowy poddaje reakcji z kwasem chlorooctowym, a otrzy¬ many kwas 3-nitropirydylotioglikolowy o wzorze 3 lub jego izomer o wzorze 4, poddaje sie redukcji korzystnie za pomoca siarczanu zelazawego, przy 56 czym równoczesnie nastepuje zamkniecie pierscie¬ nia dwuwodorotiazynowego.KI. 12 p,4/01 55617 MKP C 07 d Nzórl UzirZ SCH2C00H H10, *N ^ W -N02 -SCH2C00H Hzór3 Hzór k PL