PL55264B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 15.Y.1968 55264 KI. 12 o, 25 MKP C 07 c UKD nko Wspóltwórcy wynalazku: Edward Louis Engelhardt, Marcia Elisabeth Christy Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwubenzocykloheptenów Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych dwubenzocykloheptenów, a mianowicie 5H-dwubenzo[a, djcykloheptencw, podstawio¬ nych przy atomie wegla w pozycji 5 rodnikiem aminopropylowym. Pochodne te moga byc takze podstawione w pozycjach 10 i 11 atomami wo¬ doru, a grupa aminowa moze byc pierwszo- lub drugorzedowa, przy czym w tym drugim przy¬ padku podstawnikiem moze byc nizszy rodnik alkilowy, alkenylowy o najwyzej 6 atomach we¬ gla, albo aryloalkilowy. Pierscien dwubenzocy- kloheptenu moze byc dalej podstawiony. Po¬ chodne acylowe sa aktywnymi substancjami te¬ rapeutycznymi.Nowe zwiazki przedstawia ogólny wzór 1, w którym R' oznacza atom wodoru lub rodnik cyjanowy, R oznacza rodnik alkilowy o nie wie¬ cej niz 6 atomach wegla, Y oznacza atom chlo¬ rowca, zwlaszcza chloru lub bromu, X i X* sa te same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe nadfluoroalkilowa o nie wiecej niz 4 atomach wegla, alkilosulfonyloaminowa o nie wiecej niz 4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe hydroksy¬ lowa, alkoksylowa o nie wiecej niz 4 atomach we¬ gla, alkilosulfonylowa o nie wiecej niz 4 atomach wegla, sulfamylowa, alkilosulfamylowa o nie wie¬ cej niz 4 atomach wegla i dwualkilosulfamylowa o nie wiecej niz 6 atomach wegla.Linia przerywana pomiedzy atomami wegla 10 i 11 oznacza, ze zwiazki te moga byc nasycone 10 20 25 30 lub nienasycone, przy czym zwiazek nasycony okresla sie nazwa zwiazku 10, 11-dwuhydro.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w przypadku gdy R' oznacza wodór, przedstawione ogólnym wzorem 2, w którym R, X, X' oraz Y maja wyzej podane znaczenie, stosuje sie w leczeniu chorób psychicznych. Maja one wlasnosci anty¬ depresyjne i sluza do polepszenia nastroju i sa¬ mopoczucia chorych, dzialaja pobudzajaco i wzmacniajaco na stan psychiczny. Dzienna dawka wynosi 5—250 mg, przy czym stosuje sie ja ko¬ rzystnie w kilku dawkach jednostkowych w cia¬ gu dnia. Zwiazki te stosuje sie korzystnie w po¬ staci ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki w których R' oznacza rodnik cyjano¬ wy, sluza jako substancje posrednie do wytwa¬ rzania substancji aktywnych pod wzgledem te¬ rapeutycznym.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w sposób przedstawiony na rysunku schematem 1.W tym celu keton o wzorze 3 lub chlorowcopo¬ chodna o wzorze 9 (schemat la) wprowadza sie w reakcje z posiadajacym koncowa grupe etero¬ wa halogenkiem alkilomagnezowym jako reagen¬ tem Grignarda, utworzony jako produkt posredni zwiazek o wzorze 4 lub 10, w których to wzo¬ rach R oznacza rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, a pozostale symbole maja wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie reakcji z kwa¬ sem jodowodorowym w obecnosci obojetnego roz- 5526455264 3 puszczalnika, uzyskany zwiazek o wzorze 5, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie (taki sam w obu schematach reakcyj¬ nych) poddaje sie reakcji z ftalimidem potaso¬ wym o wzorze 6, utworzony zwiazek o wzorze 7 o wyzej podanym znaczeniu symboli badz pod¬ daje reakcji z hydrazyna pod postacia jej wo- dzianu, badz hydrolizuje sie otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, który ewentualnie pod¬ daje sie reakcji z halogenkiem lub bezwodnikiem acylowym i utworzony zwiazek o wzorze 11, w którym R oznacza grupe alkilowa o nie wiecej niz 5 atomach wegla, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie wodorkiem metalu tworzac zwiazek o wzorze 12, w którym R oznacza grupe alkilowa o nie wiecej niz 5 ato¬ mach wegla, a pozostale symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie albo zwiazek o wzorze 8 poddaje sie reakcji z ketonem lub aldehydem w obojet¬ nym rozpuszczalniku i utworzony zwiazek o wzo¬ rze 13, w którym R i R' oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o nie wiecej niz 5 atomach wegla z tym, ze jesli R i R' oznaczaja rodniki alkilowe, to calkowita liczba atomów wegla nie przekracza 5, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie wodorkiem meta¬ lu tworzac zwiazek o wzorze 14, w którym R i R' oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o nie wiecej niz 5 atomach wegla z tym, ze jesli R i R' oznaczaja rodniki alkilowe to calkowita liczba atomów wegla nie przekracza 5, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie.W reakcji wedlug schematu 1 wychodzi sie ze znanego ketonu wytwarzanego sposobem opisa¬ nym przez A. C. Cope i in. („Cykliczne poliole- finy, XV, l-metyleno-2,3,6,7-dwubenzocyklo- heptatrien" J.A.C.S. 73 (1951) str. 1673—1678) lub sposobem opisanym zwlaszcza w odniesieniu do zwiazków podstawionych przy pierscieniu benze¬ nowym przez T.W. Campbella i in. (Synteza 2'- -acetyloamino-2,3,6,7-dwubenzotropilidenu i 2-ace- tyloamino-9,9-dwumetylofluorenu", Helv. Chim.Acta 36 (1953) str. 1489—1499).Zwiazki zas podstawione bromem w pozycji 10 lub 11 wytwarza sie sposobem opisanym przez W. Treibsa i H. J. Klinkhammera (Chem. Ber. 84 (1951) str. 671—679).Zwiazki wyjsciowe podstawione chlorem w po¬ zycji 10 lub 11 wytwarza sie sposobem opisanym w nizej przytoczonych przykladach.Reagent Grignarda i reakcja w której bierze udzial sa konwencjonalne. Uzyskany zwiazek ad¬ dycyjny Grignarda hydrolizuje sie korzystnie w srodowisku obojetnym, stosujac np. roztwór chlorku amonowego. Produkt uzyskany przez od¬ parowanie rozpuszczalnika poddaje sie dzialaniu kwasu jodowodorowego w obecnosci kwasu octo¬ wego lub bezwodnika octowego jako rozpuszczal¬ nika. Przy dodawaniu do tego zwiazku ftalimidu potasowego stosuje sie rozpuszczalnik np. dwu- metyloformamid, a po zakonczeniu tego dodawa¬ nia ogrzewa sie lekko w celu zwiekszenia szyb¬ kosci reakcji. Zwiazek ftalimidowy wyosobnia sie droga ekstrakcji: Kolejna reakcje z wodzianem hydrazyny prowadzi sie w metanolu lub etanolu, a w celu jej przyspieszenia stosuje sie ogrzewa¬ nie do temperatury nie przekraczajacej tempera¬ tury wrzenia. Nastepnie wyosobnia sie ftalohy- 5 drazyd i z roztworu wyosobnia sie I-rzed. amine o wzorze 8. Zamiast za pomoca reakcji z hydra¬ zyna mozna przeksztalcic ftalimid w amine droga hydrolizy.W sposobie przeprowadzania pierwszorzedowej 10 aminy o wzorze 8 w drugorzedowa amine (wzór 8—11—12) jako bezwodnik acylowy stosuje sie np. bezwodnik octowy, przy czym reakcje prowadzi sie mieszajac w temperaturze pokojowej lub sto¬ sujac podgrzewanie. Amid wyosobnia sie przez usuniecie nadmiaru czynnika acylujacego, a re¬ dukcje prowadzi sie stosujac wodorek metalu. W przypadku stosowania ketonu lub aldehydu reak¬ cje prowadzi sie w rozpuszczalniku, np. benzenie lub toluenie ogrzewajac mieszanine reakcyjna do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Uzyskany zwia¬ zek alkilidenoaminopropylowy wyosobnia sie przez odpedzenie rozpuszczalnika i otrzymany zwiazek redukuje sie wodorkiem metalu.W przypadku obecnosci grup wyzszych od gru- 25 py metylowej proces prowadzi sie w sposób przedstawiony schematem 2. W tym celu na zwia¬ zek o wzorze 15, w którym R oznacza rodnik, alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla odpo¬ wiadajacy wzorowi 1, w którym R i R' sa takie 30 same i oznaczaja grupy alkilowe dziala sie chlo- rowcocyjanem i utworzony jako produkt posred¬ ni zwiazek o wzorze 16, w którym wszystkie sym¬ bole maja znaczenie takie jak we wzorze 14 hy¬ drolizuje. Trzeciorzedowa amine rozpuszcza sie 35 w benzenie lub eterze jako niehydroksylowym ™ rozpuszczalniku i roztwór wprowadza powoli do roztworu chlorowcocyjanu w tym samym rozpusz¬ czalniku, mieszajac mieszanine i usuwajac halogenek alkilowy. Po zakonczeniu reakcji usuwa sie substancje zasadowa przez wymycie rozcienczonym kwasem, a cyjanamid wyosabnia przez odparowanie rozpuszczalnika. Cyjanamid, hydrolizuje sie w drugorzedowa amine w srodo¬ wisku kwasnym lub alkalicznym. 45 5-(3-dwualkiloaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, d]- cyklohepteny i 5-(3-dwualkiloaminopropylo)-10, ll-dwuhydro-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepteny (zwiazki o wzorze 15), stosowane jako substancje wyjsciowe mozna wytwarzac przez kondensowa- 50 nie 5-chlorowcopochodnych ze zwiazkiem dwual- kilo-aminopropylomagnezowym jako reagentem Grignarda wedlug schematu: zwiazek o wzorze 9 + Hal — MgCH2CH2CH2N (alkil)2 = zwiazek o wzorze 15. 55 Stosowany reagent Grignarda wytwarza sie w znany sposób. Mozna go wytwarzac w eterze, czterowodoropiranie, 2-metylo-czterowodorofura¬ nie i czterowodorofuranie jako rozpuszczalniku z tym, ze korzystnie stosuje sie czterowodorofu- 60 ran. Rozpuszczalniki te moga byc obecne w czasie przebiegu reakcji. Poniewaz reakcja jest egzoter¬ miczna, substancje reagujace nalezy wprowadzac bardzo powoli lub stosowac zewnetrzne chlodze¬ nie naczynia reakcyjnego tak, aby utrzymywac 65 temperature zblizona do pokojowej. Po zakoncze-5 niu wprowadzania substancji stosuje sie ogrzewa¬ nie w celu utrzymania temperatury w granicach wrzenia, w ciagu 15—60 minut, co pozwala osiag¬ nac maksymalna wydajnosc. Rozpuszczalnik usu¬ wa sie przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Mieszanine rozciencza sie benzenem i hydrolizuje nadmiar reagenta Grignarda. War¬ stwe benzenowa oddziela sie i wyosobnia produkt przez odpedzenie rozpuszczalnika.Sposób postepowania wedlug schematu 3 pole¬ ga na katalitycznym odbenzylowaniu. Zwiazkiem wyjsciowym jest pochodna jodowa otrzymana spobem przedstawionym schematem 1. Pochodna te wprowadza sie stopniowo w reakcje z N-alki- lobenzyloamina tak, aby nie dopuscic do wzrostu temperatury powyzej pokojowej, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje sie bezwodny alkohol. Na¬ stepnie w ciagu 15—60 minut ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnia zwrotna i oddestylowuje rozpuszczalnik. Prowadzac uwodornienie w obec¬ nosci palladu wykorzystuje sie selektywne dzia¬ lanie odbenzylowujace dla usuniecia reszty ben¬ zylowej i wytworzenia aminy drugorzedowej o wzorze 2. Jako R w tych zwiazkach wystepuje rodnik alkilowy.Wynalazek objasniaja blizej nizej podane przy¬ klady.Przyklad I. 5-(3-aminopropylo)-5H-dwubeh- zo[a, d]cyklohepten. a) 5-(3-etoksypropylo)-5-hydroksy-5H-dwubenzo [a, d]cyklohepten.Z 12,55 g (0,075 mola) bromku 3-etoksypropylu i 1,82 g (0,075 mola) magnezu w eterze wytwarza sie reagent Grignarda. Roztwór ten ochladza sie w kapieli lodowej, po czym mieszajac wkrapla sie roztwór 5,15 g (0,025 mola) 5H-dwubenzo[a, d]- cykloheptenonu-5 w suchym eterze. Mieszanine te miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze wrzenia. Zwiazek addycyjny Grignarda rozklada sie wlewajac mieszanine reakcyjna do mieszaniny lodu i roztworu chlorku amonowego.Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna dalej ekstrahuje eterem. Po odparowaniu eteru pozostaje oleisty produkt krystaliczny, z którego po dwukrotnym przekrystalizowaniu z alkoholu otrzymuje sie 5-(3-etoksypropylo)-5-hydroksy-5H- -dwubenzofa, djcyklohepten o temperaturze top¬ nienia 129—130°C.Dla C20H22O2 wyliczono: C = 81,60%; H = 7,54%; znaleziono: C = 81,28%; H = 7,50%; b) 5-(3-jodopropylo)-5H-dwubenzo[a, d]cyklohep- ten.Roztwór 9,25 g (0,0314 mola) wytworzonego spo¬ sobem podanym pod a) zwiazku w 45 ml bezwod¬ nika octowego ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 90 minut, po czym chlodzi do temperatury 65°C, nastepnie przepuszcza sie strumien azotu i dodaje porcjami 30 ml kwasu jodowodorowego o ciezarze wlasciwym 1,5 utrzymujac temperature ponizej 90°C. Podczas dodawania kwasu roztwór zabarwia sie na kolor ciemnobrazowy, po czym roztwór ogrzewa sie do temperatury 80°C w cia¬ gu 30 minut, a nastepnie chlodzi sie i wlewa do wody z lodem. Wydzielajacy sie olej ekstrahuje 6 sie benzenem i ekstrakt wymywa woda, rozcien¬ czonym roztworem tiosiarczanu sodowego i po¬ nownie woda. Po odparowaniu benzenu otrzymuje sie zólty, oleisty 5-(3-jodopropylo)-5H-dwubenzo[a, 5 d]cyklohepten. Próbka daje osad z alkoholowym roztworem azotanu srebra. c) 5-(3-ftaloimidopropylo)-5H-dwubenzo[a, d]cy- klohepten. 1,8 g (0,005 mola) 5-(3-jodopropylo)-5H-dwuben- io zo[a, djcykloheptenu rozpuszcza sie w 10 ml dwu- metyloformamidu i roztwór ten miesza sie doda¬ jac 930 mg (0,0051 mola) ftalimidu potasowego.Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do temperatury 85—90°C w ciagu 40 minut, po czym ochladza sie, 15 rozciencza chloroformem i wlewa do wody. War¬ stwe chloroformowa oddziela sie, a warstwe wod¬ na ekstrahuje dalej chloroformem. Polaczone eks¬ trakty chloroformowe odparowuje sie do sucha otrzymujac oleisto-krystaliczny produkt, -z którego 20 po kilkakrotnym przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 5-(3-ftalimidopropy- lo)-5H-dwubenzo[a, djcyklohepten o temperaturze topnienia 125,5—131,5°C.Dla C26H21O2N wyliczono: 25 C = 82,30%; H = 5,58%; N = 3,69%; znaleziono: C = 82,46%; H = 5,60%; N = 3,70%. d) 5-(3-aminopropylo)-5H-dwubenzo[a, djcyklo¬ hepten. 30 2,15 g (0,0054 mola) zwiazku otrzymanego spo¬ sobem opisanym pod c) rozpuszcza sie w 50 ml goracego, 95-procentowego etanolu, po czym do¬ daje sie 0,6 ml wodzianu hydrazyny i roztwór ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin. Nastep- 35 nie roztwór ochladza sie, zakwasza i odsacza stra¬ cony ftalohydrazyd. Z przesaczu oddestylowuje sie etanol pod obnizonym cisnieniem, a osad rozpusz¬ cza sie w 40 ml wody. Odsaczony roztwór odparo¬ wuje sie przez ogrzewanie pod obnizonym cisnie- 40 niem do objetosci okolo 20 ml. Po ochlodzeniu otrzymuje sie 1,35 g (87,5%) chlorowodorku 5-(3- -aminopropylo)-5H-dwubenzo[a, djcykloheptenu.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z eterem i z alkoholu izopropylowego otrzymuje 45 sie próbke analityczna o temperaturze topnienia 263—265°C.Dla C18H19N.HC1 wyliczono: C = 75,64%; H = 7,05%; N = 4,90%; znaleziono: C = 75,54%; H = 6,77%; N = 4,78%. 50 Przyklad II. 5-(3-n-butyloaminopropylo)-5H- -dwubenzo[a, d]cyklohepten. a) 5-(3-butyroamidopropylo)-5H-dwubenzo[a, dj¬ cyklohepten. 55 Do roztworu 0,75 g (0,003 mola) 5-(3-aminopro- pylo)-5H-dwubenzo[a, djcykloheptenu w 5 ml bez¬ wodnej pirydyny dodaje sie 0,7 ml bezwodnika butyrowego i, mieszanine te ogrzewa sie do wrze¬ nia w ciagu 30 minut. Ochlodzony roztwór wlewa 60 sie nastepnie do 50 ml wody i pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie olej ekstrahuje sie benzenem i ekstrakt wymywa sie kolejno woda, 3 n kwasem solnym i woda.Po oddestylowaniu benzenu pod obnizonym cis- 65 nieniem i traktowaniu oleistego, zestalajacego sie7 osadu eterem naftowym, otrzymuje sie 0,8 g (83%) bialych krysztalów 5-(3-butyroamidopropylo)-5H- -dwubenzo[a, d]cykloheptenu o temperaturze top¬ nienia 76—80°C. b) 5-(3-n-butyloaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten.Do mieszanej zawiesiny 0,19 g (0,0025 mola) wodorku litowoglinowego w 15 ml bezwodnego eteru, umieszczonej w reaktorze z rurka suszaca, w którym utrzymuje sie atmosfere azotu, wkrapla sie roztwór 0,8 g (0,0075 mola) zwiazku otrzyma¬ nego sposobem opisanym pod a), w 25 ml bezwod¬ nego eteru. Mieszanine te miesza sie w ciagu go¬ dziny, po czym ochladza sie lodem i hydrolizuje przez kolejne wkraplanie 0,2 ml wody, 0,2 ml 20-procentowego wodorotlenku sodowego i 0,6 ml wody. Stracone granulki wymywa sie dokladnie eterem. Polaczone pluczki i przesacz wymywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostaly olej rozpuszcza sie w bezwodnym eterze i do roztworu wprowadza roztwór kwasu maleinowego (w 10% nadmiarze) w bezwodnym alkoholu. Po rozcienczeniu miesza¬ niny bezwodnym eterem otrzymuje sie 0,65 g (69%) bialych igielek wodoromaleinianu 5-(3-n-bu- tyloaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenu o temperaturze topnienia 102—107°C. Po przekry- stalizowaniu tego produktu z mieszaniny alkoholu izopropylowego z bezwodnym eterem oraz etano¬ lu absolutnego z bezwodnym eterem otrzymuje sie 5-(3-n-butyloaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, d] cyklohepten o temperaturze topnienia 107,5— 109°C.Dla C22H27N wyliczono: C - 74,08%; H = 7,41%; N = 3,32%; znaleziono: C = 73,74%; H = 7,38%; N = 3,27%.Przyklad III. 5-(3-izopropyloaminopropylo)- -5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten.Zawiesine 20 mg tlenku platynowego w 2 ml bezwodnego alkoholu redukuje sie wstepnie wo¬ dorem wstrzasajac w aparacie Hershberga. Na¬ stepnie dodaje sie roztwór 0,75 g (0,003 mola) 5-(3- -aminopropylb)-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenu i 0,5 ml acetonu w 5 ml bezwodnego alkoholu i mieszanine te wstrzasa sie w aparacie Hershber¬ ga pod cisnieniem wodoru, do zakonczenia jego absorbcji. Katalizator odsacza sie przez ziemie okrzemkowa i wymywa bezwodnym alkoholem.Polaczone pluczki i przesacz odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem na lazni wod¬ nej, a pozostala substancje oleista rozpuszcza w bezwodnym alkoholu i dodaje roztwór bezwod¬ nego chlorowodoru w bezwodnym alkoholu. Po traktowaniu bezwodnym eterem otrzymuje sie 0,89 g (92%) bialego, krystalicznego chlorowodorku 5-(3-izopropyloaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, d] cykloheptenu o temperaturze topnienia 234—236°C, która nie ulega zmianie po dalszym przekrystali- zowaniu z alkoholu izopropylowego i bezwodnego eteru.Dla C2iH25N. HC1 wyliczono: C = 76,92%; H = 7,99%; N = 4,27%; znaleziono: C = 76,98%; H = 7,78%; N *= 4,27%. 8 Przyklad IV. 5-(3-metyloaminopropylo)-5H- -dwubenzofa, d]cyklohepten. a) 5-[(3-N-cyjano-N-metylo)-aminopropylo]-5H- -dwubenzo[a, d]cyklohepten. 5 Roztwór 0,0834 mola 5-(3-dwumetyloaminopropy- lo)-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenu w 61 ml ben¬ zenu wkrapla sie do mieszanego roztworu 9,8 g (0,0917 mola) bromocyjanu w 38 ml benzenu. Wy¬ dziela sie pewna ilosc ciepla. Mieszanine miesza 10 sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i odsacza wydzielony osad. Filtrat laczy sie z pluczkami osadu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem do sucha, ogrzewajac na lazni wodnej.Usuwa sie w ten sposób takze nadmiar bromocy- 15 janu. Pozostaly surowy cyjanamid wymywa sie rozcienczonym kwasem solnym dla usuniecia nie- przereagowanej aminy, a potem woda. Roztwór benzenowy odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem i uzyskuje 5-[3-(N-cyjano-N-metylo)-amino- 20 propylo]-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten jako zól¬ ty olej. b) 5-(3-metyloaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, d]- cyklohepten. 19,6 g cyjanamidu uzyskanego sposobem opisa- 25 nym pod a), wraz z 500 ml lodowatego kwasu octowego, 330 ml wody i 50 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie w ciagu 16 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przez co prowadzi sie hy¬ drolize i dekarboksylacja produktu. Mieszanine reakcyjna steza sie do malej objetosci pod obni¬ zonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml wody zawierajacej 1 ml stezonego kwa¬ su solnego. Wodny roztwór wymywa sie benzenem i alkalizuje nadmiarem roztworu weglanu potaso¬ wego. Wydzielona w ten sposób wolna zasade przeksztalca sie bezposrednio w chlorowodorek przez traktowanie etanolowyhi roztworem chloro¬ wodoru lub poprzez szczawian. Po przekrystalizo- waniu z mieszaniny alkoholu izopropylowego z sterem otrzymuje sie chlorowodorek 5-(3-mety- loaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenu o temperaturze topnienia 166,5—167,5°C.Dla C19HalN.HCl wyliczono: C = 76,11%; H *= 7,40%; N * 4,67%; znaleziono: 45 C = 76,14%; H = 7,30%; N = 4,64%.Przyklad V. Chlorowodorek 5-(3-dwumety- loaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenu. a) Chlorek 3-dwumetyloaminopropylomagnezowy W 200 ml kolbie trójszyjnej, zaopatrzonej w mie¬ szadlo, wkraplacz, chlodnice zwrotna oraz rurke suszaca, umieszcza sie 1,08 g (0,00442 gramoatomu) opilek magnezowych, po czym w atmosferze azotu wprowadza sie krysztalek jodu, a nastepnie 10 ml suchego czterowodórofuranu i 3 ml roztworu £5 chlorku 3-dwumetyloaminopropylomagnezowego z poprzedniego doswiadczenia. Mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej do wrzenia i wkrapla roztwór 5,37 g (0,0042 mola) chlorku 3-dwumetyloamino- propylu w 35 ml suchego czterowodorofuranu, 60 utrzymujac temperature wrzenia przez ewentua_- ne podgrzewanie. Po zakonczeniu dodawania mie¬ szanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin, przy czym cala niemal ilosc 65 magnezu ulega rozpuszczeniu. Zamiast chlorku55264 9 3-dwumetyloaminopropylomagnezowego jako ini¬ cjatora reakcji, zastosowac mozna 0,05 mola bromku etylu na 1 gramoatom magnezu. b) Chlorowodorek 5-(3-dwumetyloaminopropylo)- -5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenu.Roztwór reagentu Grignarda, wytworzony spo¬ sobem opisanym pod a) ochladza sie do tempera¬ tury pokojowej i mieszajac wkrapla roztwór 5,05 g (0,0221 mola) 5-chloro-5H-dwubenzo[a, djcyklo- heptenu w 25 ml suchego czterowodorofuranu, przy czym utrzymuje sie temperature zblizona do pokojowej, stosujac ewentualnie zewnetrzne chlo¬ dzenie. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 15 minut. Wiek¬ szosc czterowodorofuranu oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem na lazni wodnej o tempe¬ raturze 50—60°C. Uzyskana mieszanine rozpuszcza sie w 75 ml benzenu i wkrapla do niej mieszajac 15 ml wody. Warstwe benzenowa dekantuje sie znad zelatynowatego osadu, który ekstrahuj esie trzema 20 ml porcjami wrzacego henzenu. Pola¬ czone ekstrakty wymywa sie woda i ekstrahuje trzema 15 ml porcjami kwasu solnego (3n). Eks¬ trakt kwasowy alkalizuje sie nastepnie wodoro¬ tlenkiem sodowym, a wydzielajaca sie zólta za¬ sade ekstrahuje heksanem. Po wymyciu polaczo¬ nych ekstraktów woda odparowuje sie heksan, otrzymujac 4,61 g zóltego oleju. Zasade te prze¬ prowadza sie w chlorowodorek przez rozpuszczenie w 15 ml bezwodnego alkoholu i 15 ml bezwodnego eteru i dodanie 1,8 ml 10,28 n roztworu chlorowo¬ doru w bezwodnym alkoholu. Roztwór rozciencza sie nastepnie do rozpoczecia krystalizacji, dodajac 25 ml bezwodnego eteru i otrzymuje 4,17 g chloro¬ wodorku 5-(3-dwumetyloaminopropylo)-5H-dwu- benzo[a, djcykloheptanu. Po przekrystalizowaniu z,mieszaniny bezwodnego alkoholu z bezwodnym eterem, otrzymuje sie produkt o temperaturze top¬ nienia 191—193°C.Dla CWHMN.HC1 wyliczono: C = 76,53%; H = 7,71%; N = 4,46%; znaleziono: C = 76,23%; H = 7,83%; N = 4,45%.Przyklad VI. 10, ll-dwuhydro-5-(3-metylo- aminopropylo)-5H-dwubenzo[a, djcyklohepten 10, ll-dwuhydro-5-(3-dwumetyloaminopropylo)- -5H-dwubenzo[a, djcyklohepten przeksztalca sie w odpowiedni cyjanamid sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie IV pod a). 5,03 g tego cyjanamidu wraz z 60 ml lodowatego kwasu octo¬ wego, £0 ml wody i 8 ml stezonego kwasu solne¬ go ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 16 godzin. Po odparowaniu mieszaniny do sucha przez ogrzewa¬ nie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizo¬ waniu pozostalej substancji z alkoholu izopropy¬ lowego, otrzymuje sie 4,48 g (86%) chlorowodorku 10, ll-dwuhydro-5-(3-metyloaminopropylo-5H- -dwubenzo[a, djcykloheptenu o temperaturze top¬ nienia 174—175°C.Dla CuHjsN.HCI wyliczono: . C = 75,60%; H = 8,01%; N = 4,64%; znaleziono: C = 75,89%; H = 8,05%; N = 4,61%.Stosowany jako substancja wyjsciowa 10, 11- -dwuhydro-5-(3-dwumetyloaminopropylo)-5H-dwu- 10 benzo[a, djcyklohepten wytwarza sie jak w przy¬ kladzie V z tym, ze .jako zwiazek wyjsciowy sto¬ suje sie 5-chloro-10, ll-dwuhydro-5H-dwubenzo[a, djcyklohepten, 5 Przyklad VII. 3-chloro-10, ll-dwuhydro-5- -(3-metyoaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, djcyklo¬ hepten 3-chloro-10, ll-dwuhydro-5-(3-dwumetyloamino- propylo)-5H-dwubenzo[a, djcyklohepten przeksztal- n ca sie w odpowiedni cyjanamid, stosujac metode podana w przykladzie IV pod a). Otrzymuje sie po hydrolizie cyjanamidu 3-chloro-10, 11-dwuhyd- ro-5-(3-metyloaminopropylo)-5H-dwubenzota, dj¬ cyklohepten, który mozna przeprowadzic w chlo- 15 rowodorek etanolowym roztworem chlorowodoru.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny alkoholu izo¬ propylowego z eterem, otrzymuje sie chlorowodo¬ rek o temperaturze topnienia 192,5—193,5°C (roz¬ klad). 20 Dla C19H2:NC1«HC1 wyliczono: C = 67,85%; H = 6,89%; N = 4,17%; znaleziono: C = 68,09%; H = 6,94%; N = 4,13%.Wyjsciowy 3-chloro-10, ll-dwuhydro-5-(3-dwu- :5 metyloaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, djcyklohep^ ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie V, z zastosowaniem 3,5-dwuchloro-10, 11-dwu- hydro-5H-dwubenzo[a, djcykloheptenu jako zwiaz¬ ku wyjsciowego. 30 Przyklad VIII. 5-(3-aminopropylo)-5H-dwu- benzofa, djcyklohepten a) 5-(3-etoksypropylo)-5H-dwubenzo[a, djcyklo¬ hepten Z 6,44 g (0,0386) bromku 3-etoksypropylu i 940 35 mg (0,0386 gramoatomu) magnezu w eterze wy¬ twarza sie reagent Grignarda, do którego wkrapla sie mieszajac roztwór 5,67 g (0,025 mola) 5-chloro- -5H-dwubenzo[a, djcykloheptenu w mieszaninie suchego eteru z czterowodorofuranem i mieszani- 40 ne te miesza w ciagu godziny w temperaturze po¬ kojowej. Nastepnie rozklada sie zwiazek Grignar¬ da wlewajac mieszanine reakcyjna do mieszaniny lodu z roztworem chlorku amonowego. Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahu- 45 je dalej eterem. Po odparowaniu eteru i oddesty¬ lowaniu osadu pod obnizonym cisnieniem, otrzy¬ muje sie zólty oleisty 5-(3-etoksypropylo)-5H-dwu- benzo[a, djcyklohepten o temperaturze wrzenia 145—148°C (0,1 mm). 5o Dla CjoHzjO wyliczono: C — 86,28%; H = 7,97%; znaleziono: C = 86,84%; H = 7,97%. b) 5-(3-jodopropylo)-5H-dwubenzo[a, djcyklo¬ hepten Produkt ten otrzymuje sie postepujac jak w 55 przykladzie I pod b), lecz stosujac 5-(3-etoksypro-r pylo)-5H-dwubenzo[a, djcyklohepten jako zwiazek wyjsciowy. Nastepnie w sposób opisany w przy¬ kladzie I otrzymuje sie 5-(3-aminopropylo)-5H- -dwubenzo[a, djcyklohepten. 60 Przyklad IX. 3-chloro-5-(3-aminopropylo)- -5H-dwubenzo[a, djcyklohepten a) 3-chloro-5-(3-etoksypropylo)-5H-dwubenzo[a, djcyklohepten Do roztworu 1 równowaznika bromku 3-etoksy- 65 propylomagnezowego w eterze wkrapla sie mie-55264 11 12 szajac roztwór 3,5-dwuchloro-5H-dwubenzo[a, dj- cykloheptenu w bezwodnym eterze i mieszanine miesza sie w ciagu godziny w temperaturze poko¬ jowej, a nastepnie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze wrzenia, po czym ochladza, dodaje rozcien¬ czonego kwasu solnego i oddziela warstwe etero¬ wa. Po wymyciu woda, wysuszeniu i odparowaniu eteru otrzymuje sie 3-chloro-5-(3-etoksypropylo)- -5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten. b) 3-chloro-5-(3-jodopropylo)-5H-dwubenzo[a, dj- cyklohepten 0,03 mola zwiazku otrzymanego pod a) rozpusz¬ cza sie w 45 ml bezwodnika octowego, roztwór ogrzewa sie do temperatury 65°C i przepuszcza¬ jac azot dodaje stopniowo 30 ml kwasu jodowo- dorowego (o ciezarze wlasciwym 1,5), utrzymujac temperature ponizej 90°C. Roztwór ogrzewa sie nastepnie do temperatury okolo 80°C w ciagu 30 minut, po czym ochladza i wlewa do wody z lo¬ dem. Produkt ekstrahuje sie eterem, ekstrakt wy¬ mywa kolejno rozcienczonym roztworem tiosiar¬ czanu sodowego, wodoroweglanu sodowego i wo¬ da. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie 3-chloro- -5-(3-jodppropylo)-5H-dwubenzo[a, d] cyklohepten. c) 3-chloro-5-(3-ftaloimidopropylo)-5H-dwuben- zo[a, djcyklohepten Postepujac jak w przykladzie I pod c) prze¬ ksztalca sie zwiazek otrzymany sposobem pod b) w 3-chloro-5-(3-ftaloimidopropylo)-5H-dwubenzo- [a, d]cyklohepten. d) 3-chloro-5-(3-aminopropylo)-5H-dwubenzo[a, djcyklohepten Produkt otrzymany sposobem opisanym pod c) przeksztalca sie w 3-chloro-5-(3-aminopropylo)- -5H-dwubenzo[a, djcyklohepten, stosujac metode opisana w przykladzie I pod d).Przyklad X. 3-chloro-5-(3-etyloaminopropy- lo)-5H-dwubenzo[a, djcyklohepten a) 3-chloro-5-(3-acetyloaminopropylo)-5H-dwu- benzo[a, djcyklohepten 3-chloro-5-(3-aminopropylo)-5H-dwubenzo[a, dj¬ cyklohepten rozpuszcza sie w bezwodniku octo¬ wym i uzyskany roztwór ogrzewa do wrzenia w ciagu 30 minut. Nastepnie roztwór ochladza sie i wlewa do duzej ilosci wody, po czym calosc mie¬ sza do zhydrolizowania nadmiaru reagenta. Pro¬ dukt ekstrahuje sie eterem, a ekstrakt wymywa roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, po czym suszy nad siarczanem sodowym. Po odparo¬ waniu eteru otrzymuje sie pozadany produkt. b) 3-chloro-5-(3-etyloaminopropylo)-5H-dwuben- zo[a, djcyklohepten 3-chloro-5-(3-acetyloaminopropylo)-5H-dwuben- zo[a, djcykloheptenu rozpuszcza sie w bezwodnym eterze i roztwór ten wkrapla sie do mieszanego roztworu 1,25 molowego równowaznika wodorku litowo-glinowego w eterze. Uzyskana mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze po¬ kojowej, a w ciagu dalszych i5 godzin w tempera¬ turze wrzenia. Nastepnie mieszanine ochladza sie i mieszajac dodaje wody oraz roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Warstwe eterowa oddziela sie, wymywa woda i suszy nad siarczanem sodowym.Po odparowaniu eteru otrzymuje sie 3-chloro-5- -(3-etyloaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, djcyklohep¬ ten, który oczyszcza sie na.drodze destylacji próz¬ niowej.Przyklad XI. 5-(3-etyloaminopropylo)-5H- -dwubenzofa, djcyklohepten 5 a) 5-[3-(N-benzylo-N-metyloamino)-propylo]-5H- -dwubenzo[a, djcyklohepten Do nadmiaru N-etylobenzyloaminy w bezwod¬ nym alkoholu dodaje sie stopniowo, mieszajac, z jednoczesnym chlodzeniem 5-(3-jodopropylo)- io -5H-dwubenzo[a, djcyklohepten. Mieszanine ogrze¬ wa sie do wrzenia w ciagu 30 minut, po czym alkohol oddestylowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem. Osad ogrzewa sie z rozcienczonym kwasem i oddziela substancje w nim nierozpuszczalna. 15 Warstwe wodna alkalizuje sie lugiem sodowym, a uwolniona zasade ekstrahuje eterem. Po odpa¬ rowaniu eteru, w prózni wyosabnia sie zadany produkt. b) 5-(3-etyloaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, dj- 20 cyklohepten Zwiazek uzyskany sposobem opisanym pod a) rozpuszcza sie w bezwodnym alkoholu i uwodor¬ nia w obecnosci palladu na tlenku glinowym, w temperaturze 40—60°C. Po oddzieleniu katali- 25 zatora i odparowaniu rozpuszczalnika wyosabnia sie zadany produkt.Przyklad XII. 5-(3-etyloaminopropylo)-5H- -dwubenzo[a, djcyklohepten a) 5-(3-acetyloaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, dj- 30 cyklohepten Do roztworu 0,75 g (0,003 mola) 5-(3-aminopro- pylo)-5H-dwubenzo[a, djcykloheptenu w 5 ml su¬ chej pirydyny wprowadza sie 1 ml bezwodnika octowego i mieszanine te ogrzewa do wrzenia 35 w ciagu 30 minut. Ochlodzony roztwór wlewa sie do 100 ml wody i olej ekstrahuje benzenem. Po wymyciu ekstraktu woda 3 n kwasem solnym i ponownie woda oraz odparowaniu do sucha pod obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie 0,87 g zól- 40 tego oleistego 5-(3-acetamidopropylo)-5H-dwuben- zo[a, djcykloheptenu. b) 5-(3-etyloaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, dj¬ cyklohepten Do mieszanego roztworu 0,25 g (0,0066 mola) 45 wodorku litowo-glinowego w 15 ml bezwodnego eteru, umieszczonego w reaktorze z rurka suszaca, w którym utrzymuje sie atmosfere azotu, wkrapla sie w ciagu 30 minut roztwór 0,87 g (0,003 mola) w zwiazku wytworzonego sposobem podanym pod 50 a) w 25 ml bezwodnego eteru. Mieszanine te mie¬ sza sie w temperaturze wrzenia w ciagu 6 go¬ dzin, po czym pozostawia sie przez noc w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie ochladza sie miesza¬ nine lodem i miesza, ostroznie wkraplajac kolejno 55 0,25 ml wody, 0,25 ml 20-procentowego lugu so¬ dowego i 0,75 ml wody. Granulkowaty osad wy¬ mywa sie dokladnie eterem, a polaczone pluczki i przesacz wymywa woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Nastepnie eter odparowuje 6o sie pod obnizonym cisnieniem, a do roztworu uzy¬ skanej oleistej zasady w mieszaninie bezwodnego alkoholu z bezwodnym eterem dodaje sie roztwór suchego chlorowodoru w bezwodnym alkoholu. Po traktowaniu roztworu bezwodnym eterem otrzy- 65 muje sie 0,5 g (53%) bialego, krystalicznego chlo-13 rowodorku 5-(3-etyloaminopropylo)-5H-dwubenzo- [a, d]cykloheptenu o temperaturze topnienia 224,5—226,5°C (rozklad). Po kilkakrotnym przekry- stalizowaniu z mieszaniny bezwodnego alkoholu z bezwodnym eterem i alkoholu izopropylowego z bezwodnym eterem, temperatura topnienia wzrasta do 227,5—228,5°C (rozklad).Dla C2oH23N.HCl wyliczono: C = 76,53%; H = 7,71%; N = 4,46%; znaleziono: C = 76,26%; H = 7,68%; N = 4,42%.Przyklad XIII. 3-chloro-5-(3-metyloamino- propylo)-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten a) 3-chloro-5-(3-dwumetyloaminopropylo)-5H- -dwubenzo[a, djcyklohepten Postepujac jak w przykladzie V, z 1,22 g (0,051 gramoatomu) opilek magnezowych i 6,2 g (0,051 mola) chlorku 3-dwumetyloaminopropylu w 25 ml czterowodorofuranu wytwarza sie chlorek 3-dwu- metyloaminopropylomagnezowy. W atmosferze azo¬ tu do mieszanego roztworu reagentu Grignarda wkrapla sie, chlodzac w kapieli lodowej roztwór 6,65 g (0,0255 mola) 3, 5-dwuchloro-5H-dwubenzo- [a, d]cykloheptenu w 40 ml czterowodorofuranu.Mieszanine pozostawia sie do uzyskania tempera¬ tury pokojowej i dalej miesza w ciagu 2 godzin.Nastepnie oddestylowuje sie wiekszosc rozpusz¬ czalnika pod obnizonym cisnieniem, w temperatu¬ rze ponizej 50°C i pozostalosc rozpuszcza w 50 ml benzenu, po czym mieszajac i chlodzac wkrapla sie 20 ml wody. Warstwe benzenowa dekantuje sie znad galaretowatego osadu, który ekstrahuje sie nastepnie 20 ml porcjami wrzacego benzenu.Polaczone ekstrakty wymywa sie woda i ekstra¬ huje trzema 50 ml porcjami kwasu solnego. Kwas¬ ny ekstrakt alkalizuje sie lugiem sodowym, a wy¬ dzielajaca sie oleista zasada ekstrahuje heksanem.Po wymyciu polaczonych ekstraktów woda i wy¬ suszeniu ich nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym, odparowuje sie heksan otrzymujac 6,13 g zóltego oleju. Zasade przeksztalca sie w wodoro- maleinian, rozpuszczajac w 25 ml alkoholu izo¬ propylowego i dodajac roztwór 2,5 g kwasu malei¬ nowego w 10 ml alkoholu izopropylowego. Po rozcienczeniu mieszaniny 50 ml bezwodnego eteru do rozpoczecia sie krystalizacji otrzymuje sie 5,9 g wodoromaleinianu 3-chloro-5-(3-dwumetylo- aminopropylo)-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenu o temperaturze topnienia 144°—149°C. Po przekry- stalizowaniu z mieszaniny bezwodnego etanolu z bezwodnym eterem i alkoholu izopropylowego z bezwodnym eterem otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 153°—155°C.Dla C20H22NC1. C4H4O4 wyliczono: C = 67,37%; H = 6,13%; N = 3,27%; znaleziono: ' C = 67,54%; H = 6,22%; N = 3,21%. b) 3-chloro-5-(3-N-cyjano-N-metyloaminopropy- lo)-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten Do 0,7 ml mieszanego 4,25 n roztworu bromo- cyjanu w 4,3 ml benzenu, umieszczonego w na¬ czyniu reakcyjnym z rurka suszaca, w którym utrzymuje sie atmosfere azotu, wkrapla sie roz¬ twór 0,78 g (0,0025 mola) produktu uzyskanego sposobem spod a), rozpuszczonego w 5 ml ben- 14 zenu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1—1,5 godzi¬ ny, po czym pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczal¬ nik i nadmiar bromo-cyjanu pod obnizonym cis- 5 nieniem, a osad rozpuszcza w benzenie. Po wy¬ myciu roztworu rozcienczonym kwasem solnym, a nastepnie woda oraz odparowaniu do sucha pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie 0,77 g (95,5%) zóltego, oleistego 3-chloro-5-(3-N-cyjano-N-mety- 10 loaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenu. c) 3-chloro-5-(3-metyloaminopropylo)-5H-dwuben- zo[a, d]cyklohepten Po zhydrolizowaniu produktu, otrzymanego spo¬ sobem spod b), sposobem opisanym w przykla- 15 dzie IV pod b), otrzymuje sie 0,60 g oleiste¬ go 3-chloro-5-(3-metyloaminopropylo)-5H-dwuben- zo[a, d]cykloheptenu. Zwiazek ten mozna przepro¬ wadzic w chlorowodorek dzialajac etanolowym chlorowodorem, jak opisano w przykladzie IV pod 20 a). Po przekrystalizowaniu z mieszaniny alkoholu izopropylowego z bezwodnym eterem i bezwodne¬ go metanolu z acetonem, otrzymuje sie bialy, kry¬ staliczny chlorowodorek o temperaturze topnienia 193°—195°C (rozklad). 25 Dla C19H20NC1 • HC1 wyliczono: C = 68,26%; H = 6,33%; N = 4,19%; znaleziono: C = 67,89%; H = 6,39%; N = 4,10%.Przyklad XIV. 3-dwumetylosulfonylo-5-(3- 30 -metyloaminopropylo)-5H-dwubenzo[a, d]cyklohep- ten a) 3-bromo-7-fluorosulfonylo-10, 11-dwuhydro- -5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenon-5 35 100 ml kwasu fluorosulfonowego umieszcza sie w okraglodennej, trójszyjnej kolbie z polietyleno¬ wa rurka wlotowa i wylotowa oraz rurke suszaca wypelniona do polowy bezwodnym fluorkiem so¬ dowym. Podczas reakcji w kolbie utrzymuje sie atmosfere azotu. W ciagu 20 minut dodaje sie, mieszajac, 17 g (0,059 mola) 3-bromo-10, 11-dwu- hydro-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenonu-5. Po 10-minutowym mieszaniu ogrzewa sie ciemnozie¬ lony roztwór lazni parowej w ciagu 6,5 godzin, po czym ochladza sie mieszanine do temperatury po- 45 kojowej, wlewa ostroznie, mieszajac, do 1,5 kg pokruszonego lodu i pozostawia na noc w tempe¬ raturze pokojowej. Zebrana brunatna substancje wymywa sie woda, suszy w eksykatorze próznio¬ wym nad wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje 50 w ekstraktorze Sohxleta w ciagu 16 godzin 700 ml wrzacego cykloheksanu. Po ochlodzeniu ekstraktu otrzymuje sie 11,65 g (53%) ciemnozóltych platków 3-bromo-7-fluorosulfonylo-10, ll-dwuhydro-5H- -dwubenzo[a, d]cykloheptenonu-5 o temperaturze 55 topnienia 148—151°C. Po przekrystalizowaniu z eteru i cykloheksanu otrzymuje sie analityczna próbke o temperaturze topnienia 150—152°C.Dla C15H10O3FBrS wyliczono: C = 48,79%; H = 2,73%; S = 8,69%; 60 znaleziono: C = 48,78%; H = 2,83%; S = 8,87%. b) 3-bromo-7-dwumetylosulfamoilo-10, 11-dwu- hydro-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenon-5 2,5 g (0,00677 mola) zwiazku otrzymanego sposo- 65 bem opisanym pod a) ogrzewa sie do wrzenia z 3055264 15 ml 25-procentowej wodnej dwuetyloaminy i 30 ml p-dioksanu, w ciagu 3 godzin, po czym odparowuje sie brunatny roztwór pod obnizonym cisnieniem do sucha, a osad rozdziela sie pomiedzy warstwe wod¬ na i benzenowa. Po wymyciu woda i odparowaniu warstwy benzenowej do sucha pod obnizonym cis¬ nieniem otrzymuje sie 2,1 g (80%) brunatnego, sta¬ lego 3-bromo-7-dwumetylosulfamoilo-10, 11-dwu- hydro-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenonu-5 o tem¬ peraturze topnienia 142—145°C. Po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny benzenu z heksanem i z meta¬ nolu, produkt topnieje w temperaturze 146—148°C.Dla C17H1603NBrS wyliczono: C = 51,78%; H = 4,09%; N = 3,55%; znaleziono: C = 51,71%; H = 4,12%; N = 3,53%. c) 3-dwumetylosulfamoilo-10, ll-dwuhydro-5H- dwubenzo[a, d]cykloheptenonu-5 8 g (0,0203 mola) zwiazku otrzymanego sposobem opisanym pod b) rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml bezwodnego etanolu, 70 ml dwumetylofor- mamidu i 5 ml trójetyloaminy i roztwór ten uwo¬ dornia sie pod zwyklym cisnieniem w obecnosci 600 mg 10-procentowego palladu na weglu drzew¬ nym, do zakonczenia absorbcji wodoru. Nastep¬ nie katalizator odsacza sie i wymywa bezwodnym etanolem, po czym przesacz odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem, a osad traktuje ben¬ zenem. Nierozpuszczalny bromowodorek trójetylo¬ aminy odsacza sie, a przesacz benzenowy odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu bialego osadu z bezwodnego etanolu otrzymuje sie 6,1 g (97%) 3-dwumetylosul- famoilo-10, ll-dwuhydro-5H-dwubenzo[a, d]cyklo- heptenonu-5 p temperaturze topnienia 122—124°C, która nie ulega zmianie po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu.Dla C17H1703NS wyliczono: C = 64,74%; H = 5,44%; N = 4,44%; znaleziono: C = 64,20%; H = 5,47%; N = 4,16%; d) 3-dwumetylosulfamoilo-5H-dwubenzo[a, d]- cykloheptenon-5 Mieszanine 6,1 g (0,194 mola) zwiazku otrzyma¬ nego sposobem pod c) oraz 3,6 g (0,029 mola) imi- du kwasu N-bromobursztynowego, 50 mg nadtlen¬ ku benzoilu i 50 ml benzenu miesza sie i ogrzewa do wrzenia w ciagu 3 godzin. Stracony imid kwasu bursztynowego odsacza sie i wymywa cieplym benzenem. Po przemyciu 5-procentowym lugiem sodowym i woda przesacz benzenowy odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a olei¬ sty osad zawiesza sie w 75 ml trójetyloaminy i miesza w temperaturze wrzenia w ciagu 16 go¬ dzin. Trójetyloamine odparowuje sie pod obnizo¬ nym cisnieniem, a osad rozdziela miedzy warstwe benzenowa i wodna. Warstwe benzenowa oddzie¬ la sie, przemywa 3 n kwasem solnym i woda, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Po przekrystalizowaniu osadu z 95-pro- centowego etanolu otrzymuje sie 2,83 g (46,5%) 3-dwumetylosulfamoilo-5H-dwubenzo[a, d]cyklo- heptenonu-5 o temperaturze topnienia 129,5— 135,5°C. Po kilkakrotnym przekrystalizowaniu z 95-procentowego etanolu otrzymuje sie próbke 16 15 25 analityczna o temperaturze topnienia 138—139,5°C.Dla C17H1503NS wyliczono: C = 65,16%; H = 4,83%; N = 4,47%; znaleziono: C = 64,88%; H = 4,85%; N = 4,11%. 5 e) 3-dwumetylosulfamoilo-5H-dwubenzo[a, d]- cykloheptenol-5 Mieszanine 6,9 g (0,022 mola) zwiazku otrzyma¬ nego sposobem pod d) i 100 ml bezwodnego meta- 10 nolu miesza sie i ogrzewa do wrzenia, po czym wkrapla roztwór 1,6 g (0,0296 mola) borowodorku potasowego w 12 ml wody zawierajacej 1 pastylke KOH w takim tempie, aby utrzymywac wrzenie bez zewnetrznego ogrzewania. Po uplywie 1—1,5 godziny roztwór odparowuje sie do sucha pod ob¬ nizonym cisnieniem. Po zawieszeniu bialego osadu w wodzie, odsaczeniu i przekrystalizowaniu z 95- procentowego etanolu otrzymuje sie 6,05 g (87%) 3-dwumetylosulfamoilo-5H-dwubenzo [a, d]cyklo- 20 pentanolu-5 o temperaturze topnienia 150—152°C, która nie ulega zmianie po dalszej krystalizacji.Dla C17H1703NS wyliczono; C = 64,74%; H = 5,44%; N = 4,44%; znaleziono: C = 64,22%; H = 5,44%; N = 4,40%. f) 5-chloro-3-dwumetylosulfamoilo-5H-dwubenzo- [a, d]cyklohepten Roztwór 1 g (0,00317 mola) zwiazku otrzymanego pod e) w mieszaninie 2 ml suchego dioksanu 30 i 2 ml bezwodnego eteru oziebia sie lodem i na¬ syca suchym chlorowodorem, po czym mieszani¬ ne pozostawia sie na 5 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie chlodzi przez noc. Po wymyciu, bialego, krystalicznego osadu eterem 35 naftowym i wysuszeniu w eksykatorze próznio¬ wym nad chlorkiem wapnia, otrzymuje sie 600 mg 5-chloro-3-dwumetylosulfamoilo-5H-dwubenzo- [a, d]cykloheptenu o temperaturze topnienia 139,5—143,5°C. Po rozcienczeniu roztworu macie- 40 rzystego eterem naftowym i przekrystalizowaniu osadu z mieszaniny eteru etylowego z eterem naf¬ towym otrzymuje sie dalsze 250 mg produktu o temperaturze topnienia 138,5—142,5°C.Dla C17H1602NC1S wyliczono: 45 C = 61,16%; H = 4,83%; N = 4,20%; znaleziono: C = 61,15%; tt = 4,57%; N = 4,11%. g) 3-dwumetylosulfamoilo-5-(3-dwumetyloamino- propylo)-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten 50 Postepujac jak w przykladzie XIII, lecz zastepu¬ jac 3, 5-dwuchloro-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten stechiometryczna iloscia 5-chloro-3-(dwumetylosul- famoilo)-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenu i poste¬ pujac jak pod a) w tym przykladzie otrzymuje sie 55 zadany produkt. Wydajnosc zóltej, oleistej zasady wynosi 50%. h) 3-dwumetylosulfamoilo-5-(3-metyloaminopro- pylo)-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten Zwiazek otrzymany sposobem pod g) przeksztal- 60 ca sie w odpowiedni cyjanamid postepujac jak w przykladzie XIII. Mieszanine 0,28 g (0,00071 mola) tego cyjanamidu, 2,8 ml lodowatego kwasu octo¬ wego, 2 ml wody i 0,4 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 29 godzin. Na- 65 stepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie do55264 17 sucha pod obnizonym cisnieniem, a osad rozpusz¬ cza w wodzie. Roztwór alkalizuje sie lugiem so¬ dowym i wydzielajaca sie oleista zasade ekstra¬ huje sie eterem. Po wymyciu i wysuszeniu ek¬ straktu oraz odparowaniu pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymuje sie 170 mg oleistego 3-dwume- tylosulfamoilo- 5 -(3-metyloaminopropylo) -5H -dwu- benzo[a, d]cykloheptenu. Zasade te mozna prze¬ prowadzic w wodoroszczawian przez rozpuszczenie w bezwodnym etanolu, dodanie stechiometrycz- nej ilosci kwasu szczawiowego rozpuszczonego w etanolu i stracenie przez dodanie eteru. Po kilka¬ krotnym przekrystalizowaniu z bezwodnego etano¬ lu i alkoholu izopropylowego, otrzymuje sie wo¬ doroszczawian o temperaturze topnienia 133,5— 135,5°C (rozklad).Dla C21H2602N2S • C2H204 wyliczono: C = 59,98%; H = 6,13%; N = 6,08%; znaleziono; C = 60,0%; H = 6,42%; N = 6,09%.Przyklad XV. 5-(3-metyloaminopropylo)-3- -metylosulfonylo-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten a) 3-metylomerkapto-5H-dwubenzo[a, d]cyklo- heptenol-5. 27,9 g (0,11 mola) 3-metylomerkapto-5H-dwuben- zo[a, d]cykloheptenonu-5 rozpuszcza sie w 500 ml metanolu. Roztwór ten miesza sie i ogrzewa do wrzenia, wkraplajac roztwór 14,9 g (0,276 mola) borowodorku potasowego w 150 ml wody zawie¬ rajacej 0,2 mola 10 n lugu sodowego. Po 2-go- dzinnym mieszaniu w temperaturze wrzenia roz¬ twór ochladza sie, wydzielony osad przemywa me¬ tanolem i otrzymuje 27 g (96%) pozadanego zwiaz¬ ku. Po kilkakrotnym przekrystalizowaniu z meta¬ nolu próbka analityczna topnieje w temperaturze 117—118,5°C.Dla C16H14OS wyliczono: C = 75,58%; H = 555%; znaleziono: C = 74,70%; H = 5,56%. b) 5-chloro-3-metylomerkapto-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten Roztwór 18 g (0,071 mola) zwiazku otrzymanego pod a) w 90 ml suchego dioksanu ochladza sie w kapieli lodowej i nasyca suchym chlorowodorem.Po calkowitym straceniu osadu dodaje sie 150 ml eteru naftowego i po wymyciu wyosobnionego produktu eterem naftowym i po wysuszeniu w eksykatorze prózniowym nad wodorotlenkiem o- trzymuje sie 16 g (84%) pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 135—138°C, która nie ule¬ ga zmianie po przekrystalizowaniu z cykloheksanu.Dla C16H13CIS wyliczono: C = 70,44%; H = 4,80%; znaleziono: C = 70,19%; H = 4,81%. c) 5-(3-dwumetyloaminopropylo)-3-metylomer- kapto-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten.W sposób podany w opisie patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 2 996 503, wytwarza sie reagent Grignarda z 0,2 mola chlorku dwumetyloamino- propylu i 0,2 gramoatomu magnezu w 75 ml su¬ chego czterowodorofuranu. 15 ml tego roztworu ochladza sie w kapieli lodowej i mieszajac wkra- pla roztwór 4,7 g (0,0172 mola) 5-chloro-3-metylo- 18 merkapto-5H-dwubenzo[a, djcykloheptenu w 25 ml czterowodorofuranu. Nalezy przedsiewziac zwykle srodki ostroznosci takie jak wysuszenie naczynia reakcyjnego i utrzymywanie atmosfery azotu. Po 5 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej oddestylowuje sie wiekszosc rozpuszczalnika w temperaturze 30°C pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w benzenie. Roztwór och¬ ladza sie w kapieli lodowej i hydrolizuje nadmiar 10 reagentu Grignarda przez wkraplanie wody. War¬ stwe benzenowa dekantuje sie, a galaretowaty osad przemywa czterema porcjami (25 ml) wrza^- cego benzenu. Po wymyciu woda polaczone roz¬ twory ekstrahuje sie 50 ml 0,5 n kwasu cytryno- 15 wego, ekstrakt alkalizuje lugiem sodowym i oleista zasade ekstrahuje benzenem. Po odparowaniu ek¬ straktu pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie 4,2 g (75%) oleistego produktu. d) 5-(3-dwumetyloaminopropylo)-3-metylosulfo- 20 nylo-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten 1,6 g (0,005 mola) zwiazku otrzymanego pod c) rozpuszcza sie w 16 ml lodowatego kwasu octo¬ wego, roztwór ten ochladza sie w kapieli lodowej do temperatury 15°C i mieszajac wkrapla 2 ml 2S 30-procentowego nadtlenku wodoru. Kapiel lodo¬ wa usuwa sie i mieszajac pozwala sie roztworowi ogrzac do temperatury pokojowej, po czym pozo¬ stawia na przeciag 65 godzin. Nastepnie roztwór ochladza sie w kapieli lodowej i .mieszajac wpro- 30 wadza w ciagu godziny dwutlenek siarki. Po roz¬ cienczeniu równa objetoscia wody, mieszajac i chlodzac, alkalizuje sie ja lugiem sodowym, a wy¬ dzielona oleista zasade ekstrahuje benzenem. Po odparowaniu rozpuszczalnika z wymytego ekstrak- 35 tu pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie 1,75 g (93%) pozadanej zasady, która mozna przeprowa¬ dzic w wodoroszczawian dodajac do jej roztworu w etanolu stechiometryczna ilosc kwasu szczawio¬ wego rozpuszczonego w etanolu. Otrzymuje sie 40 bialy, krystaliczny wodoroszczawian 5-(3-dwume- tyloaminopropylo)-3-metylosulfonylo-5H-benzeno[a, d]cykloheptenu o temperaturze topnienia 191— 192°C (rozklad), która nie ulega zmianie po prze¬ krystalizowaniu produktu z etanolu. 45 Dla C21H25N02S. C2H202 wyliczono: C = 62,00%; H = 6,11%; N = 3,15%; znaleziono: C = 61,74%; H = 5,95%; N = 3,07%. e) 5-(3-metyloaminopropylo)-3-metylosulfonylo- 50 -5H-dwubenzo[a, d]cyklohepten Przez zastapienie 5-(3-dwumetyloaminopropylo)- -5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenu uzyskanym spo¬ sobem opisanym pod d) 5-(3-dwumetyloaminopro- pylo)-3-metylosulfonylo-5H-dwubenzo [a, d]cyklo- 55 heptenem i postepujac jak w przykladzie IV, otrzymuje sie oleisty 5-(3-metyloaminopropylo)-3- -metylosulfonylo-5H-dwubenzo [a, d]cyklohepten.Zasade te przeprowadza sie w wodoroszczawian przez dodanie do jej roztworu w etanolu 10-pro- 60 centowego nadmiaru kwasu szczawiowego w eta¬ nolu. Po rozcienczeniu bezwodnym eterem otrzy¬ muje sie bialy, krystaliczny wodoroszczawian po¬ zadanego produktu o temperaturze topnienia 114— 119°C (rozklad). Po dwukrotnym przekrystalizo-55264 19 waniu z mieszaniny bezwodnego etanolu z bez¬ wodnym eterem, próbka analityczna topnieje w temperaturze 114—115°C (rozklad).Dla C20H22NO2S • C2H204 wyliczono: C = 61,24%; H = 5,84%; N = 3,25%; znaleziono: C = 61,39%; H = 6,07%; N = 3,14%. PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- benzocykloheptenów, o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru lub rodnik cyjanowy, R oznacza rodnik alkilowy o nie 15 wiecej niz 6 atomach wegla, Y oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, X i X' sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru, grupe nadfluoroalkilowa o nie wiecej niz 4 atomach wegla, alkilosulfpnyloaminowa o nie 20 wiecej niz 4 atomach wegla, atom chlorowca, 2. grupe hydroksylowa, alkoksylowa o nie wiecej niz 4 atomach wegla, alkilosulfonylowa o nie wiecej niz 4 atomach wegla, sulfamylowa, al- kilosulfamylowa o nie wiecej niz 4 atomach Jg wegla, oraz dwualkilosulfamylowa o nie wiecej niz 6 atomach wegla, przy czym linia przery¬ wana oznacza, ze zwiazki te moga byc nasy¬ cone (10,11-dwuhydropochodne) lub nienasyco¬ ne, znamienny tym, ze keton o wzorze 3 w któ- 30 rym X, X' i Y maja wyzej podane znaczenie, lub chlorowcopochodna o wzorze 9, w którym 3 Hal oznacza chlorowiec, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z halogenkiem alkilomagnezowym jako reagentem Grignarda, utworzony zwiazek o wzorze 4 lub 10 w których to wzorach R oz¬ nacza rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 ato¬ mach wegla poddaje sie reakcji z kwasem jo- dowodorowym w obecnosci obojetnego rozpusz¬ czalnika i uzyskany zwiazek o wzorze 5 podda¬ je sie reakcji z ftalimidem potasowym o wzorze 6, otrzymany zwiazek o wzorze 7 badz poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, badz hy- 35 20 drolizuje, przy czym powstaje zwiazek o wzorze 8, który ewentualnie poddaje sie reakcji z ha¬ logenkiem lub bezwodnikiem acylowym, a ut¬ worzony zwia~ek o wzorze 11, w którym R oznacza grupce alkilowa o nie wiecej niz 5 ato¬ mach wegla, redukuje sie wodorkiem metalu tworzac zwiazek o wzorze 12, w którym R ma znaczenie takie jak we wzorze 11, albo zwiazek o wzorze 8 poddaje sie reakcji z ketonem lub aldehydem w obojetnym rozpuszczalniku i ut- wcrzony zwiazek o wzorze 13, w którym R i R' oznaczaja atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy o nie wiecej niz 5 atomach wegla z tym, ze jesli R i R' oznaczaja rodniki alkilowe, to calkowita liczba atomów wegla nie przekracza 5, redukuje sie wodorkiem metalu do zwiazku o wzorze 14, w którym R i R' maja znaczenie takie jak we wzorze 13, a X, X' i Y we wszyst¬ kich wymienionych wzorach maja wyzej poda¬ ne znaczenie. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze 15, w którym R oz¬ nacza rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 ato¬ mach wegla, a X, X' i Y maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z chlorow- cocyjanem, utworzony zwiazek o wzorze 16, w którym wszystkie symbole maja znaczenie ta¬ kie jak we wzorze 15 poddaje sie hydrolizie w srodowisku kwasnym lub alkalicznym do zwiazku o wzorze 2, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R ozna¬ cza rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, a X, X' i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, wprowadza sie w reakcje z alkilobenzy- loamina, utworzony zwiazek o wzorze 17, w którym wszystkie symbole maja znaczenie ta¬ kie jak we wzorze 5 redukuje sie wodorem w obecnosci katalizatora palladowego, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, a pozostale symbole maja wy¬ zej podane znaczenie.KI. 12 o,25 55264 MKP C 07 c -1- H CH^CHjCH^ W ZÓR i V Sckerrtat ^ X HalMeCl^CH^CH^OR ^ ~ HO CH2CH2CH2OR Y WZÓR 4 H CH2CH2CH2I WZÓR 5 WZÓR 6 V ¦X' H^NNHi l"b HyDROlizA ,^5^%/^T H^-- X~r h' CHCHCHhT fj | O WZÓR 7 wzór 8KI. 12 o, 25 55264 MKP C 07 c -2- H Hal wzór 9 Hal- MgCHjCHjCHjOR H CH2CH2CH2I WZÓR 5 HI c .// WZÓR 6 H?NNH2lub HyDRolizA ^ WZÓR 7 H CH2CH2CH2NH2 wzór 8KI. 12 o,25 55264 MKP C 07 c -3- Sckemcit la * bezwodnik acylowy H CH^H^H^NHz jr_edlukcja wodorek meta.lu H C^C^CH^HCOR WZÓR \\ y H CH2CH2CH2NCK2tt WZÓR i2 Ketort ^^ X^ aLdekyd H CH2CH2CH2NH2 WZÓR 8 redukcja Wodorek rrvetalir H CH^CH^*/ WZÓR 43 H C^CH^HjjN-CHRR1 H WZÓR 44KI. 12 O, 25 55264 MKP C 07 c -4- SckemaA 2 Hil-CN, ^ H CH2CH2CH2NR.R H CH2CH2CH2NR H CH2CH2CH2N X H \R \A/Z ÓR 2 Sckernat 3 X-4- HN /A/izszy alkIl XCH0 H CH2CM2CH2I WZÓR 5 X+ xH— H CH2CH2CH2N / H \R WZÓR 2 Lub. Zakl. Graf. Zam. 606.

2.III.68. 310 PL PL PL