PL55144B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 03.XII.1964 Szwajcaria Opublikowano: 18.111.1968 55144 KI. 12 q, 26 MKP C 67 d &\\oo UKD Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylca (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiepiny i oksepiny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych tiepiny i oksepiny.-Zwiazki o wzorze ogólnym 1 (numeracja wedlug Chemical Abstracts), w którym X i Y oznaczaja wodór, chlorowiec o liczbie atomowej do 35, niz- 5 sze grupy alkilowe lub alkoksylowe, Z oznacza tlen lub siarke, A oznacza reszte alkilenowa o nieroz- galezionym lub rozgalezionym lancuchu o 2—5 ato¬ mach wegla, a R oznacza nizsza reszte alkilowa oraz ich sole z nieorganicznymi i organicznymi io kwasami, byly dotychczas nieznane.Stwierdzono, ze zwiazki te i ich sole z nieorga¬ nicznymi i organicznymi kwasami posiadaja war¬ tosciowe wlasciwosci farmakologiczne, dzialajac na uklad centralny i obwodowy. Wykazuja one dzia- 15 lanie antagonistyczne na przyklad wobec dzialania rezerpiny i tetrabenacyny, poteguja dzialanie no¬ radrenaliny i srodków powodujacych narkoze i ha¬ muja czynnosci ruchowe.Nowe zwiazki i ich farmaceutycznie dopuszczal- 20 ne, dobrze znoszone sole, mozna stosowac na przy¬ klad w leczeniu schorzen psychicznych, zwlaszcza depresji, doustnie, a wodne roztwory tych soli rów¬ niez pozajelitowo. Mozna je równiez laczyc z inny¬ milekami. 25 W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 X i Y moga wystepowac w polozeniach 1-, 2-, 3- lub 4— ewen¬ tualnie 6-, 7-, 8- lub 9-, przy czym najkorzystniej¬ sze dzialanie wykazuja zwiazki, w których X i Y znajduja sie w polozeniu 2 i 8. X i Y jako nizsze 30 reszty alkilowe oznaczaja na przyklad grupe me¬ tylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylo- wa lub tert. butylowa, a jako nizsza reszte alko- ksylowa- grupe metoksylowa, etoksylowa, pro- poksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa lub sec. butoksylowa. A oznacza na przyklad reszte etyle¬ nowa, 1-metyloetylenowa, 2-metyloetylenowa, trój- metylenowa, 1-metylotrójmetylenowa, 2-metylo- trójmetylenowa lub 2-etylotrójmetylenowa, a R oznacza na przyklad reszte metylowa, etylowa, pro¬ pylowa lub butylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez hydrolize lub termolize zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2, w którym X, Y, Z, A i R maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a R oznacza resz¬ te acylowa organicznego kwasu, zwlaszcza reszte kwasu cyjanowego lub karboksylowego, reszte mo- nofunkcyjnej pochodnej kwasu weglowego lub kwasu tioweglowego i otrzymany produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sól z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem. Jako reszte acylo¬ wa kwasu karboksylowego moze R' oznaczac na przyklad nizsza reszte alkanoilowa lub reszte ben- zoilowa, jako reszte monofunkcyjnej pochodnej kwasu weglowego lub kwasu tioweglowego — reszte chlorokarbonylowa, nizsza reszte alkoksy- karbonylowa lub alkilotiokarbonylowa* reszte fe- noksykarbonylowa lub fenylotiokarbonylowa. Resz¬ ty te mozna odszczepiac za pomoca kwasowej lub alkalicznej hydrolizy. Kwasowa hydroliza zacho- 55 14155144 dzi, na przyklad przede wszystkim przez traktowa¬ nie nieorganicznym kwasem, na przyklad kwasem solnym lub kwasem siarkowym. Alkaliczna hydro¬ lize prowadzi sie za pomoca wodorotlenków metali alkalicznych,, na przyklad wodorotlenku potasowe¬ go, w podwyzszonej temperaturze w rozpuszczalni¬ ku. Takimi rozpuszczalnikami sa na przyklad niz¬ sze alkanole, takie jak metanol, etanol, glikol ety¬ lenowy, glikol dwuetylenowy lub eter monoetylo- wy glikolu dwuetylenowego.Produktami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 2 sa na przyklad zwiazki otrzymywane z dwubenzo [b, f] tiepin-10(HH)-onu lub jego pochodnych, które pod¬ stawione sa w pierscieniu benzenowym stosownie do definicji lub z odpowiednich pochodnych okse- pin. Dwubenzo [b, f] tiepin-10(HH)-on i odpowied¬ nie pochodne oksepiny sa znane; inne zwiazki tego typu wytwarza sie analogicznie. Przeprowadza sie ;ie w pochodne sodowe i te ostatnie wprowadza sie w reakcje ze zdolnymi do reakcji estrami zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 2a, w którym A, R i R' ma¬ ja znaczenie podane przy omawianiu wzorów 1 i 2.Inna mozliwosc otrzymywania substancji wyjscio¬ wych o wzorze ogólnym 2 polega na wprowadzeniu w reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2b, w któ¬ rym X, Y, Z, A i R maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a R" oznacza nizsza reszte alkilowa, przy czym zwiazki te wytwarza sie ana¬ logicznie do poprzednio wymienionych sposobów (z R" zamiast R') z bromocyjanem, z halogenkiem lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego, zwlasz¬ cza z bezwodnikiem octowym, bromkiem acetylu lub chlorkiem benzoilu, z chlorkiem estru kwasu weglowTego lub kwasu tioweglowego, zwlaszcza estru etylowego kwasu chloromrówkowego lub estru etylowego kwasu chlorotiomrówkowego i da¬ lej z fosgeriem.Przykladami zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 sa: N-[3-(10, ll-dwuhydro-10-keto-dwu- benzó [b, fl tiepin-ll-ylo)-propylo] - N-metylocy- janamid, - N-etylocyjanamid, - N-propylocyjana- mid, - N-etylocyjanamid, - N'-metyloformamid, - N-metyloacetamid, - N-etyloacetamid, - N-propy- lobenzamid, - N-butylobenz&mid, jak i odpowied¬ nie pochodne oksepiny. Nastepnie pochodne estru etylowego kwasu N-metylokarbaminowego, estru etylowego kwasu N-etylokarbaminowego, estru fenolowego kwasu N-propylokarbaminowego, estru fenylowego kwasu N-butylokarbaminowego, estru etylowego kwasu N-metylokarbaminowego i chlorku kwasu N-metylokarbaminowego oraz odpowiednie zwiazki, które w pierscieniu benze¬ nowym sa podstawione zgodnie z wyzej podana definicja dla X i Y. Jako nietoksyczne sole moz¬ na wymienic na przyklad sole z kwasem chloro¬ wodorowym, z kwasem bromowodorowym, z kwa¬ sem siarkowym, z kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem /?-hydroksyetanosulfonowym, kwasem octowym, kwasem mlekowym, kwasem szczawio¬ wym, kwasem bursztynowym, kwasem fumaro- wym, kwasem maleinowym, kwasem jablkowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem benzoesowym, kwasem salicylowym, kwasem fe- nylooctowym, kwasem migdalowym i kwasem em- bonowym, które wchodza w gre jako substancje czynne, zamiast wolnych zasad.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wy¬ twarzanie nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 5 i dotad nieopisanych produktów posrednich, nie stanowia jednakze w zadnym razie jedynej formy przeprowadzania procesu wedlug wynalazku.Temperatury sa podane w stopniach Celsjusza.Przyklad la). 21,0 g dwubenzo [b, f] ckse- 10 pin -10(llH)-onu rozpuszcza sie w 1,70 litra abso¬ lutnego benzenu, roztwór zadaje sie zawiesina 23 g amidku litu w 69 ml absolutnego toluenu i ogrze¬ wa do wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej do 15 temperatury 50°, dodaje sie 152 g swiezo przede¬ stylowanego chlorku 3-dwumetyloaminopropylu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 20 godzin. Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury 20°, zadaje woda, od- 20 dziela faze organiczna i ekstrahuje ja 2n kwasem solnym. Ekstrakt otrzymany za pomoca kwasu solnego ogrzewa sie 30 minut do temperatury 80— 90°, azeby odszczepic powstajacy jako produkt po¬ sredni zasadowy eter enolowy. Po oziebieniu mie- 25 szaniny reakcyjnej do temperatury 20° krystalizu¬ je obojetny produkt odszczepienia dwubenzo [b, f] oksepin-10(HH)-on. Krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa 2n kwasem solnym i polaczone kwasne przesacze alkalizuje sie stezonym lugiem sodo- 30 wym. Alkaliczna faze ekstrahuje sie eterem etylo¬ wym, eterowy roztwór przemywa sie woda, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje. Po de¬ stylacji pozostalosci w wysokiej prózni otrzymuje sie ll-(3-dwumetyloaminopropylo-dwubenzo [b, f] :.;5 oksepin-10(HH)-on, o temperaturze wrzenia 166— 169° przy 0,01 mm Hg. Otrzymana zasade przepro¬ wadza sie za pomoca etanolowego roztworu kwa¬ su chlorowodorowego w chlorowodorek. Tempera¬ tura topnienia 191—195° z izopropanoiu. 40 b). W temperaturze 20—30° wkrapla sie w ciagu pól godziny do roztworu 17,5 g bromocyjanu w 150 ml absolutnego benzenu podczas energicznego mieszania 44 g ll-(3-dwumetyloaminopropylo)- dwubenzo [b, f]-oksepin-10(HH)-onu w 350 ml ab- 45 solutnego benzenu. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, oziebia do temperatury 20° i ekstrahuje kilkakrotnie 2n kwasem solnym. Roz¬ twór benzenowy przemywa sie woda, suszy nad 50 weglanem potasowym i odparowuje w prózni. Po¬ zostalosc destyluje sie w prózni. Otrzymany N-[3- (10, 11-dwuhydro - 10-keto-dwubenzo [b, f]-okse- pin - 11-ylo] - N-metylocyj anamid wrze w tem¬ peraturze 220—225°/0,08 mm Hg. 55 c). 25 g otrzymanego sposobem opisanym pod b) zwiazku cyjanowego ogrzewa sie do wrzenia pod¬ czas energicznego mieszania z 250 ml In kwasu solnego w ciagu 4 godzin, pod chlodnica zwrotna, przy czym powstaje klarowny roztwór. Roztwór 60 ten oziebia sie do temperatury 20° i alkalizuje ste¬ zonym amoniakiem. Wydzielona substancje orga¬ niczna ekstrahuje sie eterem etylowym, roztwór etylowy przemywa sie woda i suszy nad weglanem potasowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika 65 pozostaje jako pozostalosc ll-(3-metyloaminopro-551*4 |$ib) - dwubenzo [b, f] oksepin-iO(llH)-on, który przez zobojetnienie 5n absolutnym etanolowym kwasem solnym przeprowadza sie w chlorowodo¬ rek, o temperaturze topnienia 141—143° z izopro- panolu/absolutnego eteru etylowego. 5.Przyklad II. . 45,2 g dwubenzo [b, f] tiepin- 10(llH)-onu rozpuszcza sie w absolutnym benze¬ nie i zadaje zawiesina 8 g amidku sodowego w 24 ml absolutnego toluenu. Mieszanine ogrzewa sie 2 godziny pod chlodnica zwrotna, nastepnie ozie- 10 bia sie do temperatury 50° i zadaje 27 g swiezo przedestylowanego chlorku 3-dwumetyloamino- propylu i nastepnie 20 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia. Mieszanine reak¬ cyjna oziebia sie do temperatury 20°, zadaje wo- 15 da, oddziela organiczna warstwe i ekstrahuje 2n kwasem solnym. Wodny ekstrakt alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym, ekstrahuje eterem ety¬ lowym, ekstrakt eterowy przemywa woda, suszy nad weglanem potasowym i w prózni odparowu- 20 je. W celu odszczepienia powstajacego jako pro¬ dukt uboczny, zasadowego eteru enolowego, ogrze¬ wa sie pozostalosc z 250 ml 2n kwasu solnego w ciagu 30 minut do temperatury 80—90° i oziebia roztwór reakcyjny lodem, przy czym obojetny pro- 25 dukt odszczepienia dwubenzo [b, f] tiepin-lO(HH)- -on wykrystalizowuje. Krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa 2n kwasem solnym i polaczone przesacze alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym. Alkalicz¬ na faze ekstrahuje sie eterem etylowym, eterowy 30 wyciag przemywa sie woda, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje. Destylacja w wysokiej prózni prowadzi do uzyskania ll-(3-dwumetylo- aminopropylo)-dwubenzo [b, f]-tiepin-10(HH)-onu, o temperaturze wrzenia 165—16870,005 mm Hg. 35 Zasade te przeprowadza sie w chlorowodorek za pomoca etanolowego roztworu kwasu chlorowodór rowego, o temperaturze topnienia 122—124°. b). Do roztworu 11 g bromocyjanu w 100 ml ab¬ solutnego benzenu wprowadza sie kroplami w 40 ciagu 30 minut 29 g ll-(3-dwftmetyloaminopropy- lo)-dwubenzó [b, fj tiepin-lÓ(iiH)-onu w 250 ml absolutnego benzenu. Po zakonczeniu wfttfaplariia mieszanine ogrzewa "sie do wrzenia w ciagu 1 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu od- 45 dziela sie faze organiczna i wytrzasa najpierw z woda, a nastepnie 6-krotnie z 2n kwasem sol¬ nym. Faze benzenowa suszy nad siarczanem sodo¬ wym i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu i eteru naftowego, przy 50 czym otrzymuje sie N-[3-(10„ ll-dwuhydro-10-ke- to-dwubenzo [b, f]-tiepin - ll-ylo)-propylo] - N- metylocyjanamid, o temperaturze topnienia 104— 106°. c). 20 g otrzymanego sposobem opisanym pod b) 55 zwiazku cyjanowego rozpuszcza sie w 200 ml 0,5n kwasu solnego, ogrzewa sie okolo 10 godzin do temperatury 55—60°. Przezroczysty wodny roztwór alkalizuje sie stezonym amoniakiem przy czym wytraca sie HC3-metyloaminopropylo) - dwubenzo 60 [b, f] tiepin-10(HH)-on jako olej, który rozpusz¬ cza sie w eterze etylowym, przerabia analogicznie jak w przykladzie Ic i przeprowadza w chlorowo¬ dorek, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 201—203°. 65 Przyklad III. Nastepujace zwiazki #yt\fra- rza sie analogicznie jafe w przykladzie I. ^(ftii£ przykladu I pod a) z 2-metoksy-dwubenzó fe, 8 oksepin-10(llH)-onu, o temperaturze topnienia 76—78,5° z eteru etylowego/eteru naftowego, 2-me- toksy - ll(3-dwumetyloaminopropylo) - dwubenzo [b, f] oksepin - 10(llH)-on, o temperaturze wrze¬ nia 168—17270,005 mm Hg, wedlug przykladu I pod b) z bromocyjanem otrzymuje sie N-[3-(2-me- toksy - 10, ll-dwuhydro-10-keto-dwubenzo [b, f] oksepin - ll-ylo)-propylo] - N-metylocyjanamid, który wedlug przykladu I pod c) za pomoca kwa¬ su solnego przeprowadza sie w 2-metoksy - ll-(3- metyloaminopropylo) - dwubenzo [b, f] oksepin-10 (HH)-on. Chlorowodorek tego ostatniego topnieje w temperaturze 186—187° z absolutnego etanolu.Przyklad IV. Nastepujace zwiazki wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II. a). Wedlui przykiadu II pod a) z 2-chloro-8-me- tylo-dwubenzo tb, f] tiepm-lÓ(HH)-ohu 2-chloro- 8-metylo - ll-(S-dwumetyloaminopropylo) - dwu¬ benzo [b, f] tiepin-10(HH)-on o temperaturze top¬ nienia 168—172°. Z wolnej zasady otrzymuje sie jak w przykladzie II pod b) z bromocyjanem N- [3-(2-chloro-8-metylo-10-keto-l0, 11 - dwuhydro- dwubenzo [b, f] tiepin-ll-ylo)-propylo] - N-mety- locyjanamid, o temperaturze topnienia 84—86° z cykloheksanu, który jak w przykladzie II pod c za pomoca kwasu solnego przeprowadza sie w 2- chloro - 8-metylo - 11 - (3-metyloaminopropylo)- dwubenzo [b, f] tiepin - 10(llH)-on, którego chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 252—255* z etanolu i b). Wedlug przykladu II pod a) otrzymuje sie z 2-metoksy-dwubenzo [b, f] tiepin - 10(llH)-onu 2-metoksy - ll-(3-dwumetyloaminopropylo) - dwu¬ benzo [b, f] tiepin - 10(llH)-on, o temperaturze wrzenia 185—189*70,005 mm Hg, chlorowodorek topnieje w temperaturze 186—188° z absolutnego etanolu, wolna zasade przeprowadza sie fca pomo¬ ca bromocyjanu tak jak w przykladzie li pod b) w N - [3-(2-rhmoksy - 10, ll-dwuhydro-10-keto- dwubenzo [b, fi tiepin - ll-ylo)-propylo] <- N-me- tylocyjanamid z którego tak jak w przykladzie II pod a) otrzymuje sie za pomoca kwasu solnego 2-metoksy - 11 - (3 - metyloaminopropylo) - dwu¬ benzo [b, f] tiepin - 10-(llH)-on, którego chloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 209—210°, z ab¬ solutnego etanolu. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiepi- ny i oksepiny, o wzorze ogólnym 1, w którym X i Y oznaczaja wodór, chlorowiec o liczbie atomo¬ wej do 35, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, Z oznacza tlen lub siarke, A ozna¬ cza reszte alkilenowa o nierozgalezionym lub roz¬ galezionym lancuchu, o 2—'5 atomach wegla i R oznacza nizsza reszte alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X, Y, Z, A i R maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, R' oznacza reszte acylowa organicznego55 144 kwasu, zwlaszcza reszte kwasu cyjanowego lub karboksylowego lub reszte monofunkcyjnej po¬ chodnej kwasu weglowego lub kwasu tioweglowe- 8 go poddaje sie hydrolizie lub termolizie i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sól z nie¬ organicznym lub organicznym kwasem. A—N / R .CO-CH K« Wzór 1 Wzór 2 HO—A— N' Afzór 2o R' a—n: R Wzór 2b Eilk 5 76/68. 280 eg*. A4. PL