PL54826B1 - - Google Patents

Description

iLIOfEJCAl 54826 KI. 12 p, 10/05 Opublikowano: 12.1 V.l 968 MKP C 07 d UKD Twórca wynalazku: Thomas Stefan Osdene Wlasciciel patentu: American Home Products Corporation, Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania amidów kwasów 4-amino-7-alkiloamino-pterydynokarboksylowych-6 Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania amidów kwasów 4-amino-7-alkiloamino-pterydyno-karbo- ksylowych-6 o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony rcdnik al¬ kilowy, np. nizszy rodnik alkilowy, rodnik tioalki- lowy, np. nizszy tioalkilowy, rodnik arylowy, np. f e- nylowy, chlorowcofenylowy, rodnik 2-tienylowy lub grupe aminowa, np. podstawiona lub niepodsta- wiona grupe, zlozona z grupy aminowej i nizsze¬ go rodnika alkilowego, a R' oznacza podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy, np. niepod¬ stawiony nizszy rodnik alkilowy, grupe alkoksy- -alkilowa o nizszych rodnikach alkilowych, grupe alkilotioalkilowa o nizszych rodnikach alkilowych, grupe alkiloaminoalkilowa o nizszych rodnikach alkilowych lub grupe morfolinoalkilowa o niz¬ szym rodniku alkilowym. Przez nizszy rodnik al¬ kilowy rozumie sie rodnik alkilowy posiadajacy do 6 atomów wegla. Korzystnie R oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy, 2- lub 3- tienylowy, alkilowy, chlorowco-alkilo-f enylowy, taki jaktrój- fluorometylofenylowy, chlorowcofenylowy, taki jak o-, p- lub m-chlorofenylowy, alkoksyfenylowy, ta¬ ki jak o-, p- lub m- metoksyf enylowy lub alki- lofenylowy, taki jak o-, p-, lub m-tolilowy. Nato¬ miast R* oznacza korzystnie atom wodoru, rod¬ nik alkilowy do heksylowego wlacznie; rodnik al- koksyalkilowy, np. metoksyetylowy, dwualkilo- amincalkilowy, np. dwuetyloaminoetylowy, morfo- linoalkilowy np. morfolinoetylowy lub alkilotio- 10 15 20 25 30 alkilowy np. etylotioetylowy. Zwiazki te wykazu¬ ja dzialanie przeciwzapalne, bakteriobójcze lub diuretyczne.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie przez kondensacje 4,6-dwuamino-5-nitro- zo-pirymidyny o wzorze 2, w którym R ma zna^ czenie wyzej podane, z amidem kwasu malonowe- go nie podstawionego w pozycji 2 c wzorze CH2(CONHR')2, w którym R' ma znaczenie wyzej podane, w srodowisku rozpuszczalnika takiego jak nizszy alkanol, w warunkach bezwodnych. Równo¬ czesnie powstaje niewielka ilosc amidu kwasu 4-amino-7-hydroksypterydyno-karboksylowego-6.Przebieg tej reakcji przedstawia schemat 1.Jest rzecza zaskakujaca i nieoczekiwana, ze reakcja kondensacji przebiega w wiekszosci przy¬ padków z zatrzymaniem grup aminowych amidu kwasu malonowego i z wyeliminowaniem wody.Nalezaloby sie spodziewac, ze rezultatem konden¬ sacji powinno byc wydzielenie amoniaku i malej ilosci wody z jednoczesnym wytworzeniem wy¬ lacznie amidu kwasu 4-amino-7-hydroksy-ptery- dyno-karboksylowego-6.Kondensacja przebiega najkorzystniej pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika i w obecnosci katalitycznej ilosci za¬ sadowego katalizatora np. metalu alkalicznego, je¬ go alkoholanów lub alkoksyalkoholanów, najko¬ rzystniej sodu metalicznego, metanolanu sodowe- 5482654821 go, etanolami potasowego i 2-etoksy-etanolanu sodowego.Zwiazki o wzorze 1 sa stosunkowo trudno topli- wymi cialami stalymi, praktycznie nierozpuszczal¬ nymi w zimnej wodzie, ale na ogól rozpuszczal¬ nymi w rozpuszczalnikach polarnych, takich jak nizsze alkohole alifatyczne. Charakterystyki fi¬ zyczne tych zwiazków np. widma w podczerwieni potwierdzaja strukture tych zwiazków. 4-amino-5-nitrozo-pirymidyny i amidy kwasu malonowego, uzywane jako materialy wyjsciowe sa powszechnie znane i otrzymuje sie je .znanymi metodami.Korzystnie wyjsciowy amid kwasu malonowego otrzymuje sie przez reakcje estru dwualkilowego kwasu malonowego np. malonianu dwuetylowego z amina o wzorze R'NH2, w którym R' oznacza podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac do wytwarzania preparatów far¬ maceutycznych w postaci tabletek lub kapsulek do stosowania doustnego, albo mozna sporzadzac z tych zwiazków w warunkach sterylnych roztwo¬ ry w fizjologicznie tolerowanych rozpuszczalni¬ kach, sluzace do wstrzykiwan pozajelitowych.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami organicznymi, jak fu¬ marowy i octowy i nieorganicznymi jak solny.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady: Przyklad I. Mieszanine 2-etoksyetyloaminy (32 g) i malonianu dwuetylowego (38 g) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Wy¬ tworzony etanol usuwa sie za pomoca wyparki obrotowej, a otrzymana w ten sposób pozostalosc chlodzi sie az do zestalenia i przekrystalizowuje z octanu etylu otrzymujac N,N'-bis(2-etoksy-ety- loamid kwasu malonowego o temperaturze top- nienia 117°C. 4,6- dwuamino-5-nitrozo-2-(2-tienylo)-pirymidy- ne (6,64 g) i N,N'-bis-(2-etoksyetylo)-amid kwasu malonowego (8,13 g) dodaje sie do roztworu sodu (0,4 g) w etanolu absolutnym (400 ml). Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 30 mi¬ nut, przy czym powstaje niewielka ilosc brunat¬ nego osadu. Po ostudzeniu osad usuwa sie przez przesaczenie, a przesacz odparowuje sie do su¬ chosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie woda, a zólta mase, uzyskana w ten sposób, przekrystalizowuje sie z rozcienczonego etanolu, otrzymujac N-(2-etoksyetylo)-amid kwa¬ su 4-amino-7-(2-etoksyetyloaniino)-2-(2-tienylo)- -pterydyno-karboksylowego-6 o temperaturze top¬ nienia 149°C.Przyklad II. 2-metoksyetyloamine (75 g) i malonian dwuetylowy (80 g) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin. Roztwór zateza sie za pomoca wyparki obrotowej, oleista pozo¬ stalosc zastyga przy ochlodzeniu. Produkt prze¬ krystalizowuje sie z benzenu, co daje N,N'-bis- -(2Hmetpksyetylo)-amid kwasu malonowego o tem¬ peraturze topnienia 91—92°C. 4,6^dwuamino-5-nitrozopirymidyne (2,8 g) i N,N^bis-(2-metoksyetylo)-amid kawsu malonowe¬ go (4,8 g) dodaje sie do roztworu sodu (0,5 g) w suchym 2-etoksyetanolu (250 ml). Mieszanine mie¬ sza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 10 minut, przy czym wytraca sie brunatny osad; mieszanine przesacza sie a przesacz zageszcza, uzyskujac olej, który rozpuszcza sie w etanolu, 5 a nastepnie zadaje pieciokrotna objetoscia eteru.Powstaje brunatny osad, który sie odsacza. Prze¬ sacz zageszcza sie az do uzyskania zóltej masy, która przekrystalizowuje sie z etanolu otrzymujac N-(2-metoksy-etylo)-amid kwasu 4-amino-7-(2- ¦metoksyetyloamino)- pterydyno-karboksylowego-6 10 o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad III. n-heksyloamine (100 g) i ma- lonian dwuetylowy (80 g) ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna przez 5 godzin. Po ostudzeniu uzy- 15 skany produkt przekrystalizowuje sie z octanu etylu, co daje N,N'-dwu-(n-heksylo)-amid kwasu malonowego, temperatura topnienia 129°C. 4,6-dwuamino- 5-nitrozo- 2-fenylo- pirymidyne (4,30 g), a nastepnie N,N'-dwuheksyloamid kwasu 20 malonowego dodaje sie do roztworu sodu (0,2 g) w absolutnym etanolu (400 ml). Mieszanine ogrze¬ wa sie mieszajac, pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine, przy czym wytraca sie pcwoli z roz¬ tworu osad. Po ostudzeniu osad usuwa sie przez 25 odsaczenie, przesacz odparowuje sie do sucha na wyparce obrotowej, co daje pozostalosc (5 g), o temperaturze topnienia 194°C. Pozostalosc te przekrystalizowuje sie z rozcienczonego etanolu, otrzymujac N-heksylo-amid kwasu 4-amino-7-hek- 30 syloamiino-2-fenylo-pterydyno-karboksylowego-6 o temperaturze topnienia 197°C.Przyklad IV. Malonian dwuetylowy (17,6 g) i 2-etylotioetyloamine (23,1 g) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Po ostudze¬ niu otrzymuje sie biala, stala mase która prze¬ krystalizowuje sie z benzenem, co daje N,N'-bis- -(2-etylotioetylo)-amid kwasu malonowego, tem¬ peratura topnienia 120°C. 4,6-dwuamino-5-nitro- izo-2-fenylopirymidyne (6,45 g) i N,N'-bis-(2-etylo- tioetylo)-amid kwasu malonowego (8,13 g) dodaje sie do roztworu sodu (0,8 g) w absolutnym eta¬ nolu (500 ml). Mieszanine ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna przez 30 minut stale mieszajac. Pod¬ czas studzenia wytraca sie zólty osad, który wy- 45 odrebnia sie przez odsaczenie. Podczas stania wy¬ tracaja sie z lugu macierzystego dalsze ilosci osa¬ du. Polaczone osady ekstrahuje sie wrzaca woda i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac N-(2- -etylotioetylo)-amid kwasu 4-amino-7-(2-etylotio- 50 etyloamino)-2-fenylo- pterydyno-karboksylowego-6 o temperaturze topnienia 195°C, Przyklad V, 4,6-dwuamino-5-nitrozo-2-(2- tienylo)-pirymidyne (6,64 g) i N,N'-bis-(2^meto- ksyetylo)-amid kwasu malonowego (7,2 g) dodaje sie do roztwcru sodu (0,8 g) w absolutnym eta¬ nolu (500 ml). Mieszanine ogrzewa sie mieszajac pod chlodnica zwrotna przez 15 minut a nastep¬ nie chlodzi, przy czym powstaje niewielka ilosc ciemnego osadu. Osad odsacza sie i odrzuca. Prze¬ sacz odparowuje sie do sucha na wyparce obro¬ towej, otrzymujac pomaranczowa stala pozosta¬ losc (12,3 g). Te pozostalosc ekstrahuje sie wrzaca woda i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 65 N-(2-metoksyetylo)-amid kwasu 4-amino-7-(2-me- 35 4054826 toksy«tylor2-.(2-tl«nylo)- pterydyno-karboksylowe- go^C o temperaturze topnienia 220°C.Przyklad VI. 4,6-dwuamino-5-nitrozo-2-f e- nylo-pirymidyne (6,45 g) a nastepnie N,N'-bls-(2- dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu malonowego 5 (10,62 g) dodaje sie do roztworu sodu (0,2 g) w absolutnym etanolu (400 ml). Mieszanine ogrzewa sie mieszajac pod chlodnica zwrotna przez 90 minut, a nastepnie zadaje roztworem sodu (0,8 g) w suchym 2-etoksyetanolu (20 ml). Roztwór ogrze- 10 wa sie przez 15 minut, przy czym zmienia on barwe na bursztynowa. Roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje sie kilkakrotnie z rozcienczonego etanolu, otrzymujac N-(2-dwuetyloammoetyio)-amid kwasu 4-amino-7- 15 (2-dwuetyloaminoetyloamino)- 2-fenylo-pterydyno- -karboksylowego-6 o temperaturze topnienia 1903C.Przyklad VII. 4,6"dwuamino-5-nitrozo-2-fe- nylo-pirymidyne (6,45 g) a nastepnie N,N'-bis-(2- 20 metoksyetylo)-amid kwasu malonowego (7,2 g) do¬ daje sie do roztworu sodu (0,89 g) w absolutnym etanolu (500 ml). Mieszanine ogrzewa sie miesza¬ jac pod chlodnica zwrotna przez 15 minut, przy czym kolor mieszaniny zmienia sie na zólty. Pod- 25 czas chlodzenia wytraca sie zólte cialo stale (13 g).Cialo to ekstrahuje sie wrzaca woda i przekrysta¬ lizowuje z etanolu, otrzymujac N-(2-metoksyety- lo)-amid kwasu 4-amino-7-(2Hmetoksyetyloamino)- -2-fenylo-pterydyno-karboksylowego (7,0 g) o 30 temperaturze topnienia 234°C.Przyklad VIII. 4,6-dwuamino-2-(p-chlorofe- nylo)-5-nitrozo-pirymidyne (7,49 g) i N,N'-fcis-{2- etoksyetylo)-amid kwasu malonowego (8,31 g) do¬ daje sie do roztworu sodu (0,23 g) w suchym 35 2-etoksyetanolu (500 ml). Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac przez 30 minut a nastepnie dodaje sie roztwór sodu (0,46 g) w "2-etoksyetanolu (10 ml), ogrzewanie kontynuuje sie przez dalsze 5 minut, podczas których kolor 40 roztworu zmienia sie z zielonego na zólty. Roz¬ twór odparowuje sie do sucha, a pozostalosc za¬ daje sie woda (300 ml). Otrzymany w ten sposób zólty osad oddziela sie przez odsaczenie i prze¬ krystalizowuje z etanolu, otrzymujac N-(2-eto- 45 ksyetylo)-amid kwasu 4-amino-7-(2-etoksyetylo- amino)-2-(p-chlorofenylo)- pterydyno-karboksylo- wego o temperaturze topnienia 218°C.Przyklad IX. 4,6-dwuamino-5Hnitrozo-2-f e- nylopirymidyne (6,45 g) a nastepnie N,N'-bis-(2- 50 -etoksyetylo)-amid kwasu malonowego (8,0 g) do¬ daje sie do roztworu sodu (0,2 g) w absolutnym etanolu (400 ml). Mieszanine ogrzewa sie miesza¬ jac pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine, pod¬ czas której kolor roztworu zmienia sie na jasno- 55 ^bursztynowy. Roztwór odparowuje sie do sucha na wyparce obrotowej, a pozostalosc zadaje sie woda (100 ml); otrzymane w wyniku cialo stale (temperatura topnienia 184°C) odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z etanolu, otrzymujac N-(2-etoksy- 60 etylo)-amid kwasu 4-amino-7-(2-etoksyetyloami - no)-2-fenylo-pterydyno-karboksylowego o tempe¬ raturze topnienia 188°C.Przyklad X. 4,6-dwuamino-5-nitrozo-2-fe- nylopirymidyne (4,3 g), a nastepnie N,N'-bis-(2- ^ -morfoliinoetylo)-amid kwasu malonowego (6,6 g) dodaje sie do roztworu sodu (0,2 g) w etanolu absolutnym (250 ml). Mieszanine ogrzewa sie, mieszajac pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine.Roztwór odparowuje sie do sucha na wyparce obrotowej, przy czym powstaje cialo stale (5,0 g), o temperaturze topnienia 210°C, które przekrysta¬ lizowuje sie z etanolu, otrzymujac N-(2-morfolino- etylo)-amid kwasu 4-amino-7-(2-morfolinoetyloami- no)-2-fenylopterydyno-karboksylowego o tempera¬ turze topnienia 212°C.Przyklad XI. 4,6-dwuamino-5-nitrozo-2-n- propylopirymidyne (1,4 g) i N,N'-bis-(2-etoksyety- lo)-amid kwasu malonowego (2,09 g) dodaje sie do roztworu sodu (0,2 g) w suchym 2-etoksyetanolu (100 ml). Mieszanine ogrzewa sie mieszajac przez 30 minut pod chlodnica zwrotna. Otrzymany w wyniku bursztynowy roztwór odparowuje sie do sucha, a otrzymany olej zadaje sie woda przy czym powstaje cialo stale, które przekrystalizo¬ wuje sie z octanu etylu, otrzymujac N-(2-etoksy- etylo)-amid kwasu 4-amino-7-(2-etoksyloamino)-2- -n-propylo-pterydyno-karboksylowego-6 o tempe¬ raturze topnienia 200°C.Przyklad XII. 4,6-dwuamino-5-nitrozo-2-fe- nylopirymidyne (6,45 g), a nastepnie N,N'-bis-(3- -etoksypropylo)-amid kwasu malonowego (9,0 g) dodaje sie do roztworu sodu (0,7 g) w etanolu absolutnym (500 ml). Mieszanine ogrzewa sie mfe- szajac pod chlodnica zwrotna przez 15 minut, a nastepnie ochladza, co powoduje wytracenie sie osadu, który sie oddziela przez odsaczenie. Prze¬ sacz odparowuje sie do sucha na wyparce obroto¬ wej, a pozostalosc zadaje sie woda, przy czym po¬ wstaje zólty produkt, który przekrystalizowuje sie z rozcienczonego etanolu, a nastepnie z mieszani¬ ny octanu etylu z eterem naftowym, otrzymujac N-3-etoksypropyloamid kwasu 4~amino-7-3-etoksy- propyloamino)-2-fenylo- pterydyno- karboksylowe- gp-6 o temperaturze topnienia 157°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe l. Sposób wytwarzania amidów kwasów 4-amino- -7-alkiloamino-pterydynoHkarboksylowych-6 o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, podstawiony Lub niepodstawiony rodnik alkilo¬ wy, np. nizszy rodnik alkilowy, rodnik tioalki- lowy, np. nizszy tioalkilowy, rodnik arylowy, np. fenylowy chlorowcofenylowy, rodnik 2-tie- nylowy, lub grupe aminowa, np. podstawiona luib niepodstawiona grupe, zlozcna z grupy ami¬ nowej i nizszego rodnika alkilowego a R' ozna¬ cza podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy, np. niepodstawiony nizszy rodnik alkilowy, grupe alkoksy-alkilowa o nizszych rodnikach alkilowych, grupe alkilotioalkilowa o nizszych rodnikach alkilowych, grupe alkilo- aminoalkilowa o nizszych rodnikach alkilo¬ wych lub grupe morfolinoalkilowa o nizszym rodniku alkilowym przy czym przez nizszy rod¬ nik alkilowy rozumie sie rodnik alkilowy po¬ siadajacy do 6 atomów wegla, znamienny tym, ze 4,6-dwuamino-5-nitrozo-pirymidyne o wzo-54826 3. 5. rze 2, w którym R ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie kondensacji z amidem kwasu ma¬ lonowego niepodstawionym w pozycji 2 o wzo¬ rze CH2(CONHR')2, w którym R' ma znaczenie wyzej podane, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w warunkach bez¬ wodnych. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2 znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w obecnosci zasado¬ wego katalizatora. Sposób wedlug zastrz. 2 i 3, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w srodowiskach alko¬ holu i w obecnosci metalu alkalicznego. Sposób wedlug zastrz. 4 znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w srodowisku alko¬ holu alifatycznego. 10 15 8 Sposób wedlug zastrz. 3 znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w obecnosci metalu alkalicznego, jego alkoholanu lub alkoksyalko- holanu. Sposób wedlug zastrz. 3 i 6 znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w obecnosci stdu, metanolanu sodowego, etanolanu potasowego albo 2. -etoksy-etanolanu sodowego. Sposób wedlug zastrz. 1—7 znamienny tym, ze kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 2 pod¬ daje sie amid kwasu malonowego otrzymany w wyniku reakcji estru dwualkilowego kwasu malonowego z amina o wzorze R'NH2, w któ¬ rym R' oznacza podstawiony lub niepodstawio- ny rodnik alkilowy. Sposób wedlug zastrz. 8 znamienny tym, ze kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 2 poddaje sie malonian dwuetylowy. wzdr 4. w: :óx2 NH2 N^YN"VC0NHRl fc^^^^OH fBIBLlOTEKAl schemat i Urwh Patentowego1 WDA-1. Zam. 7. Nakl. 270 egz. PL