PL54546B1 - - Google Patents

Description

Uzywany jako produkt wyjsciowy 6-bromo-9,10- -dwuwodoro-4H-benzo[4,i5]cyklohepta[l^-b]tio- fen-4^on otrzymuje sie nastepujaco: Kwas 5-bromoaldehydoftalowy.Mieszanine 1000 g 6-bromoftalidu, 81 g N-bro- mosukcynimidu i 0,2 g nadtlenku dwubenzoilu w 6000 ml bezwodnego czterochlorku wegla ogrze¬ wa sie do wrzenia podczas mieszania w ciagu 22 godzin, po czym saczy na goraco i odparowuje rozpuszczalnik przy cisnieniu 15 mm Hg. Surowy 3,6-dwubromoftalid ogrzewa sie nastepnie z 2500 ml wody przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna, otrzymany goracy roztwór saczy przez bardzo czysta ziemie okrzemkowa, chlodzi przesacz i od¬ sacza wytracony kwas. Po zageszczeniu lugów macierzystych do 500 ml otrzymuje sie dalsza porcje kwasu. Po wysuszeniu w wysokiej prózni w 60° kwas. 5-bromoaldehydoftalowy topnieje w temperaturze 139—138°.Kwas 5-bromo-2-[2^(2-tienylo)-winylo]-benzo¬ esowy.Do zawiesiny 27,4 g metylami sodowego w 100 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie 1—2 ml roztworu 52 g kwasu 5-bromoaldehydoftalowego i 53,4 g fosfonianu 2-tienylodwuetylowego w 80 ml dwumetyloformamidu, przy czym mieszanina og- 16 rzewa sie do temperatury 35°. Nastepnie kolbe wklada sie do lazni lodowej i wkrapla caly roz¬ twór, kwasu 5-bromoaldehydoftalowego i fosfonia- nu 2-tienylodwuetylowego bardzo szybko tak, ze- 5 by temperatura wewnetrzna pozostala w grani¬ cach 35—40°. Nastepnie miesza sie mieszanine jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze pokojo¬ wej. Podczas chlodzenia zadaje sie roztwór w temperaturze 10—15° 2500 ml wody i wytrzasa 10 wodny alkaliczny roztwór z 150 ml benzenu. Wod¬ ny roztwór zakwasza, sie nastepnie ostroznie w temperaturze 5—10° 2 n kwasem solnym do war¬ tosci pH 3,5. Po kilku godzinach odsacza sie wy¬ tracony kwas i przekrystalizowuje z mieszaniny 15 benzenu i etanolu. Temperatura topnienia 174— 175°.Kwas 5-bromo-2-[2-(2-tienylo)-etylo]-benzoeso- wy. 20 Roztwór 40 g kwasu 5-bromo-2-|jM2-tienylo)- winylo]-benzoesowego w 800 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa sie do temperatury 75°. W tej temperaturze dodaje sie nastepnie 40 g czer¬ wonego fosforu i 220 ml 56% kwasu jodowodo- 25 rowego i ogrzewa do wrzenia podczas mieszania w ciagu 10 minut. Jeszcze goraca mieszanine re¬ akcyjna saczy sie przez bardzo czysta ziemie okrzemkowa i wlewa przesacz powoli do 4000 ml wody z lodem. Wodny roztwór dekantuje sie, a 30 gesta pozostalosc rozciera ze swieza woda. Staly produkt oddziela sie nastepnie i rozpuszcza w 600 ml benzenu, roztwór benzenowy suszy nad siarczanem sodowym, przesacz zageszcza i chlo¬ dzi. Wytracony kwas po wysuszeniu w tempera¬ turze 80° przy cisnieniu 15 mm Hg topnieje w temperaturze 122—124°. 6-bromo-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklo- hepta[l,2-b]tiofen-4ron.Mieszanine 100 ml 84% kwasu fosforowego i 140 g pieciotlenku fosforu miesza sie najpierw w 125^130° przez .30 minut. W tej temperaturze dodaje sie nastepnie porcjami w przeciagu 30 mi¬ nut 30 g kwasu 5-bromoH2-[^-(2-tienylo)-etylo]- -benzoesowego. Mieszanine miesza sie dalej w tej temperaturze przez 45 minut, chlodzi do tempe¬ ratury 70°. i wlewa podczas mieszania do 1500 ml lodowatej wody. Produkt reakcji ekstrahuje sie nastepnie trzy razy chlorkiem metylenu, polaczo¬ ne wyciagi chlorku metylenu przemywa trzy ra¬ zy 2 n roztworem weglanu sodowego i dwa razy woda, suszy nad weglanem sodowym i odparo¬ wuje rozpuszczalnik przy cisnieniu 15 mm Hg.Oleista pozostalosc destyluje sie w wysokiej „ prózni, przy czym 6-bromo-9,10-dwuwodoro-4H- 55 -benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4^on destyluje w temperaturze 200—220° przy 2—3 mm Hg.Brazowy destylat rozpuszcza sie nastepnie w eterze, eterowy roztwór rozciencza 30^ml etanolu, 60 saczy przez wegiel aktywny i odparowuje eter.Etanolowy roztwór chlodzi sie powoli i odsacza zielonkawy produkt o temperaturze topnienia 88— 90°. Po przekrystalizowaniu z etanolu keton top¬ nieje w temperaturze 93—94,5°. 65 Przyklad XV. a) 6^metoksy-4-(3-dwumety-54546 17 loaminopropylo)-9,l(^dwuwoo\ro-4H-benzo[4,5]- cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-ol. 1,9 g magnezu aktywowanego jodem zalewa sie 10 ml absolutnego czterohydrofuranu i zadaje kil¬ koma kroplami bromku etylenu. Po rozpoczeciu reakcji wkrapla sie roztwór 8,7 g chlorku 3-dwu- metyloaminopropylowego w 10 ml czterohydrofu- ranu w ten sposób, zeby rozpuszczalnik wrzal i ogrzewa mieszanine jeszcze w ciagu 1 godziny do wrzenia. Nastepnie podczas chlodzenia w tem¬ peraturze 20° wkrapla sie w ciagu 15 minut roz¬ twór 7,5 g 6Hmetoksy-9,10-dwuwodoro-4H-benzo- [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu w 15 ml cztero- hydrofuranu i ogrzewa mieszanine jeszcze w cia¬ gu 30 minut. Ochlodzona mieszanine reakcyjna wlewa sie nastepnie do 200 ml 20% roztworu chlorku amonowego, wytrzasa kilkakrotnie z chlor¬ kiem metylenu, polaczone wyciagi przemywa wo¬ da i suszy nad siarczanem magnezowym. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika krystalizuje sie oleis¬ ta pozostalosc z eteru z dodatkiem wegla zwie¬ rzecego. Temperatura topnienia 125—126°. b) 6-metoksy-4n(3-dwumetyloaminopropylide- no)-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta- [l,2-b]tiofen. 5 g i6-metoksy-4-(3-dwumetyloaminopropylo)- -9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]- tiofen-4-olu rozpuszcza sie w 75 ml kwasu octo¬ wego lodowatego i zadaje otrzymany roztwór 30 ml stezonego kwasu solnego. Roztwór pozosta¬ wia sie podczas1 czestego mieszania w ciagu 5 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie wle^ wa sie mieszanine reakcyjna do 250 ml lodowatej wody i alkalizuje silnie podczas chlodzenia lu¬ giem sodowym. Wodny roztwór wytrzasa sie na¬ stepnie trzy razy z eterem, wyciag eterowy su¬ szy nad siarczanem magnezowym i odparowuje w temperaturze 50°.Chlorowodorek: Roztwór surowej zasady w izopropanolu zadaje sie obliczona iloscia izo- propanolowego kwasu solnego, rozciencza niewiel¬ ka iloscia eteru i pozostawia na pewien czas. Wy¬ tracony chlorowodorek odsacza sie i przekrystali- zowuje dwa razy z izopropanolu. Temperatura topnienia 213—215° Stosowany jako produkt wyjsciowy 6-metoksy- -9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]- tiofen-4-on otrzymuje sie nastepujaco: Kwas 5-metoksyaldehydoftalowy.Mieszanine 20,5 g 6-metoksyftalidu, 20,5 g N-bromosukcynimidu i 0,06 g nadtlenku benzoilu w 1000 ml bezwodnego czterochlorku wegla og¬ rzewa sie do wrzenia podczas mieszania w ciagu 2Z godzin. Roztwór saczy sie na goraco i odparo¬ wuje rozpuszczalnik przy wartosci 15 mm Hg.Surowy 3-bromo-6-metoksyftalid ogrzewa sie na¬ stepnie z 500 ml wody przez 4 godziny pod chlod¬ nica zwrotna, otrzymany goracy roztwór saczy przez bardzo czysta ziemie okrzemkowa i chlodzi przesacz. Wytracony kwas odsacza sie, a lugi ma¬ cierzyste zageszcza do polowy, przy czym otrzy¬ muje sie dalsza porcje kwasu. Po wysuszeniu w wysokiej prózni w temperaturze 60° kwas top¬ nieje w temperaturze 142—143°.IZ 10 19 20 25 30 :i5 50 55 65 Kwas 5-metoksy-2-[2-(2-tienylo)-winylo]-benzo- esowy. t Do zawiesiny 26,6 g metylanu sodu w 80 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie 1—2 ml roztwo¬ ru 40 g kwasu 5-metoksyaldehydoftalowego i ©2 g fosfonianu 2-metylodwuetylowego w 80 ml dwumetyloformamidu, przy czym mieszanine ogrzewa sie do temperatury 30°. Kolbe wklada sie do lazni lodowej i wkrapla bardzo szybko ca¬ ly roztwór kwasu 5-metoksyaldehydoftalowego i fosfonianu 2-tienylodwuetylowego w 80 ml dwumetyloformamidu tak, zeby temperatura we¬ wnetrzna utrzymala sie w granicach 30—35°. Na¬ stepnie miesza sie calosc w temperaturze pokojo¬ wej jeszcze w ciagu 30 minut. Podczas chlodze¬ nia zadaje sie roztwór reakcyjny w 10—15° 2500 ml wody i wytrzasa wodny roztwór z 150 ml benzenu. Wodny roztwór zakwasza sie nastepnie ostroznie w temperaturze. 5^10° 2 h kwasem sol¬ nym do wartosci ipH 3—4. Po 2—3 godzinach od¬ sacza sie wytracony kwas i przekrystalizowuje z benzenu. Temperatura topnienia 170—171°.Kwas 5-metoksy-2- [2-(2-tienylo)-etylo] -benzoe¬ sowy. 19 g sodu topi sie pod bezwodnym Loluenem, po czym wkrapla sie podczas czestego mieszania 1250 g czystej rteci tak, zeby toluen wrzal. Na¬ stepnie ogrzewa sie mieszanine podczas miesza¬ nia w temperaturze 120—140° i po odparowaniu calego toluenu chlodzi do temperatury 60°. Jed¬ norodny amalgamat zalewa sie roztworem 49 g kwasu 5-metoksy-fi-[2-<2-tienylo)-winylo]-benzo- esowego w 400 ml 95% etanolu i wytrzasa mie¬ szanine energicznie w ciagu 90 minut. Nastepnie oddziela sie rtec, przemywa trzy razy etanolem i rozciencza polaczone etanolowe roztwory 3000 ml .wody. Roztwór saczy sie przez bardzo czysta zie¬ mie okrzemkowa i zakwasza powoli podczas mie¬ szania 2 n kwasem solnym do wartosci pH 1.Po kilku godzinach odsacza sie wytracony kwas i przekrystalizowuje go z mieszaniny chlorofor¬ mu i heksanu. Temperatura topnienia 120—122°. 6-metoksy-9,l0-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyk- lohepta[1,2-b]tiofen-4non.Mieszanine 80 ml 84% kwasu fosforowego i 112 g pieciotlenku fosforu miesza sie najpierw w tem¬ peraturze 125—130° w ciagu 30 minut. Nastepnie otrzymany kwas polifosforowy chlodzi sie do temperatury 90° i zalewa 250 ml bezwodnego to¬ luenu. W atmosferze azotu wkrapla sie nastep¬ nie w tej samej temperaturze w przeciagu 30 mi¬ nut roztwór 22 g kwasu 5-metoksy-2-[2-(2-tieny- lo)-etylo]-benzoesowego w 100 ml toluenu i mie¬ sza calosc w ciagu 8 godzin.Mieszanine reakcyjna wlewa sie nastepnie do 1000 ml wody, oddziela warstwe toluenu i wodna faze wytrzasa jeszcze trzy razy z toluenem. Po¬ laczone roztwory organiczne przemywa sie trzy razy 2 n roztworem weglanu sodowego i dwa ra¬ zy woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, przy czym i6-metoksy-9,10-dwuwodoro- 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on prze-*19 54546 20 chodzi w temperaturze 165—180° przy cisnieniu 0,1—0,5 mm Cg. Przerabia sie go bezposrednia bez dalszego oczyszczania. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H- benzó[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym, Ra i R2 oznaczaja atomy wodoru lufo nizsze grupy alkilowe, R3 i R4 oznaczaja nizsza grupe alkilowa, lub tez resz¬ ta o .wzorze 5 oznacza grupe pirolidynowa, pi¬ perydynowa, morfolinowa, piperazynowa, 4- -metylopiperazynowa lub' nizsza grupe 4-hyd- roksyalkilopiperazynowa, albo R4 oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, a R3 z Ri tworza razem grupe dwu-lub trójmetylenowa, albo tezR3zR2 tworza razem grupe trój-lub czterometylenowa, przy czym podstawniki R2 i Ri oznaczaja kaz¬ dorazowo atomy wodoru, R5 oznacza atom chlo¬ rowca lub nizsza grupe alkoksylowa, a Z ozna¬ cza grupe -hCH=CH—lub—CH2-<:H2—, znamien¬ ny tym, ze pochodna 4H-benzo[4,5]cyklohepta- [l,2-b]tiofen-4-onu o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R5 i Z maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z magnezoorganicznym zwiaz¬ kiem chlorowcowym o ogólnym wzorze 3, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R'3 i R'4 oznaczaja nizsza grupe alkilowa, lub reszta o wzorze 6 oznacza grupe pirolidyno¬ wa, piperydynowa, morfolinowa lub 4-mety- lopiperazynowa, albo R'4 oznacza nizsza grupe alkilowa, aR'3 zRi tworza razem grupe dwu- lub trójmetylowa, lub R'3 z R2 tworza razem grupe trój- lub czterometylenowa, a Hal ozna¬ cza atom chlorowca, produkt reakcji hydro- lizuje sie do pochodnej 4H-benzo[4,5]cyklohep- ta[l,2-b]tkfen-4-olu o ogólnym wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, od której nastepnie odszczepia sie wode, otrzymana pochodna, jezeli reszta o wzo¬ rze 6 oznacza grupe 4-metylopiperazynowa, ¦ewentualnie zadaje sie estrem alkilowym kwa¬ su chioromrówkowego i od powstalych po¬ chodnych 3-(4-alkoksykarbonylopiperazyno)- ' -propylidenowych odszczepia hydrolitycznie grupe alkoksykarbonylowa, otrzymane pochod¬ ne piperazynowe poddaje ewentualnie reakcji ze srodkiem hydroksyalkilujacym, a otrzymane pochodne 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofe- nu przeprowadza ewentualnie w ich sole ad¬ dycyjne z kwasami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna 4H-benzo[4,5lcyklohepta[l,2-b]tio- fen-4-onu o wzorze 2, w którym R5 oznacza atom chloru, a Z oznacza ugrupowanie -CH=CH— lub —CH2—CH2— poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem Grignarda o wzorze 3, w któ¬ rym Rx i Rs oznaczaja atomy wodoru lub niz¬ sze rodniki alkilowe, a R'3 i R'4 oznaczaja niz¬ sze rodniki alkilowe, lub reszta o wzorze 6 oznacza grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa lub 4-metylopiperazynowa, albo R'4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, R'3 razem z Rx oznaczaja grupe alkilowa zawierajaca 2 lub 3 atomy wegla a R'3 wraz z R2 ozna¬ czaja grupe trzy- lub cztero- metyle¬ nowa, a Hal oznacza chlor, brom lub jod, 5 produkt reakcji poddaje sie hydrolizie do po¬ chodnej 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2rb]tiofen- -4^olu o wzorze 4, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie i która na¬ stepnie traktuje sie srodkami odszczepiajacy- 10 mi wode, a otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rlf R2, R5 i Z maja wyzej podane znaczenie, a R3 i R4 maja takie samo znacze¬ nie jak R'3 i R'4, ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem. 15
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna 4H-benzo[4y5]cyklohepta[l,2-b]tiofen- -4-onu o wzorze 2, w którym R5 oznacza atom chloru lub bromu lub grupe metoksylowa, a Z oznacza ugrupowanie —CH=CH lub 20 ^CH2^QH2 poddaje sie reakcji z magnezoor¬ ganicznym zwiazkiem chlorowcowym o wzo¬ rze 3, w którym Hal oznacza atom chloru, a Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, zas R'3 i R'4 oznaczaja 25 grupy metylowe lub reszta o wzorze 6 oznacza grupe 4-metylo-l-piperazynowa, lub Ri ozna¬ cza atom wodoru, R'4 oznacza grupe metylo¬ wa, a R'3 wraz z R2 oznaczaja razem grupe czterometylenowa, produkt reakcji hydrolizu- je sie do pochodnej 4H-benzo[4,5}cyklohepta- [l,2-b]tiofen-4-olu, z której nastepnie odszcze¬ pia sie wode, uzyskany zas zwiazek, w któ¬ rym reszta o wzorze 6 oznacza grupe 4-mety¬ lopiperazynowa, ewentualnie traktuje sie est¬ rem alkilowymi kwasu chioromrówkowego, z powstalych pochodnych 3-(4-alkoksykarbony- lo-piperazyno)-propylidenu odszczepia sie hy¬ drolitycznie grupe alkoksykarbonylowa, utwo¬ rzone pochodne piperazynowe ewentualnie traktuje sie srodkiem hydroksyalkilujacym i otrzymane pochodne 4H-benzo[4,5]cyklohep- ta[l,2-b]tiofenu o wzorze 1, w którym Ri oz¬ nacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 45 oznacza atom wodoru, a R3 i R4 oznaczaja grupy metylowe, albo reszta o wzorze 5 ozna¬ cza grupe 4-metylopiperazynowa, piperazyno¬ wa lub nizsza grupe 4-hydroksyalkilo-l-pipera- zynowa, albo Ri oznacza atom wodoru, R4 ozna- 50 cza grupe metylowa, a R3 razem z R2 oznaczaja grupe czterometylenowa, a R5 i Z maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 55 jako zwiazek o wzorze 3 stosuje sie chlorek 3-dwumetyloaminopropylomagnezowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 3 stosuje sie 4-metylo- -l-(3,-chloromagnezopropylo)-piperaiyne. 60 6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 3 stosuje sie chlorek 2-( 1 '-metylo-2'-piperydylo)-l-etylomagnezowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 3 stosuje sie chlorek 3- 65 -dwumetyloamino-2-metylopropylomagnezowy.54546 21 8. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 6-chloro-4-[3-(4-metylo-piperazyno)-propyli- deno]-9,10-dwuwodoro-4H -benzo [4,5] cyklohep- 9. ta[l,2-b]tiofen traktuje sie chloromrówczanem etylu, utworzony 6-chloro-4-[3T(4-etoksykarbo- 5 nylo-piperazyno) -propylideno] -9,10-dwuwodo- ro-4H -beinzo [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen odda¬ je sie odszczepieniu grupy etoksykarbonylowej przez alkaliczna hydrolize, a otrzymany 6-chlo- ro -4-[3-(piperazyno) -propylideno] -9,10-dwu- 10 wodoro-4H- benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofen 22 ewentualnie przeprowadza sie w jego dwuchlo- rek. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 6-chloro -4-[3-(piperazyno)- propylideno] -9,10- -dwuwodoro -4H-benzo [4j5]cyklohepta [1,2-b]- tiofen poddaje sie reakcji z tlenkiem etylenu, a otrzymany 6-chloro-4{3-[4-(B-hydroksyetylo)- -piperazyno] -propylideno}- 9,10- dwuwodoro- -4H-benzo [4,5] cyklohepta [l,2-b]tiofen ewen¬ tualnie przeprowadza sie w jego dwuwodoro- chlorek.KI. 12 q, 26 54546 MKP C 07 d i .
5. 5. R rOCO CH-CH-CH-N— R, I l | T" Nzir 1 Rj R2 R3 z .S. 'rCCP C li 0 /VzoV 2 Hat- Mo-CH- CH-CH-N-R* 3 2 | | i 4 /i/zoV 3 Ri R2 R3 z_s. R rGD ho^ xch-ch-ch-n-r; 2 i i i 4 A/zoV 4 R-, R2 R3 — N R4 R: HzórS — N A/zoV 6 RSW „Prasa", Wr. Zam. 3478/67. Naklad 280 egz. PL