Pierwszenstwo: 20.111.1964 Wielka Brytania Opublikowano: 20.XIM 967 54230 KI. 12 p, 10/01 MKP C 07 d mi PZYTELNIA UKD jjrzedu Patentowego HI8HIJ ^r ,ie, [*4| Wspóltwórcy wynalazku: Harry Tacen Openshaw, Norman Whittaker Wlasciciel patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania podstawionych 2-alkoksykarbonylometylo-l, 4,6,7-tetrahydro-llbH-benzo/a/chinozolin Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pod¬ stawionych 2-alkoksykarbonylometylo-l,4,6,7-te- trahydro-llbH-benzo(a)chkiolizyn drogia izomery^ zacji zwiazków nienasyconych, zwlaszcza pochod¬ nych benzo(a)chinozyliny.Wytwarzanie podstawionych 1,4,6,7-tetrahydro- -benzo(a)chinolizyn stanowi wazny etap w procesie syntezy amenobójczej (—)-dehydroemetyny o wzo¬ rze 1, racemicznej 2-dehydroemetyny lub ich ho- mologów. Wynalazek umozliwia otrzymywanie ra- cemicznych lub optycznie czynnych, podstawio¬ nych 2-alkoksykarbonylometylo-l,4,6,7-tetrahydro- -llbH-benzo(a)chinolizyn o wzorze 2, w którym R oznacza gr,upe alkilowa, R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R2 i R3 sa takie same lub rózne i o- znaczaja nizsze grupy alkoksylowe albo razem two¬ rza grupe metylenodwuoksylowa, przy czym nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe zawieraja 1—4 ato¬ mów wegla, przez poddanie izomeryzacji 2-alko- ksykarbonylometyleno-l,2,3,4,6,7-heksahydro - llbH -benzo(a)chinolizyn o wzorze 3, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie za pomoca silnej, bezwodnej zasady, zawierajacej anion al- kanolowy lub metylosulfinylowy, np. metanolanu, etanolami lub tert. butanolanu metalu alkaliczne¬ go lub amonu. W przypadku wyosobniania pro¬ duktu .reakcji korzystnie stosuje sie alkanolan od¬ powiadajacy grupie estrowej zwiazku, w celu za¬ pobiezenia wzajemnej wymianie grup alkoksylo- wych, prowadzacej do wytworzenia mieszaniny 15 20 25 30 2 estrów.. To samo odnosi sie do przypadku stosowa¬ nia alkoholu jako srodowiska reakcyjnego. W przypadku stosowania dwumetylosulfotlenku jako rozpuszczalnika tworzy sie karbanion metylosulfi- 5 nylowy o wzorze [CH S/:. 0/-CH-] *2 ~' v/ 3 jako anion zasadowy rozpuszczalnika, analogicznie do grupy OH w wodzie lub OEt w etanolu (Et oznacza grupe etylowa). Ladunek ujemny anionu oscyluje miedzy atomem tlenu i grupa metyleno¬ wa.Racemiczne lub optycznie czynne 2-alkoksykar- bonylometyleno-3-etylo-l,2,3,4,6,7-heksahydro-9, 10- -dwumetoksy-llbH-benzo(a)-chinolizyny wytwarza sie w znany sposób polegajacy na kondensowaniu odpowiedniej 2-keto-benzo(a)-chinolizyny z alko- ksykarbonylometylenotrójarylofosforanem, badz sposobem opisanym w Journal of the Chemical Society, 1963, str. 1462, przy czym sposób ostatni polega na kondensowaniu tego samego ketonli z fosfonianem.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac wszystkie znane stereo^ izomery estru o wzorze 3 lub mieszanine takich izomerów otrzymana w wyniku kondensacji z fo¬ sfonianem, przy czym w kazdym przypadku o- trzymuje sie produkt koncowy o wzorze 2. W przy¬ padku stosowania jako zwiazków wyjsciowych optycznie czynnych postaci pochodnych 3retylo-9 10-dwumetoksylowycfr o wzorze 4 lub 5, przy czym we wzorach tych R ma wyzej podane znaczenie, 54 2303 54 230 4 nie nastepuje racemizacja i otrzymuje sie (—)-e- nancjomer zwiazku o wzorze 2, w którym R ozna¬ cza grupe etylowa, a R! i R8 oznaczaja grupe me- toksylowa (—OCHs), przy czym zwiazek ten moz¬ na przeksztalcic w (—)-2-dehydro-0-metylopsy- chotryne lub (—)-2-dehydroemetyne.W przypadku wytwarzania 2-dehydro-0-metylo- psychotryny kondensuje sie 2-alkoksykarbomylo- metylo-3-etylo-l,4,6,7-tetrahydro-9, 10-dwumeto- ksy-llbII-benzo(a)ehinolizyny z homoweratryloa- mina i uzyskany homoweratryloamid kwasowy poddaje sie cyklizacji. Natomiast 2-dehydroemety- ne wytwarza sie przez redukcje 2-dehydro-0-me¬ tylopsychotryny.W przypadku wytwarzania 2-alkoksykarbonylo- metylo-3-etylo-l,4,6,7-tetrahydro-9, 10-dwumeto- " ksy-llbH-benzo(a)chinolizyny dziala sie silna za¬ sada bezwodna na 2-alkoksykarbonylo-metyleno- 3-etylo-l,2l3,4,6,7-heksahydro-9, 10-dwumetoksy- -llbH-benzo(a)chinolizyne.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwa¬ rzania (—)-2-alkoksykarbonylometylo-3-etylo-1,4,6, 7-tetrahydro-9, 10-dwumetoksy-llbH-benzo(a)chi- nolizyny, polegajacego na wprowadzeniu w reak¬ cje 2-alkoksykarbonylometyleno-3-etylo-l,2,3,4,6,7- -heksahydro-9, 10-dwumetoksy-llbH-benzo(a)chi- nolizyny stanowiacej enancjomer o wzorze 4 lub 5 z silna bezwodna zasada. Reakcje prowadzi sie w srodowisku z etanolu, a jako zasade stosuje sie etanolan metalu alkalicznego. Otrzymany produkt przeprowadza sie w racemiczna lub optycznie czynna (—)-2-dehyd,ro-0-metylopsychotryne i ra¬ cemiczna lub optycznie czynna (—)-2-dehydroeme- tyne.Nizej podane przyklady blizej objasniaja wy¬ nalazek.Przyklad I. Roztwór 0,8 g sodu w 16 ml bezwodnego etanolu ogrzewano do wrzenia w cia¬ gu 10 minut z 1,8 ml ftalanu etylu (w celu usu¬ niecia sladów wody), a uzyskany bezwodny roz¬ twór alkanolanowy ogrzewano do wrzenia w cia¬ gu 1,25 godziny w atmosferze azotu z 2 g (+)-2- etoksykarbonylometyleno - 3 _ etylo - 1,2,3,4,6,7- -heksahydro-9, 10-dwumetoksy-llbH-benzo(a)chi- nolizyny o wzorze 4, w którym R oznacza grupe etylowa. ^ Nastepnie odparowano alkohol w prózni i ozie¬ biona w lodzie pozostalosc wytrzasano z 125 ml lodowatej wody i 75 ml benzenu, po czym od¬ dzielono roztwór benzenowy, uwolniono go od al- kalii przez przemywanie woda i ekstrahowano 80 ml 0,1 n kwasu solnego. Uzyskany ekstrakt przemyto benzenem, zalkalizowano wodorotlen¬ kiem potasowym i ekstrahowano dwa razy za po¬ moca 75 ml eteru etylowego, po czym eterowy roz¬ twór przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano. Po ogrzaniu w prózni pozostalej jasnozóltej zywicy w celu u- suniecia "• sladów wody, otrzymano 1,84 g (—)-2- -etoksykarbonylometylo - 3 - etylo-l,4,6,7-tetrahy- dro-9, 10-dwumetoksy-llbH-benzo(a)chinolizyny [ «] ^ 218° (c = 2 w etanolu).-¦ P,rzyklad II. Mieszanine 1,60 g (—)-2-eto- ksykarbonylometylo - 3 - etylo - 1,4,6,7 - tetraHy- dro-9, 10-dwumetoksy-llbH-benzo(a)chinolizyny, 1,99 g homoweratryloaminy i 0,33 g 2-hydroksypi- rydyny ogrzewano w ciagu 5 godzin w atmosferze azotu w kapieli o temperaturze 165°C. Ochlodzo- 5 na mase zaszczepiono i wymieszano z 20 ml wody i 10 ml eteru etylowego i po pozostawieniu uzy¬ skanej zawiesiny bezbarwnych igielek na noc i nastepnie odsaczeniu, otrzymano 1,685 g (z wydaj¬ noscia 77%) homoweratryloamidu kwasu (—)-3-e- 10 tylo-l4,6,7-tetrahydro-9, 10-dwumetoksy-llbH- -benzo(a)chinolizynooctowego o temperaturze top¬ nienia 157—159°C [a]25D 185° (r = 1 w metanolu).Zwiazek ten nastepnie cyklizowano w benzenie za pomoca tlenochlorku fosforu do (—)-2-hydro-0- 15 -metylopsychotryny, któ.ra poddano redukcji do (—)-2-dehydroemetyny w znany sposób.Przyklad III. 2,5 g racemicznej 2-metoksy- karbonylometyleno - 3 - etylo - 1,2,3,4,6,7 - heksa- hydro-9, 10-dwumetoksy-llbH-benzo(a)chinolizyny 20 o wzorze 5, w którym R oznacza grupe metylowa o temperaturze topnienia 116—117°C, poddano re¬ akcji z metanolowym roztworem etanolanu scidowe- go (wytworzonego z 0,5 g sodu, 8 ml bezwodnego etanolu i 0,,9 ml ftalanu etylu w sposób opisany w 25 przykladzie I) i mieszanine ogrzewano do wrzenia . w ciagu 2 godzin w atmosferze azotu. Po wyosob¬ nieniu produktu sposobem opisanym w przykladzie I, otrzymano 1.95 g racemicznej 2-etoksykarbony- lometylo-3-etylo-l,4,6,7-tetrahydro-9, 10-dwumeto- 30 ksy-llbH-benzo(a)chinolizyny o wzorze 2, w któ¬ rym R = R1 = grupa etylowa, R2 oznacza grupe metoksylowa, pod postacia jasnozóltej zywicy.Przyklad IV. Reakcje racemicznej 2-eto- ksy - karbonylometylo - 3 - etylo - 1,4,6,7 - tetra- 35 hydro-9, 10-dwumetoksy-llbH-benzo(a)chiinolizyny z homoweratryloamina w obecnosci 2-hydroksypi- rydyny prowadzono w sposób opisany w przykla¬ dzie II i otrzymano racemiczny homoweratryloa¬ mid kwasu 3-etylo-l,4,6,7-tetrahydro-9, 10-dwume- 40 toksy-llbH-benzo(a)chinolizyno-2-octowego o tem¬ peraturze topnienia 151—152°C, z wydajnoscia 76%.Zwiazek ten cyklizowano nastepnie w benzenie za pomoca tlenochlorku fosforu do racemicznej 2- -dehydro-0-metylopsychotryny, która zredukowa- 45 no do 2-dehydrceimetyny sposobem podanym w brytyjskim opisie patentowym nr 798 847.Przyklad V. Izomeryzacje drugiej racemi¬ cznej postaci 2-metoksykarbonylornetyleno-3-etylo- -l,2,3,4,6,7-heksahydro-9, 10-dwumetoksy-llbH- 50 benzo(a)chinolizyny o wzorze 5, w którym R ozna¬ cza grupe metylowa, o temperaturze topnienia 89— 90CC, za pomoca etanolowego roztworu etanolanu sodowego prowadzono w sposób opisany w przy¬ kladzie III i otrzymano taki sam .racemiczny ester 55 o wzorze 2, w którym R = R1 = grupa etylowa, a R2 = R3 = grupa metoksylowa, z wydajnoscia 90 procent.Przyklad VI. Do ochlodzonego do tempera¬ tury 0°C i mieszanego w atmosferze azotu etano- 60 lowego roztworu etanolanu sodowego (wytworzo¬ nego z 1,5 g sodu, 24 ml bezwodnego etanolu i 2,7 ml ftalanu etylu) dodano 5 g (—)-3-etylo-l,2,3,4,6, 7-heksahydro-9, 10-dwumetoksy-2-keto-l lbH-ben- zo(a)chinolizyny oraz 4,55 g metoksykarbonylome- 65 tylofosfonianu dwuetylu. Mieszanine te pozosta-5 54 234 6 wiomo, aby ogrzala sie do temperatury pokojowej, a otrzymany roztwór zmieszanych, optycznie czyn¬ nych stereoizomerycznych estrów o wzorach 4 i 5 pozostawiono na noc. Nastepnie roztwór ogrzewano w ciagu 2 godzin do temperatury wrzenia i po wy¬ osobnieniu produktu w sposób opisany w przy¬ kladzie I, otrzymano 5,64 g (—)-2-etoksykarbony- lometylo-3-etylo-l,4,6,7-tetrahy dro-9, 10-dwume- t;oksy-llbH-benzo(a)chinolizyny, [a]25D 210° (c = 2 w etanolu). Pochodny homoweratryloamid byl 10 identyczny z produktem z przykladu I.Przyklad VII. 15,8 g (—)-3-etylo-l,2,3,4,6,V -heksanydro-9, 10-dwumetoksy-2-keto-llbH-benzo (a)chinolizyny poddano reakcji z fosfonianokarba- nionem wytworzonym z 14,4 g metoksykarbonylo- 15 metylofosfonianu dwuetylu i uzyskany produkt poddano izomeryzacji w sposób opisany w przy¬ kladzie VI. Otrzymana (—)-2-etoksykarbonylome- tylo-3-etylo-l,4,6,7-tetrahydro-9, 10-dwumetoksy- -] lbH-benzo(a) chinolizyne w ilosci 19,4 g ogrze- 20 wano z 23,5 g homoweratryloaminy i 3,9 g 2-hy- droksypirydyny w kapieli o temperaturze 172°C w atmosferze azotu. Otrzymano 20,3 g (wydajnosc 75%) homoweratryloamidu kwasu (—)-3-etylo-l,4, j6,7-tetrahydro-9, 10-dwumetoksy-llbH-benzo(a)chi- 25 nolizyno-2-octowego o temperaturze topnienia 157—159°C ra]25D—184° (c = 1 w metanolu).Przyklad VIII. Prowadzono reakcje w spo¬ sób opisany w przykladzie VI z tym, ze etoksy- karbonylofosfonian dwuetylu zastapiono odpowied- 30 nim estrem metylowym. Otrzymano (—)-2-etoksy- karbonylornetylo-3-etylo-l,4,6,7-tetrahydro-9, 10- -dwumetoksy-llbH-benzo(a)chinolizyny z podob¬ nie wysoka wydajnoscia.Przyklad IX. Postepowano jak w przykla- 35 etanolanu sodowego zastosowano metanolowy roz¬ twór metanolanu sodowego. Otrzymano 2,2 g race- micznej 3-etylo-l,4,6,7-tetrahydro-9, 10-dwumeto- ksykarbonylometylo-llbH-benzo(a)chinolizyny w 40 postaci jasnozóltej zywicy o oczekiwanym widmie absorpcyjnym w podczerwieni.Przyklad X. 0,35 g 50% zawiesiny olejowej wodorku sodowego uwolniono od oleju przez kil¬ kakrotne przemywanie suchym eterem naftowym 45 o temperaturze wrzenia 40—60°C w atmosferze suchego azotu, po czym z uzyskanego osadu od¬ parowano slady eteru za pomoca strumienia ciep¬ lego, suchego azotu. Nastepnie dodano 6,5 ml su¬ chego sulfotlenku metylu i mieszanine ogrzewano 50 -w ciagu 45 minut w kapieli o temperaturze 70— 75CC, po czym roztwór ochlodzono w lodowatej wodzie i dodano 1,0 g (+)-2-etoksykarbonylomety- leno-3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-9, 10-dwu- metoksy-llbH-benzo(a)chinolizyny o wzorze 4, w 55 którym R oznacza grupe etylowa. Mieszanine po¬ zostawiono do ogrzania sie do temperatury poko¬ jowej, a potem w ciagu 5 minut w temperaturze 25°C roztwór wytrzasano z 40 ml wody i 40 ml *eteru etylowego, kolejno chlodzac go. Nastepnie 60 mieszanine przesaczono (Hyflo), eterowy roztwór przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i odparowano. Pozostalosc pod postacia jasnozóltej zywicy ogrzewano w prózni w celu usuniecia sladów eteru. Otrzymano 0,52 g 65 {—) - 2 - etoksykarbonylometylo - 3 - etylo - 1, 4,6,7 _ tetrahydro - 9,10 - dwumetoksy - llbH - - benzo(a)chinolizyny o prawidlowym widmie ab- 24 sorpcyjnym w podczerwieni [ a ] —227° (c = 1,87 w etanolu).Przyklad XI. 15 g racemicznej 1,2,3,4,6,7 - - heksanydro - 9,10 - dwumetoksy - 3 - metylo - - 2 - keto - llbH - benzo(a)chinolizyny poddano re¬ akcji z 15,3 g karbanionu fosfonianowego uzyska¬ nego z etoksy karbonylometylofosfonianu dwuetylu w sposób opisany w przykladzie VI. Produkt izo¬ meryzacji w. postaci 2 - etoksykarbonylornetylo - 1,. 4, 6, 7-tetrahydro - 9, 10 - dwumetoksy - 3 - metylo - - llbH - benzo(a)chinolizyny ogrzewano z 22 g ho¬ moweratryloaminy i 3,6 g 2-hydroksypirydyny do temperatury 165—170°C w atmosferze azotu, w ciagu 5 godzin. Otrzymano 14,5 g homoweratrylo¬ amidu kwasu 1, 4, 6, 7-tetrahydro-9, 10-dwume- toksy-3-metylo-llbH - benzo(a)chinolizyno-2-octo- wego o temperaturze topnienia 139—140°C. \ PL