PL54016B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo:.Opublikowano: 25. IX. 1967 54016 KI. 12 p, 10 MKP C 07 d CZYTELNIA UKDn Urzedu Patentowego funkio) teeiipcsji!H(| MM| u/so Twórca wynalazku: mgr inz. Jan Wojciechowski Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania pochodnych N-acylowych a-uracylo-(4)- -glicyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-acylowych a-uracylo-(4)-gli- cyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rod¬ nik alkilowy, a X onzacza rodnik acylowy alifa¬ tyczny o liczbie atomów wegla nie wiekszej niz 4.Zwiazki te stanowia produkty posrednie w syntezie zwiazków o dzialaniu terapeutycznym, w szczegól¬ nosci diuretyków i zwiazków o budowie prostych polipetydów.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki te otrzymu¬ je sie przez nitrozowanie estrów alkilowych kwasu uracylo-(4)-octowego przy pH mniejszym od 7, w wodnych roztworach kwasów nieorganicznych np. kwasu solnego lub siarkowego lub organicznych lub w kwasach organicznych w temperaturze 0° — 30°, najkorzystniej do 5°, azotynem metalu alka¬ licznego, w wyniku czego powstaja estry kwasu a-izonitrozo-a-uracylo-(4)-octowego o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Otrzymane estry o wzorze 2 wyodrebnia sie i pod¬ daje nastepnie formylowaniu kwasem mrówkowym lub acylowaniu bezwodnikiem kwasu alifatycznego, najlepiej w roztworze tego kwasu zawierajacego 2—4 atomów wegla w czasteczce. Powstajace przy tym estry kwasu a-(O-acylo)-izonitrozo-a-uracyk)- -(4)-octowego o ogólnym wzorze 3, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, wyodrebnia sie i pod¬ daje nastepnie redukcji cynkiem w srodowisku kwasów alifatycznych w tempsraturze 20—130°, 10 15 30 najkorzystniej 60—80°, w celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1.Acylowanie estrów kwasu a-izonitrozo-ec-uracylo- -(4)-octowego prowadzi sie stosujac na 1 mol zwiaz¬ ku izonitrozowego o wzorze 2 równowazne lub nie¬ co wieksze ilosci bezwodników kwasowych, najko¬ rzystniej okolo 1,25 mola. Ilosc uzytego jako roz¬ puszczalnik kwasu organicznego zawierajacego 2— 4 atomów wegla w czasteczca nie ma wplywu na wydajnosc reakcji.Odmiana sposobu wedlug wynalazku jest prowa¬ dzenie procesu acylowania estrów kwasu a-nitrozo- a-uracylo-(4)-octowego i redukcji zacylowanych es¬ trów w jednej operacji. W tym przypadku do mie¬ szaniny reakcyjnej skladajacej sie z izonitrozoestru, bezwodnika kwasu alifatycznego i kwasu alifatycz¬ nego zawierajacego w czasteczce 2—4 atomów we¬ gla lub kwasu mrówkowego wprowadza sie stop¬ niowo cynk. Taki sposób prowadzenia reakcji wy¬ maga stosowania duzych ilosci kwasów alifatycz¬ nych, najkorzystniej 5—7 moli na 1 mol izonitro¬ zoestru.Otrzymane zwiazki wydziela sie przez zatezenie mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie przekrystali- zowuje z rozpuszczalników organicznych lub z wody.Stosowane jako substancje wyjsciowe estry kwa¬ su uracylo-(4)-octowego otrzymuje sie w znany spo¬ sób (G. Hilbert, J. Am. Chem. Soc. 54, 2076 (1932)) przez dzialanie na bezwodny kwas uracylo-(4)-octo- 5401654016 3 -wy alkoholem w nadmiarze w obecnosci chlorowo¬ doru.Przyklad I. Do zawiesiny 18,5 g a-uracylo- -(4)-octanu metylu w roztworze 25 ml kwasu octo¬ wego i 65 ml wody wkraplano w ciagu 4 godzin -w temperaturze 5° roztwór 13 g azotynu sodowego w 35 ml wody. Po 12 godzinach odsaczono osad i przemyto. Po wysuszeniu otrzymano a-izonitrozo- -a-uracylo-(4)-octan metylu w postaci zóltego drobnokrystalicznego proszku o temperaturze top¬ nienia 226—228° z rozkladem. Wydajnosc 12 g co odpowiada 57°/o wydajnosci teoretycznej. . 40 g otrzymanego produktu ogrzewano w ciagu 1 ^godziny w.mieszaninie 5,5 ml bezwodnika octowego i 50 ml kwasu octowego. Po ochlodzeniu wydzielony produkt odsaczono i przemyto. Po wysuszeniu otrzymano a-(0-acetylo)-izonitrozo-a-uracylo-(4)-oc- tan metylu w postaci zóltego krystalicznego prosz¬ ku o temperaturze topnienia 237 — 238° z rozkla¬ dem. Krysztaly mialy postac slupków. Wydajnosc 8,5 g, co odpowiada 67% wydajnosci teoretycznej. 10 g otrzymanego produktu rozpuszczono w 60 ml fcwasu octowego w temperaturze 50—60°. Nastepnie do roztworu dodano porcjami 14 g pylu cynkowego i mieszanine ogrzewano w ciagu 2 godzin pod chlo¬ dnica zwrotna. Odsaczono na goraco nieprzereago- wany cynk i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowano z wo¬ dy. Po wysuszeniu otrzymano a-acetyloamino-a* uracylo-(4)-octan metylu w postaci bialego krysta¬ licznego proszku o temperaturze topnienia 214—216° z rozkladem. Krysztaly mialy postac igiel. Wydaj¬ nosc 8 g, co odpowiada 84% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad II. Do zawiesiny 20 g a-uracylo-(4)- -octanu etylu w 100 ml kwasu octowego lodowatego wkroplono w ciagu 3 godzin roztwór 13 g azotynu sodowego w 35 ml wody, nastepnie miszanine re¬ akcyjna mieszano w ciagu 12 godzin w temperatu- Tze okolo 10°, po czym wytracony osad odsaczono i przemyto. Po wysuszeniu otrzymano a-izonitrozo- a-uracylo-(4)-octanu etylu w postaci zóltego krys¬ talicznego proszku o temperaturze topnienia 222— 225° z rozkladem. Wydajnosc 19 g, co odpowiada 83,5% wydajnosci teoretycznej. 11 g otrzymanego produktu rozpuszczono w mie¬ szanine 20 ml bezwodnika octowego i 60 ml kwasu octowego, po czym w temperaturze 50—60° dodano porcjami 15 g pylu cynkowego. Mieszano w ciagu 3 godzin, odsaczono przereagowany cynk i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do gestego syropu. Do pozostalosci dodano wody, po czym wy¬ krystalizowany produkt odsaczono, przemyto i wy¬ suszono. Otrzymano 7,1 g a-acetyloamino-a-uracy- 10 15 35 40 50 HM I Ch HM c-mcooR (hC ^MH NHX Wzórl MM lo-(4)-octanu etylu w postaci krystalicznych igiel o temperaturze topnienia 178—180° z rozkladem, co odpowiada 57% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. lig a-izonitrozo-a-uracylo-(4)- -octanu etylu otrzymanego w sposób podany w przy¬ kladzie I rozpuszczono w 70 ml kwasu mrówkowego^ o temperaturze 50°. Nastepnie dodano porcjami w ciagu 1 godziny 10 g pylu cynkowego, ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia miesza¬ niny, odsaczono nieprzereagowany cynk i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem Pozostalosc krystalizowano z wody i wysuszono. Otrzymano 6 g a-formyloamino-a-uracylo-(4)-octanu etylu w pos¬ taci drobnych krystalicznych igiel o zabarwieniu kremowym o temperaturze topnienia 190—192°, co odpowiada 50% wydajnosci teoretycznej. 20 1. 25 2. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania pochodnych N-acylowych- -a-uracylo-(4)-glicyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, a X ozna¬ cza rodnik acylowy alifatyczny o liczbie atomów wegla nie wiekszej niz 4, znamienny tym, ze es¬ try alkilowe kwasu uracylo-(4)-octowego nitro- zuje sie azotynem metalu alkalicznego przy war¬ tosci pH mniejszej niz 7, w wodnych roztworach kwasów nieorganicznych na przyklad kwasu sol¬ nego lub siarkowego albo organicznych lub w kwasach organicznych w temperaturze 0— 30°, korzystnie w temperaturze do 5° po czym powstajace estry kwasu a-izonitrozo-a- -uracylo-(4)-octowego o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wydziela sie ze sro¬ dowiska reakcyjnego i formyluje kwasem mrów¬ kowym badz acyluje bezwodnikiem kwasu ali¬ fatycznego zawierajacego 2—4 atomów wegla, najlepiej w srodowisku kwasu alifatycznego sto¬ sowanego bezwodnika, otrzymane estry kwasu a-(0-acylo)-izonitrozo-a-uracylo-(4)-octowego o wzorze 3, w którym R i X maja podane wyzej znaczenie, wydziela sie ze srodowiska reakcji i redukuje cynkiem w srodowisku nizszych kwa¬ sów alifatycznych w temperaturze 20—130°, naj- korzystnej 60—80°, a produkt reakcji wydziela sie i ewentualnie oczyszcza w znany sposób. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze acylowanie i redukcje estrów kwasu a-izonitrozo-a-uracylo-(4)-octowego o wzorze 2 prowadzi sie w jednej operacji dodajac cynk do mieszaniny estru izonitrozowego, bezwodnika kwasu alifatycznego i kwasu alifatycznego za¬ wierajacego w czasteczce 2—4 atomów wegla lub kwasu mrówkowego. o CM C-C-COOR HOH HM o=c ^CM C-fCOOR NH HOX Wzór 2 h/zór3 KRAK 4, Sarego 7. — Zam. 839/67 — 270 PL