PL53824B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 30. VIII. 1967 _ 53824 KI. 12 q, 26 MKP C07d£ UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Ernst Jucker, dr Anton Ebnóther, dr Jean- -Michel Bastian, dr Erwin Rissi, dr Andre Stoli Wlasciciel patentu: Sandoz A. G. Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9,10-dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofenu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych 9,10-dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, R2 — atom wodoru, a R3 nizsza grupe al- 5 kilowa, lub R3 i R± oznaczaja grupy dwumetyleno- we lub trójmetylenowe, lub razem z R2 oznaczaja grupy trój metylenowe lub czterometylenowe, przy czym pozostale symbole Ri i R2 oznaczaja atom wodoru. 10 Wedlug wynalazku uzyskuje sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym RA, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z estrem kwasu chloromrówkowego o ogólnym 15 wzorze 3 w którym R4 oznacza grupe nizsza alki¬ lowa lub aryloalkilowa po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 4 poddaje sie hydrolizie i otrzy¬ many zwiazek o gólnym wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza w sole addycyjne 1 kwasami. 2o Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie na przy¬ klad nastepujaco: Do roztworu estru kwasu chloro¬ mrówkowego, takiego jak, na przyklad estru ety¬ lowego kwasu chloromrówkowego lub estru benzy¬ lowego kwasu chloromrówkowego w obojetnym, 25 bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, korzy¬ stnie w benzenie, toluenie, czterochlorku wegla lub czterohydrofuranie dodaje sie w temperaturze po¬ kojowej zwiazek o ogólnym wzorze 2, rozpuszczo¬ ny w takim samym rozpuszczalniku. Aby reakcja 30 zachodzila do konca ogrzewa sie mieszanine jesz¬ cze w ciagu 1—3 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, lub tez pozostawia mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej przez kilka godzin w spokoju.Otrzymany jako produkt posredni zwiazek o wzo¬ rze 4 wyodrebnia sie i oczyszcza znanymi metoda¬ mi. W nastepnym etapie wymienia sie na drodze hydrolitycznej grupe alkoksykarbonylowa lub gru¬ pe aryloalkoksykarbonylowa na atom wodoru.Postepuje sie przy tym, na przyklad w ten spo¬ sób, ze omawiany zwiazek ogrzewa sie przez wiele godzin w nizszym alkoholu alifatycznym, na przy¬ klad w n-butanolu" z wodorotlenkiem alkalicznym, na przyklad z wodorotlenkiem potasu. Odszczepie- nie rodnika alkoksykarbonylowego lub aryloalko- ksykarbonylowego mozna przeprowadzic takze w srodowisku kwasnym, na przyklad przez ogrze¬ wanie z silnymi kwasami nieorganicznymi, na przy¬ klad z 48% bromowodorem.Otrzymany zwiazek wyodrebnia sie w znany spo¬ sób z mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza przez kry¬ stalizacje lub przez przeprowadzenie w odpowied¬ nia sól. Tego rodzaju solami sa na przyklad: chlo¬ rowodorki, bromowodorki, fosforany, siarczany, octany, sole kwasu malonowego, kwasu fumarowe- go, kwasu maleinowego, kwasu winowego, kwasu jablkowego, kwasu szesciohydrobenzoesowego, kwasu benzosulfonowego, lub kwasu p-toluenosul- fonowego. 538243 Nowe zwiazki o wzorze 1 posiadaja cenne wlasci¬ wosci farmakodynamiczne. Odznaczaja sie one sil¬ nym dzialaniem, typowym dla srodków antydepre¬ syjnych, które powoduja u zwierzat doswiadczal¬ nych miedzy innymi hamowanie wegetatywnych i motorycznych symptomów wywolanych przez re- zerpine lub tetrabenazyne.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku poteguja dzialanie noradrenaliny i posiadaja ;..* dzialanie antycholinergiczne, dzialajace przewaznie */ ti$ uklad centralny. Substancje te rozwijaja dzia¬ lanie sedatywno-neuroleptyczne tylko w stopniu umiarkowanym.Antydepresyjne dzialanie jest przeto o tyle spe¬ cyficzne, o ile wczesniej juz cofna sie tlumiace wla¬ sciwosci tych zwiazków.Toksycznosc produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest stosunkowo mala.Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie w le¬ czeniu zaburzen neurotycznych i psychotycznych, a przede wszystkim w leczeniu stanu depresyjne¬ go.Zwiazki uzyskane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie w postaci ich soli rozpusz¬ czalnych w wodzie, dobrze znoszonych pod wzgle¬ dem fizjologicznym.Stosowane jako substancja wyjsciowa zwiazki o ogólnym wzorze 2 sa nowe i mozna je wytwarzac nastepujaco: Roztwór zwiazku o wzorze 5, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, na przyklad 4-(3-dwumetyloaminopropylideno)-9,10-dwuhydro- -4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofenu w lodo¬ watym kwasie octowym ogrzewa sie w ciagu 10 minut do dwóch godzin do temperatury 120° z czer¬ wonym fosforem i z kwasem jodowodorowym. Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej i po odparo¬ waniu przesaczu, pozostalosc wytrzasa sie w obec¬ nosci alkaliów takich jak na przyklad 20% lug so¬ dowy z organicznym rozpuszczalnikiem, zwlaszcza z chlorkiem metylenu.Nastepnie z oddzielonej warstwy organicznej usu¬ wa sie jod za pomoca tiosiarczanu sodu, a zadany produkt koncowy wyodrebnia w znany sposób i oczyszcza, zwlaszcza przez przeprowadzenie w odpowiednia sól.Produkty wyjsciowe o wzorze 5 mozna wytwa¬ rzac w ten sposób, ze 9,10-dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofen-4-on (opisany w An- gew. Chem. 75, 524/1963) poddaje sie reakcji z zwiazkiem Grignarda o wzorze 6, przy czym Ri, R2 i R3 maja takie znaczenie jak we wzorze 5, a Hal oznacza chlor, brom lub jod, a nastepnie pro¬ dukt reakcji przeprowadza sie za pomoca hydro¬ lizy do pochodnej 4-hydroksy-9,10-dwuhydro-4H- -benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofenu o wzorze 7 i odszczepia z niej wode.W ponizszych przykladach, które wyjasniaja pro¬ wadzenie sposobu wedlug wynalazku, nie ograni¬ czajac jednak zakresu wynalazku, wszystkie tempe¬ ratury podano w stopniach Celsjusza i sa niekory- gowane.Przyklad I. 4-(3-metyloamino-propylo)-9,10- -dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofen 53824 4 a) 4-[3-(N-metylo-N-etoksykarbonyloamino)-pro- pylo]-9,10-dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofen Do roztworu zlozonego z 21,0 g estru etylowego 5 kwasu chloromrówkowego w 70 ml absolutnego benzenu, wkrapla sie przez 30 minut w tempera¬ turze pokojowej roztwór zlozony z 18,0 g 4-(3-dwu- metyloamino-propylo)-9,10-dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofenu w 70 ml absolutne- 10 go benzenu. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine re¬ akcyjna stale mieszajac jeszcze w ciagu 5 godzin do wrzenia, po oziebieniu wymywa trzykrotnie 2n kwasem solnym, nastepnie jeszcze dwukrotnie wo¬ da, po czym suszy roztwór nad siarczanem magne- 15 zu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie czysty 4-[3-(N-metylo-N-etoksykarbonyloamino)- -propylo]-9,10-dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohep¬ ta [1,2-b] tiofen ng = 1,5745. b) 4-(3-metyloaminopropylo)-9,10-dwuhydro-4H- 20 -benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofen Roztwór zlozony z 16,5 g 4-[3-(N-metylo-N-eto- ksykarbonyloamino) -propylo] -9,10- dwuhydro- 4H - -benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofenu z 13,5 g wo¬ dorotlenku potasu i z 140 ml n-butanolu ogrzewa 25 sie przy stalym mieszaniu w ciagu 4 godzin w at¬ mosferze azotu do wrzenia. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza w tem¬ peraturze 80° w mieszaninie zlozonej z 140 ml wo¬ dy i 180 ml 2-n kwasu siarkowego po czym roz- 30 twór oziebia sie.Roztwór ten wytrzasa sie nastepnie dwukrotnie z heksanem; wyciag heksanowy ekstrahuje sie jesz¬ cze dwukrotnie 2-n kwasem siarkowym, ekstrakty wodne alkalizuje sie, oziebiajac lugiem sodowym, 35 po czym trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem mety¬ lenu.Po osuszeniu polaczonych wyciagów chlorome- tylenowych nad siarczanem magnezu odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. 40 Do roztworu uzyskanego z rozpuszczenia pozosta¬ losci w 20 ml etanolu dodaje sie nastepnie obliczo¬ na ilosc etanolowego roztworu kwasu solnego. Po pewnym czasie wykrystalizowuje chlorowodorek, który przekrystalizowuje sie z etanolu. Tempera- 45 tura topnienia — 210,5—212°.Stosowany jako material wyjsciowy 4-(3-dwume- tyloaminopropylo)-9,10-dwuhydro-4H-benzo [4,5] cy¬ klohepta [l*2-b] tiofen wytwarza sie nastepujaco: do roztworu zlozonego z 12,4 g chlorowodorku 4-(3- 50 -dwumetyloaminopropylideno)-9,10-dwuhydro-4H- -benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofenu w 240 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 12,0 g czer¬ wonego fosforu i 64 ml 56% kwasu jodowodorowe- go, po czym mieszanine ogrzewa sie, stale miesza- 55 jac, przez 15 minut do temperatury 120°. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna saczy sie i przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 20% lugu sodowym i w chlorku metylenu, faze organiczna oddziela 60 sie, a warstwe wodna ekstrahuje jeszcze dwukrot¬ nie chlorkiem metylenu.Polaczone wyciagi wymywa sie dwukrotnie 5% roztworem tiosiarczanu sodu, a nastepnie jeszcze dwukrotnie woda, suszy nad weglanem potasu i od- 65 parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do roz-53824 6 tworu, sporzadzonego.z pozostalosci, rozpuszczonej w 35 ml acetonu, dodaje sie nastepnie obliczona ilosc chlorowodorku, po czym oziebia sie roztwór powoli w temperaturze pokojowej. Wytracony chlo¬ rowodorek odsacza sie i krystalizuje z acetonu.Temperatura topnienia — 158,5 do 160°.Przyklad II. 4-(3-metyloamino-2-metylo-pro- pylo)-9,10-dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofen Zwiazek ten otrzymuje sie analogicznie do przy¬ kladu I droga reakcji 4-(3-dwumetyloamino-2-me- tylo-propylo)-9,10-dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklo¬ hepta [1,2-b] tiofen z estrem etylowym kwasu chlo- romrówkowego i nastepnie poddaje hydrolizie. Czy¬ sty wodoroszczawian topnieje po przekrystalizowa- niu z mieszaniny metanolu i etanolu w temperatu¬ rze 178—180° (rozklad).Stosowany jako material wyjsciowy 4-(3-dwu- metyloamino-2-metylo-propylo)-9,10-dwuhydro- -4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofen wytwa¬ rza sie nastepujaco: do roztworu zlozonego z 1,0 g 4-(3-dwumetyloamino-2-metylo-propylideno)-9,10- -dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tio¬ fenu w 18 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 0,9 g czerwonego fosforu i 5,2 ml 56% roztworu kwasu jodowodorowego i otrzymana mieszanine ogrzewa sie stale mieszajac w ciagu 10 minut do temperatury 120°. Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie, a przesacz odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Do oleistej pozostalosci dodaje sie 20% lugu so¬ dowego i chlorku metylenu, warstwe organiczna sie oddziela, a warstwe wodna ekstrahuje jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu. Polaczone wycia¬ gi chlorometylenowe wymywa sie dwukrotnie 5% roztworem tiosiarczanu sodu, po czym jeszcze dwu¬ krotnie woda, suszy nad weglanem potasu i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do roztwo¬ ru pozostalosci w acetonie dodaje sie obliczona ilosc chlorowodorku w acetonie i pozostawia do powolnego oziebienia w temperaturze pokojowej.Wytracony chlorowodorek (mieszanina diastereo- izomerów) odsacza sie i przekrystalizowuje z izo- propanolu. Temperatura topnienia — 186,5 do 188,5° (rozklad). , Przyklad III. 4-[2-(2-piperydylo)-etylo]-9,10- -dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tio¬ fen Zwiazek ten otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie I na drodze reakcji 4-[2-(l-metylo-2- -piperydylo)-etylo]-9,10-dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofen z estrem etylowym kwasu chloromrówkowego i nastepnie przez hydrolize.Mieszanina diastereoizomerów destyluje przy ci¬ snieniu wynoszacym 0,08 mm Hg w temperaturze 165—170° w postaci zóltawego oleju.Chlorowodorek: do acetonowego roztworu prze¬ destylowanej zasady dodaje sie obliczona ilosc acetonowego roztworu kwasu solnego. Po wielu 40 godzinach odsacza sie wytracony chlorowodorek i przekrystalizowuje z acetonu. Temperatura top¬ nienia 164^169° (rozklad) (mieszanina diastereo¬ izomerów). Stosowany jako substancja wyjsciowa 5 4-[2-(l-metylo-2-piperydylo)-etyloj-9,10-dwuhydro- -4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofen otrzymuje sie analogicznie do materialów wyjsciowych stoso¬ wanych w przykladach I i II, w ten sposób, ze 1,0 g 4-[2-(l-metylo-2-piperydylo)-etylideno]-9,10- io -dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofe¬ nu ogrzewa z 1,0 g czerwonego fosforu, z 5,6 ml 56% kwasu jodowodorowego i 60 ml lodowatego kwasu octowego w ciagu 10 minut wrzenia. Chlo¬ rowodorek (mieszanina diastereoizomerów) top- 15 nieje po przekrystalizowaniu z acetonu w tempe¬ raturze 208,5—210,5° (rozklad).Przyklad IV. 4-(3-metyloamino-propylo)-9,10- -dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tio¬ fen 20 Odszczepienia grupy etoksykarbonylowej ze zwiaz¬ ku otrzymanego wedlug przykladu la mozna doko¬ nac takze za pomoca bromowodoru. Roztwór zlozo¬ ny z 2 g 4-[3-(N-metylo-N-etoksykarbonyloamino)- -propylo]-9,10-dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta 25 [1,2-b] tiofenu w 25 ml 48% kwasu bromowodoro- wego ogrzewa sie do wrzenia w atmosferze azotu w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do 250 ml wody z lodem, alkalizuje otrzymany roztwór lugiem sodowym i roztwór 30 z kolei wytrzasa sie trzykrotnie chlorkiem mety¬ lenu.Wyciagi organiczne wymywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu po czym odparowuje sie rozpusz¬ czalnik. Do roztworu pozostalosci w etanolu do- 35 daje sie obliczona ilosc etanolowego roztworu kwa¬ su solnego. Po pewnym czasie wykrystalizowuje chlorowodorek. Temperatura produktu wykrystali¬ zowanego z etanolu wynosi 210,5—212°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9,10- -dwuhydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tio¬ fenu o ogólnym wzorze 1 w którym RA oznacza 45 atom wodoru lub grupe metylowa, R2 — atom wo¬ doru, a R3 — nizsza grupe alkilowa, lub R3 i Ri oznaczaja razem grupy dwumetylenowe lub trój- metylenowe, lub razem z R2 oznaczaja grupe trój- metylenowa lub czterometylenowa, przy czym po- 50 zostale symbole RA i R2 oznaczaja atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o gólnym wzorze 2 w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, wprowadza sie w reakcje z estrem kwasu chlo¬ romrówkowego o ogólnym wzorze 3, w którym R4 55 oznacza nizsza grupe alkilowa lub aryloalkilowa, po czym powstaly zwiazek o gólnym wzorze 4 pod¬ daje sie hydrolizie, a otrzymany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1 przeprowadza ewentualnie w sól 60 addycyjna z kwasem.KI. 12 q, 26 53824 MKP C klzór4 1 Nzor 2 Cl-COOR, Nzór 3 HCH I HC-R, I ] HC-R I 2 N"R3 COOR, Hzór A- I! CH I CH-Kt I ' CH-R I 2 N -R I 3 A/zga' v5" ji Hal-Mg - CH- CH- CH- N - CH3 R-, R2 R3 CH— CH-CH-N — CH- III K., Ro Ra Wzór 7 KRAK 4r Sarego 7 — Zam. 768/67 — 280 PL