PL53596B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 08.111.1965 (P 107 816) 10.VII.1967 53596 KI. 12 p, 1/01 MKP C 07 d 01 UKD Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny i jej homologów Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych piperydyny i jej homologów o warto¬ sciowych wlasciwosciach farmakologicznych.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne pipe¬ rydyny i jej homologów, o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza reszte keto, (—OH)2, (-^ORjh i grupy o wzorze 2, 3 i 4, w których Ri oznacza jednowartosciowa, zawierajaca najwyzej 7 atomów wegla, reszte weglowodorowa, a R2 oznacza dwu- wartosciówa, zawierajaca 2—10 atomów wegla, reszte weglowodorowa, Y oznacza reszte keto, (—OR3)2 dub grupe o wzorze 5, w których to wzorach R3 oznacza jednowartosciowa, a R4 — dwuwartosciowa reszte weglowodorowa, przy czym obie te reszty sa przede wszystkim resztami na¬ syconymi i zawieraja najwyzej 5 atomów wegla, R oznacza wodór lub nizsza reszte alkilowa, o 1—5 atomach wegla, n oznacza zero, 1 lub 2 i ich sole z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, wy¬ kazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne.Zwlaszcza dzialaja one przytlumiajaco na cen¬ tralny system nerwowy ciaplokrwistych, poteguja dzialanie preparatów takich jak heksobarbital i N,N-dwuetyloamid kwasu 2-metoksy-4-allilofeno- ksyoctowego, zmniejszaja toksycznosc amphetami- ny, zmniejszaja równiez ruchliwosc poped do walki u zwierzat. Mozna równiez stwierdzic far¬ makologicznie antagonistyczne dzialanie w sto¬ sunku do apomorfiny. Nowe zwiazki wykazuja korzystny wskaznik terapeutyczny i nie odzna¬ czaja sie zewnetrznym i wegetatywnym dziala¬ niem ubocznym.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie wiec sa do stosowania jako srodki uspokajajace 5 i psychoregulatory, na przyklad w leczeniu za¬ burzen psychicznych, nastepnie jako srodki usmie¬ rzajace, przy czym mozna je stosowac doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, w tym ostatnim przypadku w postaci wodnych zawiesin lub roz- 10 tworów soli tych zwiazków. Dawki dzienne wy¬ nosza 10—250 mg w odniesieniu do pacjentów doroslych.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 i w ich po¬ chodnych, w nizej wymienionych zwiazkach wyj- 15 sciowych, w wystepujacych ugrupowaniach keta- lowych, tioketatowych lub w mieszanych ugrupo¬ waniach ketalowych wystepuja nastepujace reszty jednowartosciowe, oznaczone symbolami R4 i R3, na przyklad: metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- 20 pylowa, n^butylowa lub izobutylowa. Jako reszta Ri moze dalej wystepowac np. reszta allilowa, krotylowa, metyloallilowa, cyklopentylowa, cyklo- heksylowa, fenylowa, p^tolilowa, p-izopropylQfe- nylowa, benzylowa, |3-fenyloetylowa, y-fenylopro- 25 pylowa lub cynamylowa. Jako reszty dwuwartos- ciowe R2 i R4 mozna wymienic na przyklad resz¬ ty: etylenowa, propylenowa, 1,2-dwumetyloetyle- nowa, trójmetylenowa, 1-metylotrójmetylenowa, 1,3-dwumetylotrójmetylenowa, 2,2-dwumetylotrój- 30 metylenowa, 2,2-dwuetylotrójmetylenowa lub te- 5359653596 trametylenowa, R2 moze jeszcze oznaczac na przy¬ klad reszte 1,2-cykloheksylenowa, o-fenylenodwu- metylenowa, 2-fenylotrójmetylenowa, 2-metylo-2- fenylotrójmetylenowa lub 2,4-dwumetylotetramety- lenowa.W celu wytworzenia nowych zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 wprowadza sie w reakcje zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym X, R i n maja wyzej podane znaczenie ze zdolnym do reakcji estrem zwiazku o wzorze ogólnym 7, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci srod¬ ka wiazacego kwas i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 dzieki zdolnemu do przemiany pod¬ stawnikowi X i (albo) Y, przez odszczepien:e lub wprowadzenie ugrupowania ketalowego, tioketa- lowego lub mieszanego ketalowego o wzorze (—ORi):, o wzorach 2, 3 lub o wzorze 4, ewen¬ tualnie o wzorze (—OR3)2 lub o wzorze 5, przy czym we wzorach tych Ri, Re, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza w zwiazek o odmiennej postaci, odpowiadajacy równiez wzorowi ogólnemu 1. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole z nieorganicznymi i organicznymi kwasami.Jako zdolne do reakcji estry zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 7 stosuje sie zwlaszcza estry kwa¬ sów chlorowcowodórowyeh, takie jak chlorki i bromki, estry kwasów sulfonowych, na przyklad ester kwasu p-toluenosulfonowego i ester kwasu metanosulfonowego. Jako srodki wiazace kwas sto¬ suje sie zwlaszcza weglany metali alkalicznych, nastepnie trzeciorzedowo zasady organiczne takie jak trójetyloamina lub pirydyna. Jako rozpusz¬ czalniki organiczne mozna stosowac takie rozpusz¬ czalniki, jak na przyklad dwumetyloformamid, octan etylu, ketony takie jak aceton, metyloety- loketon lub dwuetyloketon, lub weglowodory, jak na przyklad benzen. Reakcje prowadzi sie w gra¬ nicach temperatur od temperatury pokojowej do temperatur stosunkowo wysokich, np. w tempe¬ raturze wrzenia danego rozpuszczalnika, ewen¬ tualnie reakcje mozna przyspieszyc przez doda¬ nie malej ilosci jodku metalu alkalicznego.W trakcie glównej reakcji moga wystepowac zmiany wynikajace ze zmiennosci podstawników X i Y. Modyfikacje te moga nastepowac albo przez odszczepienie ugrupowan ketalowych, tio- ketalowych lub mieszanych ketalowych za pomo¬ ca hydrolizy, zachodzacej w czasie pozostawiania produktów lub ogrzewania ich w srodowisku kwasnym, zawierajacym wode, na przyklad w wodno-alkoholowym kwasie solnym lub w ace¬ tonie zawierajacym kwas solny i wode lub przez transketalizacje, przeprowadzana np. przez pozo¬ stawienie lub ogrzewanie w latwo ketalizujacym ketonie, takim jak aceton, wolnym od wody,. w obecnosci malej ilosci kwasnego katalizatora, na przyklad kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu mi¬ neralnego lub kwasu Lewis'a.W umiarkowanych warunkach reakcji moga wy¬ stepowac równiez czesciowo odszczepienia, przy czym w przypadku wystepowania jednakowych ugrupowan ketalowych atakowane jest najpierw ugrupowanie zwiazane aralifatycznie, odpowiada¬ jace Y, lecz moze równiez zostac odszczepione ugrupowanie ketalowe X rózne od Y, latwiej odszczepialne, podczas gdy ugrupowanie ketalowe Y zostaje utrzymane. Z drugiej strony mozna zwiazki o wzorze ogólnym 1 ketalizowac w znany 5 sposób, na przyklad przez traktowanie zwiazkiem hydroksylowym Ri — OH lub R3 — OH lub zwiaz¬ kiem dwuhydroksylowym R2(OH)2 lub R4(OH)2r przy czym we wzorach tych Ri, R£, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka od- io ciagajacego wode, takiego jak na przyklad kwas p-toluenosulfonowy lub; chlorowodór.Stosuje sie wówczas nadmiar wprowadzonego w reakcje zwiazku hydroksylowego lub obojetny, wolny od wody rozpuszczalnik organiczny, na 15 przyklad benzen jak srodowisko reakcyjne. Reak¬ cje prowadzi sie na zimno lub w razie potrzeby na goraco i uwolniona wode odprowadza sie ewen¬ tualnie za pomoca azeotropowej destylacji. Reszta keto X zostaje zastapiona przez ugrupowanie ke- 20 talowe przed reszta keto Y, mozna wiec latwo w ten sposób zrealizowac czesciowo ketalizowanie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 6 jak i zdolne do reakcji estry zwiazków o wzorze ogól¬ nym 7 sa znane. Odpowiednimi do tworzenia ace- ?5 tali zwiazkami hydroksylowymi i dwuhydroksylo- wymi sa, na przyklad nizsze alkanole, alkenole, cykloalkanole, alkohol benzylowy, P-fenyloetanol, Y-fenylopropanol, alkohol cynamonowy lub 1,2-, 1,3- lub 1,4-alkanodiole, podstawione alkanodiole, 30 jak 2-fenylo-l,3-propanodiol, 2-etylo-2-fenylo-l,3- propanodiol, 2,2-dwuetylo-l,3-propandiol, cis-1,2- -cykloheksandiol i alkohol o-hyroksymetylobenzy- lowy, hydroksyalkanotiole i alkilenodwutiole, jak na przyklad 2-hydroksyetanotiol, 1,2-etylenodwutiol 35 i 1,3-propylenodwutiol.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 tworza z nieorga¬ nicznymi i organicznymi kwasami sole. Do wy¬ twarzania soli szczególnie odpowiednie sa far¬ maceutycznie dopuszczalne kwasy, to znaczy kwa- 40 sy, które przy wchodzacych w gre w stosowaniu terapeutycznym dawkowaniach soli nie wywoluja szkodliwego dzialania.Jako odpowiednie do wytwarzania soli kwasy mozna wymienic przykladowo: kwas solny, kwas 45 bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas etanodwusulfonowy, kwas (3-hydroksyetano¬ sulfonowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwa? cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, 50 kwas mlekowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas migda¬ lowy i inne reagujace kwasno zwiazki, jak na przyklad 8-chloroteofilina. Sole zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym X oznacza reszte keto, 55 mozna wytracac na przyklad z wolnych od wody roztworów zasad za pomoca roztworów kwasów w bezwodnych rozpuszczalnikach i wyosobniac, na przyklad przez odparowanie utworzonych za¬ wiesin lub przez odsaczenie w warunkach wyklu- 60 czajacych wilgoc.O ile zwiazki te sa rozpuszczalne w bezwodnych, wolnych od grup hydroksylowych rozpuszczalni¬ kach, np. w chlorku metylenu, mozna je przekry- stalizowac. W zetknieciu z zawierajacymi wode 65 rozpuszczalnikami lub z wilgotnoscia powietrza5 powstaja z soli wodziany, to znaczy zwiazki, w których zamiast reszty keto X wystepuje (OH)2.Tak, ze latwo mozna otrzymac zarówno sole zwiazków o wzorze 1, w których X oznacza resz¬ te keto, jak i sole zwiazków, w których X ozna¬ cza (OH)2, przy czym te ostatnie odznaczaja sie wieksza trwaloscia postaci krystalicznej i wiel¬ koscia czastek.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wy¬ twarzanie nowych zwiazków, bez ograniczenia za¬ kresu wynalazku. Temperatury podane sa w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. 3 g 4,4-etylenodwooksypiperydy- ny i 6 g fluoro-Y-chlorobutyrofenonu ogrzewa sie do wrzenia z 5,5 g bezwodnego weglanu potasowe¬ go i 100 mg jodku potasowego ,w 50 ml bezwod¬ nego acetonu, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 20 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna odsacza sie i przemywa acetonem. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje trzykrotnie 10% kwasem octowym.Polaczone ekstrakty alkalizuje sie roztworem we¬ glanu sodowego i ekstrahuje eterem. Roztwór ete¬ rowy suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostala w postaci oleju l-[4'-(-flu- orofenylo)-4'-ketobutylo]-4,4-etylenodwuoksypipe- rydyne (=Y-(4,4-etylenodwuoksypiperydyno)-p-flu- orobutyrofenon) przeprowadza sie ze stechiome- tryczna iloscia eterowego roztworu kwasu chloro¬ wodorowego w chlorowodorek i przekrystalizowu- je z acetonu. Temperatura topnienia 167—170°.W analogiczny sposób wytwarza sie: chlorowo¬ dorek l-[4/-(p-fluorofenylo)-4'-keto-butylo]-4,4-te- trametylenodwuoksypiperydyny, o temperaturze topnienia 207—208°; chlorowodorek l-[4'-(p-fluorofenylo)-4'-keto-buty- lo]-4,4-(l'-metylotrójmetylenodwuoksy)-piperydyny, o temperaturze topnienia 201—203°; chlorowodorek l-[4/-(p-fluorofenylo)-4%keto-buty- lo]-4,4-(2/fenylotrójmetylenodwuoksy) - piperydyny, o temperaturze topnienia 231—233°; chlorowodorek l-[4'-(p-fluorofenylo)-4'-keto-buty- lo]-4,4-(2',2'- dwuetylotrójmetylenodwuoksy) - pipe¬ rydyny, o temperaturze topnienia 215°, chlorowodorek 4-(7,16-dwuoksa-3-azadwuspiro[5,2, 5,2] heksadecylo-3)-4'-fl'uorobutyrofenonu, o tempe¬ raturze topnienia 229^236°, chlorowodorek 4-(l,4-dwutia-8-azas£)iro[4,5]decylo- -8)-4' -fluoTobutyrof enonu, 4-(l,5-dwutia-9-azaspiro i[5,5] undecylo-9)-4'-iluoro- butyrofenon, 4-(6,10-dwumetylo-l,4-dwuoksa-8-azaspiro[4,5]decy- lo-8)-4'-fluorobutyrofenon i 4 - (2 - metylo -1,4 -dwuoksa-8-azaspiro[4, 5]decylo- -8(-4'-fluorobutyrofenon, o temperaturze topnienia 174—176°.Przyklad II. a) 10 g p-fluoro-y-chlorobutyro- fenonu (wytworzonego z fluorobenzenu i chlorku kwasu y-chloromaslowego za pomoca reakcji Frie- del-Crafts'a) ogrzewa sie do wrzenia z 6,2 g gliko¬ lu etylenowego i 200 mg kwasu p-tolueno-sulfono- wego w 100 ml benzenu silnie mieszajac, z zastoso¬ waniem oddzielacza wody. Po okolo 24 godzinach, woda juz sie zupelnie nie oddziela. Oziebiona emul¬ sje wytrzasa sie. z roztworem weglanu sodowego 53596 6 i przemywa trzykrotnie woda. Nastepnie faze orga,- niczna suszy sie nad siarczanem sodowym,' odparo¬ wuje benzen i pozostalosc destyluje, w wysokiej prózni. l-(p-fluorofenylo)-l,l-etylenodwuoksy-£- 5 -chlorobutan przechodzi przy cisnieniu ;0,01 mm Hg w temperaturze 88—92°.W podobny sposób otrzymuje sie 2-(p-fluQrof«ny- lo)-2-(3-chloropropylo)-4-metylornvdioksan, o tem¬ peraturze wrzenia 93—96° przy 0,0Q1 mm Jig.-. » io b) Otrzymany sposobem opisanym pod a) 1-(prfluo- rofenylo)-l,l-etylenodwuoksy-4-chlorobutan wp^pr wadza sie w reakcje z 4,4%etylenodwupksypipery- dyna, w sposób opisany w poprzednim przykladzie, przy czym otrzymuje sie l-[4'-(p-fluoro£e]3ylp)-4', 15 4'-etylenodwuoksybutylo]-4,4-etylenodwuoksypipe- rydyne. Temperatura topnienia chlorowodorku wy¬ nosi 188—190°.W analogiczny sposób-otrzymuje sie: chlorowodorek l-[4(-p-fluorofenylo)-4', 4'-etyleno- 20 dwuoksybutylo]-4,4-dwumetoksypiperydyny, o tem.- peraturze topnienia 171°, . » chlorowodorek l-[4'-(p-fluorofenylo)-4', 4'-(l"-me- tylotrójmetylenodwuoksy) -l'-butylo] -4,4 - etyleno- dwuoksypiperadyny, o temperaturze topnienia 25 197—198°, .., _; chlorowodorek l-[4'-(p-fluocofenylo)-4',4'-etyleno- dwuoksy -1 -butylo] -4,4- (l",2"-dwumetyloetyleno- dwuoksy)-piperydyny, o temperaturze topnienia 206—208°, 30 chlorowodorek l-[4'*(p-fluorofenylo)-4',4'-etyleno- dwuoksy-l'-butylo]-4,4-tetrametylenodwuoksy - pi¬ perydyny, o temperaturze topnienia 207—208°, chlorowodorek, 8-[4/-{p-fluorofenylo)-4/,4'-etylenp- dwuoksy-r-butylo]-l70ksa-4-tia-8-aza-spiro[4^5]de- 85 kanu, o temperaturze topnienia 1?0°, . ¦¦ -z \ chlorowodorek l-[4'-(p-fluorofenylo)-4/l4/-etyleno- dwuoksy^ 1'-butylo] -4,4-trójmetylenodwuoksypiRe^ rydyny, o temperaturze topnienia 174i—175°, chlorowodorek l-[A'-(p-fluoi;ofenylo)-4/,4/-9tylenQ- 43 dwuoksy-l,:-butylo]-4,4-(l,-mety)otrójnietylenodw\i- oksy)-piperydyny,; o temperaturze topnienia 2PCNr- 201°,. :< . , ¦ ¦ -,.- vL..: .;. : ,. ..?^l;. chlorowodorek 1 -[4'r(p.*i^luorofenylo)-4/,4'-etyleno- dwuoksy- 1'- butylo] - 4j 4r dwutofcsypiperydyny, .o 45 temperaturze topnienia 170^1Rl°, chlorowodorek l-[4'- vdwuoksy-l %butylo] -4,4T(2'^2''-dwuety,lotr&mety^ nodwuoksy)-piperydyny, o temperaturze tppnjenia 177\ . ., ... ¦*-» — .. . •«,. ,/ 50 chlorowodorek l-[4'-(p-fluoi?ofenyio)-4i'4/-et3rlcno^ dwuoksy-Tl'-butylo]-4,4-(2"-fenylotrójmetylenodwu- oksy)-piperydyny), o temperaturze topnienia 222^- 2259i, ..... ...,«¦?, „ chlorowodorek l-[4'-(p-fluorofenfylQ)-4',4'-etyieno- 55 dwuoksy-l'-butylo]-,4 -[<3", 3%pentametyleno)-trój- metylenodwuoksy]-piperydyny, otemperaturze top¬ nienia 222—224°, o wzorze 8. _...,-. ... Pr zy k l a d III. 200 mg otrzjtmanego sposobem opisanym w przykladzie II pod b) dwuketalu i 200 60 mg kwasu p-tolueno-sulfonowego pozostawia sie w 20 ml acetonu w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 14 godzin. Nastepnie roztwór acetonu wlewa sie do 200- ml 2n roztworu weglanu sodowego i mie¬ szanine ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem. Pola- 65 czone roztwory eterowe przemywa sie do reakcji53596 obojetnej, suszy siarczanem sodowym i odparowu¬ je. Pozostala surowa zasade zadaje sie eterowym roztworem kwasu solnego, przy czym otrzymuje sie juz opisany w przykladzie I chlorowodorek 4-(4'- - (p - fhiorofenylo) -4'-keto-butylo] -4,4-etylenodwu- oksypiperydyny.W analogiczny sposób wytwarza sie: chlorowodorek 1-[4'-(p-fluorofenylo)-4'-keto-l'-bu¬ tylo]-4,4-dwumetoksypiperydyny, o temperaturze topnienia 134°, chlorowodorek l-[4'-(P-fluorofenylo)-4'-keto-l'-bu- tyto] -4,4-(l', 2'-dwumetyloetylenodwuoksy)-pipery- dyny, o temperaturze topnienia 200—202°, chlorowodorek 8-[4'-(p-fluorofenylo)-4'-keto-l '-bu- tylo]-l-oksa-4-tia~8-aza-spiro{4,5}dekanu, o tempe- raturze topnienia 206—208°, chlorowodorek l-[4'-(P-fluorofenylo)-4'-keto-l'-bu- tylo]-4,4-tr6jmetylenodwuoksypiperydyny, o tempe¬ raturze topnienia 184—185°, chlorowodorek l-{4'-(P-fluorofenylo)-4'-keto-l'-bu- tylo]-4,4-(2'-butylenodwuoksy)-piperydyny, o tem¬ peraturze topnienia 205° i chlorowodorek l-[4'-(p-fluorofenylo)-4/-keto-r-bu- tylol -4,4- (1', 4'*dwumetylotetrametylenodwuoksy) - -piperydyny, o temperaturze topnienia 190°.Przyklad V. 206 mg otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie IV wodzian chlorowodorku rozpuszcza sie w 16 ml absolutnego alkoholu etylo¬ wego i zakwasza 1 kropla etanolowego roztworu kwasu solnego. Roztwór zateza sie w prózni mniej wiecej do polowy objetosci. Po dodaniu eteru i ete¬ ru naftowego krystalizuje chlorowodorek l-[4'-(p- -fluorofenylo) -4"-keto - butylo]~4,4-dwuetoksypipe- ryó^yny (3=T-(M-dlwuetoksypiperydyno)-p-fluorobu- tyrofenon), o temperaturze topnienia 168°.Przyklad VI. a) 30 g chlorowodorku 4,4-dwu- hydroksypiperydyny, 26 g 2,3-butanodiolu i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 56 ml benzenu ogrzewa sie do wrzenia przy energicznym miesza¬ niu i zastosowaniu oddzielacza wody. Gdy juz woda wiecej nie przechodzi, benzen dekantuje sie, a do pozostalosci dodaje sie 100 ml 50% roztworu wegla¬ nu potasowego i 200 ml chloroformu, podczas ener¬ gicznego mieszania. Po oddzieleniu warstwy chlo¬ roformowej faze wodna trzykrotnie ekstrahuje sie chloroformem. Polaczone roztwory chloroformowe przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc w postaci 4,4-(l',2'-dwu- metyloetylenodwuoksy)-piperydyny oddestylowuje sie w prózni utworzonej za pomoca pompy wodnej.Temperatura wrzenia 66—97° przy cisnieniu 11 mm Hg.W podobny sposób mozna wytwarzac przez reak¬ cje 4,4-dwuhydrokaypiperydyny z 1,4-butanodiolem 4,4-tetrametylenodwuoksypipe- rydyne o temperaturze wrzenia 113—115° przy cis¬ nieniu 11 mm Hg, z cis-l,2-cykloheksandiolem 4,4-(l,2-cis-cykloheksy- lenodwuoksy)-piperydyne, o temperaturze wrzenia 128—130° przy cisnieniu 10 mm Hg i z brenckatechina 4,4-(p-fenylenodwuoksy)-pipery- dyne, 4,4-dwumetoksypiperydyne, o temperaturze 5 wrzenia 75° przy 10 mm Hg, 2 - metylo-1,5-dwuoksa-9-azaspiro [5,5] undekan, o temperaturze wrzenia 107° przy cisnieniu 10 mm Hg, l,5-dwuoksa-9-azaspiro[5,5]undekan, o temperatu- 10 rze wrzenia 114° przy cisnieniu 12 mm Hg, 7,12-dfwuok»a-3-azaspiro[5,6]dodecen-9, o tempera¬ turze wrzenia 127° przy cisnieniu 12 mm Hg, 8,11- -dwumetylo-7,12-dwuoksa-3-azaspirot5,6]dodekan, o temperaturze wrzenia 119—120° przy cisnieniu 12 15 mm Hg. b) Przez reakcje opisanych pod a) ketali ze ste- chiometryczna iloscia p-fluoro-Y-chlorobutyrofeno- nu otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie I l-[4/-(p-fluorofenylo)-4/-keto- 20 -butylo]-4,4-1 ",2"-dwumetyloetylenodwuoksy)rpipe- rydyne, 1-[4'-(p-fluorofenylo)-4'-keto-butylo]-4,4- -tetrametylenodwuoksypiperydyne, 1-[4'-(p-fluoro- fenylo)-4'-keto-butylo]-4,4-(l", 2"-cis-cykloheksyle- nodwuoksy)-piperydyne ewentualnie l-[4'-(p-fluo- 25 rofenylo)-4/-keto-butylo] -4,4-(o-fenylenodwuoksy) - -piperydyne i ich chlorowodorki. PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipery¬ dyny i jej homologów, o wzorze ogólnym 1, w któ- 30 rym X oznacza reszte keto, grupy o wzorach — (—OH)2, (—OR^j, gruge o wzorze 2, o wzorze 3 lub 4, przy czym Rt oznacza jednowartosciowa, zawie¬ rajaca najwyzej 7 atomów wegla reszte weglowodo¬ rowa, a R2 oznacza dwuwartosciowa, zawierajaca 35 2—10 atomów wegla reszte weglowodorowa, Y oz¬ nacza reszte keto, grupe o wzorze (—OR3)2 lub gru¬ pe o wzorze 5, przy czym we wzorach tych R3 ozna¬ cza jednowartosciowa, a R4 dwuwartosciowa reszte weglowodorowa, które to reszty korzystnie sa resz- 40 tami weglowodorowymi nasyconymi i zawieraja najwyzej 5 atomów wegla, R oznacza wodór lub niz¬ sza reszte alkilowa o 1—5 atomach wegla, n ozna¬ cza zero lub 1 albo 2 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym X, R i n maja *Xyzej 45 podane znaczenie wprowadzac sie w reakcje ze zdol¬ nym do reakcji estrem zwiazku o wzorze ogólnym 7, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w 50 inne zwiazki o wzorze 1 przez odszczepienie lub wprowadzenie ugrupowania ketalowego, tioketalo- wego lub mieszanego ugrupowania ketalowego, o wzorze (—OR^z, o wzorze 2, 3 lub 4 ewentualnie o wzorze (—OR3)2 lub o wzorze 5, w których to 55 wzorach Ru R2, R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie i otrzymany produkt koncowy ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganicznym lub organicz¬ nym kwasem.KI. 12 p, 1/01 53596 MKP C 07 d CH - CH - CH2 - C 1 Y HC CH ii x wzór 1 wzór 5 H i (CH)n CH R - CH CH ~ R wzór 6 wzór Z - s wzór 3 '- H0-CH2-CH2-CH2-C-Q-F wzór 7 n o o OOC-^O'HCl wzór 4 wzo r 8 PL PL PL PL PL