PL53538B1 - - Google Patents

Description

26.XI.1963 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 20.VII.1967 53538 KI. 12 q, 14/04 m; cotc nOA\\ Twórca wynalazku: Edward Jethro Cragoe Jr.Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania czwartorzedowych soli amoniowych kwasów [4-/3-aminoacylo/-fenoksy]-octowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania czwar¬ torzedowych soli amoniowych kwasów [4-(3-ami- noacylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, alkil, nizszy alkil podstawiony grupa trójfluorometyIowa, aryl, aralkil, cykloal- kil, alkilocykloalkil, grupe fenoksyiowa, fenylotio- alkilowa, alkilofenylooksylowa, fenyloalkilotio lub halogenofenyloalkilowa np. metyl, etyl, propyl, butyl i izopropyl, izobutyl, pentyl, 2,2,2-trójfluo- roetyl, 3,3,3-trójfluoropropyl, 2,2,2-trójfluoroizopro- pyl, fenyl, benzyl, fenyloetyl, cyklopentyl, 4-me- tylocykloheksyl, benzylotio, toliloksy, fenyloetylo- tio i 4-chlorobenzyl, R1 oznacza nizszy alkil, przy czym dwa rodniki R1 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, moga oznaczac pierscien heterocykliczny jak 1-pirolidynowy, piperydyno- wy, morfolinowy, R2 oznacza nizszy alkil lub benzyl, X oznacza wodór, chlorowiec jak chlor, brom, fluor i jod, nizszy alkil, nizsza grupe al- koksylowa, trójfluorometylowa, nitrowa, przy czym dwa rodniki X przy sasiadujacych atomach wegla pierscienia benzenowego moga tworzyc lancuch 1,3-butadienylenowy (to jest —CH=CH— —CH=CH—). A oznacza nietoksyczny, farmakolo¬ gicznie dopuszczalny anion np. halogenek jak chlorek, bromek, jodek lub siarczan itd., m ozna¬ cza liczbe calkowita o wartosci mniejszej od 3, a n oznacza 1.Zwiazki o wzorze 1 stosowane sa jako srodki moczopedne i jako pólprodukty przy otrzymy- 2 waniu kwasów [4-(i2-metylenoacylo)-fenoksy]-oc- towych, majacych cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na drodze re- 5 akcji kwasu 4-(3-aminoacylo)-fenoksy-octowego o wzorze 2, w którym R, R1, X, m i n maja zna¬ czenie wyzej podane z czynnikiem czwartorzedu- jacym o wzorze A—R2, w którym A i R2 maja wyzej podane znaczenie. Korzystnymi srodkami 10 czwartorzedujacymi sa na przyklad halogenki al¬ kilowe i siarczany alkilowe takie jak jodek me¬ tylowy, jodek etylowy, siarczan dwumetylowy itd.Warunki reakcji jak temperatura, cisnienie, roz¬ puszczalnik itd. nie musza byc scisle okreslone 15 dla pomyslnego przebiegu reakcji, jednak stwier¬ dzono, ze proces przebiega najkorzystniej przy uzyciu jako rozpuszczalników alkoholi o niskim ciezarze czasteczkowym, np. metanolu lub eta¬ nolu i w temperaturze 20°—100°C. 20 Aminy stosowane w sposobie wedlug wynalaz¬ ku jako wyjsciowy material wytwarza sie na dro¬ dze znanej reakcji Mannicha, która polega na kondensacji formaldehydu lub paraformaldehydu z kwasem (4-acylofenoksy)-octowym w obecnosci 25 soli addycyjnej aminy drugorzedowej z kwasem.Korzystnie jako aminy drugorzedowe stosuje sie: dwualkiloaminy takie jak dwumetyloamina, piperydyne, pirolidyne i morfoline. Reakcja otrzy¬ mywania wyjsciowych amin przedstawiona jest na 30 rysunku jako schemat 1, przy czym R, R1, X, m 5353853538 i n maja znaczenie wyzej podane, Y oznacza licz¬ be calkowita o wartosci jeden albo liczbe wieksza od jednosci, a Z oznacza reszte kwasowa kwasu organicznego lub nieorganicznego, np. halogenek lub octan.Czwartorzedowe sole amoniowe o wzorze 1 po¬ siadaja jak juz wspomniano wlasciwosci moczo¬ pedne. Badania farmakologiczne wykazaly, ze po¬ woduja one wydalanie elektrolitów w wiekszych ilosciach niz znane srodki moczopedne. Sa zatem stosowane przy leczeniu stanów wyniklych z nad¬ miernie wysokiego stezenia elektrolitu w orga¬ nizmie albo powstalych w wyniku nadmiernie wy¬ sokiego stopnia zatrzymywania cieczy w organiz- .mie, jak w leczeniu stanów obrzekowych, powsta¬ lych na przyklad w wyniku niedomogów pracy serca.Sporzadzane na biezaco czwartorzedowe sole amoniowe o wzorze 1 stosuje sie równiez jako produkty przejsciowe przy otrzymywaniu kwasów [4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowych. Wspom¬ niane sole mozna latwo przeprowadzic w ich od¬ powiednie pochodne metylenowe przez dzialanie roztworem wodnym slabej zasady; ogólnie biorac, reakcja przebiega w srodowisku wodnym, jednak rodzaj rozpuszczalnika nie musi byc wyraznie okreslony i stwierdzono, ze reakcja przebiega naj¬ korzystniej w obeonosci mieszanin wody i roz¬ puszczalników organicznych. Do przeprowadzenia tych soli w ich odpowiednie pochodne metyleno¬ we mozna uzyc róznych slabych zasad jednak ko¬ rzystnie stosuje sie kwasny weglan sodu i kwasny weglan potasu.Nastepnie w celu wytracenia kwasu [4-(2-me- tylenoacylo)-fenoksy]-octowego zadaje sie miesza¬ nine reakcyjna kwasem na przyklad wodnym roz¬ tworem kwasu solnego.Omówiona powyzej reakcja przedstawiona jest na rysunku jako schemat 2, przy czym R, R1, R2, X, A—, min maja znaczenie wyzej podane. Kwa¬ sy [4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowe posiadaja równiez wlasciwosci moczopedne.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa kwasy o wzorze 3, w którym R oznacza wodór, nizszy alkil lub nizszy alkil podstawiony grupa trójfluorometylowa, R1 i R2 oznaczaja nizszy alkil, X1 i X2 oznaczaja wodór, chlorowiec, nizszy alkil, grupe trójfluoro- metylowa lub tez razem moga tworzyc lancuch 1,3-butadienylenowy (to jest —CH=CH—CH=CH) a A oznacza nietoksyczny, farmakologicznie do¬ puszczalny anion, np. chlorowiec. Opisane wyzej zwiazki maja szczególnie dobre wlasciwosci mo¬ czopedne i sa dzieki temu specjalnie przydatne w leczeniu stanów zwiazanych z zatrzymaniem wydalania elektrolitów i cieczy z organizmu.Ponizsze przyklady objasniaja blizej wynalazek.Przyklad. Czwartorzedowy jodek amoniowy kwasu. 3-fluoro-4-[2-trójmetyloaminoetylo)-butyry¬ lo]-fenoksyoctowego.A). Kwas (3-fluoro-4-butyrylofenoksy)-octowy.Sproszkowany chlorek glinu (108,5 g — 0,815 mo¬ la) i dwusiarczek wegla (230 ml) umieszcza sie w jednolitrowej, czteroszyjnej kolbie, zaopatrzonej w mieszadlo, wkraplacz, chlodnice zwrotna i ter¬ mometr. Kwas (3-fluorofenoksy)-octowy (4i2,5-g — 0^25 mola) dodaje sie porcjami mieszajac, a na¬ stepnie chlorek butyrylu (33,3 g — 0,312 mola) 5 wkrapla sie mieszajac w czasie 0,5 godziny w temperaturze okolo 22—26°C. Po mieszaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej naczy¬ nie reakcyjne umieszcza sie w lazni wodnej i po¬ zostawia na 3 godziny w temperaturze 50°C. Na- 10 stepnie dekantuje sie dwusiarczek wegla* a pozo¬ staly kompleks glinowy umieszcza w mieszaninie 500 g lodu i 1#5 ml stezonego kwasu solnego. W ten sposób otrzymuje sie kwas (3-fluoro-4-buty- rylofenoksy)-octowy, który po przekrystalizowaniu 15 z 1000 ml benzenu topi sie w temperaturze 131,5— li33,5°C. Wydajnosc wynosi 40 g (67%).Analiza dla C12H1304F: Obliczono: C — 60,00% H — 5,45% F — 7,91% Znaleziono: C — 60,20% H — 5,50% F — 7,92% 20 , B). Chlorowodorek kwasu 3-fluoro-4-[2-(dwu- metyloaminometylo)-butyrylo]-fenoksy-octowego.W 100 ml okraglodennej kolbie, zaopatrzonej w rurke wylotowa do okresowego podlaczania próz¬ ni, ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu okolo 25 1,5 godziny jednorodna mieszanine kwasu (3-fluo- ro-4-butyrylofenoksy)-octowego (9,6 g — 0,04 mo¬ la), paraformaldehydu (1,4 g — 0,047 mola), su¬ chego chlorowodorku dwumetyloaminy (3,56 g — 0,044 mola) i kwasu octowego lodowatego (0,5 mo- 30 la). W ciagu tego czasu wlacza sie ssanie na przeciag 1 minuty z przerwami 15 minutowymi.Otrzymana syropowata, jednorodna mieszanine rozciera sie ze 100 ml eteru. Produkt przekrysta- lizowuje sie z mieszaniny alkoholu izopropylowe- 35 go i eteru co daje 9,6 g (73%) chlorowodorku kwa¬ su 3-fluoro-4-[2-dwumetyloaminometylo)-butyry- lo]-fenoksy-octowego o temperaturze topnienia 173,5—175,5°.Analiza dla C15H2104NC1F: 40 Obliczono: C — 53,97% H — 6,34% N — 4,20% - Znaleziono: C — 54,16% H — 6,63% " N — 4,07% C). Czwartorzedowy jodek amoniowy kwasu (3-fluoro-4-[2-trójmetyloaminometylo)-butyrylo]- -fenoksyoctowego 300 mililitrowa, trójszyjna, okraglodenna kolbe, zaopatrzona w mieszadlo, chlodnice, wkraplacz i rurke z chlorkiem wapnia, napelnia sie chloro¬ wodorkiem kwasu 3-fluoro-4-[2-dwumetyloamino- metylo)-butyrylo]-fenoksyoctowego (10,3 g — 0,031 mola) i roztworem wodorotlenku sodowego (1,24 g 0,031 mola) w alkoholu izopropylowym (100 ml).W ciagu 2 godzin wkrapla sie jodek metylu (52 g — 0,366 mola), podczas których mieszanine miesza sie i ogrzewa na lazni parowej w tempe¬ raturze 90°C. Mieszanine chlodzi sie a wytracony chlorek sodu usuwa sie przez odsaczenie. Prze¬ sacz zageszcza sie pod próznia i zadaje eterem, w celu otrzymania czwartorzedowego jodku amo- niowego kwasu 3-fluoro-4- [2-(trój metyloaminome- tylo)-butyrylo]-fenoksyoctowego.Sole amoniowe innych kwasów [4-(3-aminoacy- lo)-fenoksy]-octowych otrzymuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie wedlug reakcji podanej na ry- 65 sunku jako schemat 3. 45 50 5553538 PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania czwartorzedowych soli amoniowych kwasów [4-(3-aminoacylo)-feno- ksy]-octowych o wzorze 1, w którym R ozna- 5 cza wodór, alkil, nizszy alkil podstawiony gru¬ pa trójfluorometylowa, aryl, aralkil, cykloal- kil, alkilocykloalkil, grupe fenoksylowa, feny- 2. iotioalkilowa, alkilofenylooksylowa, fenyloalki- lotio lub halogenofenyloalkilowa, np. metyl, 10 etyl, propyl, butyl i izopropyl, izobutyl, pen- tyl, 2,2,2-trójfluoroetyl, 3,3,3-trójfluoropropyl, 2,2,2-trójHuorodzopropyl, fenyl, benzyl, fenylo- etyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 4-metylocyklo- heksyl, benzylotio, itoliloksy, fenyloetylotio i 15 4-chlorobenzyl; R1 oznacza nizszy alkil, przy czym dwa rodniki R1 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, moga oznaczac pierscien heterocykliczny jak 1-pdrolidynowy, pdperydy- nowy i morfoMinowy; R2 oznacza nizszy alkil 20 lub benzyl, X oznacza wodór, chlorowiec jak chlor, brom, fluor i jod, nizszy alkil, nizsza 3. gruipe alkoksylowa, trójfluorometylowa, nitro¬ wa, przy czym dwa rodniki X przy sasiaduja¬ cych atomach wegla pierscieniia benzenowego 25 moga tworzyc lancuch 1,3-butadienylenowy (to jest —CH=^CH—CH=CH) A oznacza nietok¬ syczny farmakologicznie dopuszczalny anion na przyklad halogenek jak chlorek, bromek lub jodek albo siarczan, m oznacza liczbe calko¬ wita o wartosci mniejszej od 3, a n oznacza 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R, R1, X, m i n maja znaczenie wyzej podane, wprowadza sie w reakcje z czynni¬ kiem czwartorzedujacym o wzorze AR2, w któ¬ rym A i R2 maja wyzej podane znaczenie. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza wo¬ dór* nizszy alkil lub nizszy alkil podstawiony grupa trójfluorometylowa, R1 i R* oznaczaja nizszy alkil, X1 i Xf oznaczaja wodór, chlo¬ rowiec, nizszy alkil, trójfluorometyl lub tez razem moga tworzyc lancuch 1,3-butadienyle¬ nowy, a A oznacza nietoksyczny, farmakolo¬ gicznie dopuszczalny anion, wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 4, w którym R, R1, X1 i X* maja znaczenie wyzej podane, z czynnikiem czwartorzedujacym o wzorze A- -R2, w którym A i Rf maja znaczenie wyzej podane. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze czwartorzedowy jodek amoniowy kwasu 3-fluo- ro-4-[2-trójmetyloaminometylo)-butyrylo]-fe- noksy-octowego, wytwarza sie na drodze re¬ akcji chlorowodorku kwasu 3-fluoro-4-[2-(dwu- metyloaminometylo)-buityrylo]-fenoksy-octowe- go z jodkiem metylu.KI. 12 q, 14/04 53538 MKP C 10 g CU-2 tf-ff-V o-cyl^c-ou- wzete i C-CH--C- (X)/KO O-CA-C-OH- wzcte 2KI. 12 q,14/04 53538 MKP C 10 g (X), 4M, O D-C42.-C II / XR' (xk o ROJ-- C I CU-z N-R'UZ ¦0-CJlc.C-0"- 0 II. &-CH--C- C4l-2 P»'

1.1+ f» Q-N -R 1 R2 M^H/ 1 ó- 0 5CWCHAT 1 0 -CJLisCOH- ZASADA. ICWA-S^ A-" 00* o 1 o II /"K ii II \ / II x C4l2 SCHEMAT 2KI. 12 q, 14/04 53538 MKP C 10 g B'-N y1 xl O II 0-CM--COU NZ0R 3 O-CHjCOH+AB* SCHEMAT 3 i CU, 1 A V o-ou-con WZ0R 4 WDA-l. Zam. 533/67. Naklad 290 egz. PL PL PL