PL53278B1 - - Google Patents

Description

29.111.1963 dla zastrz. l-^ 15.VI.1963 dla zastrz. 5 Wegry Opublikowano: 11.IV.1967 53278 KI. 12 p, 9 MKP C 07 d UKD ts\sv Wspóltwórcy wynalazku: inz. dr Kalman Harsanyi, inz. Pal Kiss, inz.Dezsó Korbonits, inz. Ilona Malyata, Ilona Erdclyi, dr Lsszló Tardos, dr Gyorgy Lesz- kovszky Wlasciciel patentu: Chinoin Gyógyszer — es Vegysszeti TermskekGya- ra RT Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazolu Wiadomo z opisu patentowego NRF nr 1 097 998, ze pewne 3-arylo-i 5-amino-alkilo- podstawione 1,2,4-oksadiazole sa zwiazkami cennymi pod wzgledem terapeutycznym.Wedlug wynalazku wytwarza sie pochodne oksadiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik arylowy podstawiony grupa alko- ksylowa lub atomem chlorowca, albo grupe dwu- fenylometylowa, która z kolei moze byc podsta¬ wiona chlorowcem lub grupa alkoksylowa, A oznacza rodnik alkilenowy lub grupe benzylide- nowa, w przypadku gdy R jest rodnikiem arylo- wym, albo oznacza pojedyncze wiazanie lub rod¬ nik alkilenowy, jesli R jest grupa dwufenylome- tylowa, zas R1 oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, w którym A1 oznacza pojedyncze wiazanie lub rodnik alkilenowy, a B oznacza grupe aminowa, alkiloaminowa, heterocykliczna zawierajaca azot lub aromatyczna podstawiona grupe aminowa.Zwiazki te przedstawiaja duza wartosc jako srod¬ ki rozkurczowe, miejscowo znieczulajace, usmie¬ rzajace, przeciwzapalne, przeciwgoraczkowe, prze- ciwkaszlowe lub. wplywajace na uklad krazenia.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac poddajac amidoksymy o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R i A maja znaczenie wyzej podane, reakcji z kwasami o wzorze ogól¬ nym 4, w którym R2 oznacza grupe R1 lub grupe dajaca sie przeprowadzic w R1 lub ich kwasowy¬ mi pochodnymi zdolnymi do acylowania. Otrzy¬ muje sie przy tym (a) acylowane pochodne zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 3, w których w danym przy¬ padku grupe R2 przeprowadza sie w R1 i nastep¬ nie przez zwiazanie wody lub pirolize powoduje zamkniecie pierscienia oksadiazolowego, albo (b) wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym R i R2 maja znaczenie wyzej podane, grupe R2 przeprowadza w grupe R1, po czym tak otrzy¬ mane produkty przeprowadza sie w ich sole albo tez z soli wyodrebnia wolne zasady.W procesie a) sposobu wedlug wynalazku, ami¬ doksymy o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z kwasami o wzorze ogólnym 4 wzglednie ich po¬ chodnymi zdolnymi do acylowania, jak halogenek kwasowy lub bezwodnik kwasowy. W przypadku uzycia halogenku kwasowego dodaje sie srodków wiazacych kwas, na przyklad kwasnego weglanu metalu alkalicznego lub nadmiaru amidoksymu w celu zwiazania uwalniajacego sie chlorowcowo- 20 doru.Reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, na przyklad w eterze, pochod¬ nych weglowodorowych lub chlorowcowanych rozpuszczalnikach organicznych, jak chloroform, 25 albo w acetonie. Przy uzyciu kwasnego weglanu metalu alkalicznego jako srodka wiazacego kwas korzystnie jest stosowac jako rozpuszczalnik za¬ wierajacy wode aceton. Srodek acylujacy ko¬ rzystnie jest stosowac w ilosci równowaznikowej M albo w niewielkim nadmiarze, przy czym reakcje 10 15 5327853278 3 , prowadzi sie w niskiej temperaturze. Temperatu¬ ra reakcji w przypadku kwasów aromatycznych lub ich pochodnych wynosi najwyzej 30°C, pod¬ czas gdy w przypadku kwasów alifatycznych lub ich pochodnych moze siegac co najwyzej 80°C.W przypadku uzycia halogenku kwasowego, z mieszaniny reakcyjnej moze wytracac sie obok produktu acylowania równiez sól amidoksymu.O-acyloamidoksym uwalnia sie wówczas od soli amidoksymu przez przemywanie woda, poniewaz sole amidoksymu sa zwykle dobrze rozpuszczalne Mt w°dzie. W innych przypadkach mozna otrzy- : rpac O-acyloamidoksym po zatezeniu roztworu.W drugim etapie procesu a) korzystnie jest otrzymane estry amidoksymu poddac pirolizie w temperaturach wyzszych od ich temperatur topnienia. Mozna jednak zastosowac równiez bez¬ wodnik octowy jako srodek wiazacy wode w reak¬ cji albo w celu usuniecia powstajacej wody uzyc odpowiedniego rozpuszczalnika na przyklad to¬ luenu. Przy acylowaniu pochodnych amidoksymu o wzorze ogólnym 3 mozna ewentualnie grupe R2 przeprowadzic w potrzebna grupe R1 postepujac zgodnie z metodami opisanymi ponizej przy prze¬ mianie zwiazków o wzorze ogólnym 5, w którym A, R i R2 maja znaczenie wyzej podane. Przepro¬ wadzanie grupy R2 w R1 moze odbywac sie jed¬ noczesnie z zamknieciem pierscienia w acylowa- nym produkcie.W procesie b) sposobu wedlug wynalazku ami- doksymy o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z kwasami o wzorze ogólnym 4, w którym R2 =/= R1 i zawiera grupe nitrowa, atom chlorowca, grupe karbonylowa albo rodnik zawierajacy zestryfiko- wana grupe sulfonowa albo z pochodnymi tych kwasów w temperaturze powyzej 80°C w srodo¬ wisku rozpuszczalnika lub bez rozpuszczalnika.Jako rozpuszczalnik mozna stosowac toluen, ksy¬ len, lub — korzystnie — nadmiar srodka acylu- jacego. Otrzymany produkt mozna wyodrebnic przez ochlodzenie roztworu lub odparowanie roz¬ puszczalnika.W procesie b) sposobu wedlug wynalazku ko¬ rzystnie jest prowadzic reakcje estru o wzorze ogólnym 6, w którym R3 jest rodnikiem alkilo¬ wym, z amidoksymem o wzorze ogólnym 3, w obecnosci alkoholanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. W reakcji tej jako roz¬ puszczalniki najodpowiedniejsze sa alkohole, a pro¬ wadzi sie ja ogólnie biorac sposobem wedlug we¬ gierskiego opisu patentowego CI-437.Grupa R1 pozadana w produkcie koncowym moze juz znajdowac sie bezposrednio w substancji wyjsciowej, albo tez mozna wprowadzic ja pózniej na drodze dalszych reakcji chemicznych do po¬ chodnej acylowej zwiazków amidoksymowych, wzglednie do zwiazków o wzorze ogólnym 5. Sto¬ sowana przy tym metoda chemiczna zalezy od po¬ zadanych podstawników wzglednie od tego, jaka poczatkowo grupe R2 zawieral zwiazek.W celu utworzenia grupy aminowej, stosuje sie podstawienie aminowe atomu chlorowca lub ze- stryfikowanej grupy sulfonowej. Mozna równiez otrzymac grupe aminowa przez redukcje grupy nitrowej. Mozna równiez postepowac w ten spo¬ sób, ze wychodzi sie ze zwiazków, w których R2 zawiera grupe karbonylowa, a grupe aminowa tworzy sie w tym przypadku na drodze reduku¬ jacej kondensacji z aminami. Przy wytwarzaniu 5 produktów, które zawieraja grupe alkiloamino- wa, mozna równiez alkilowac przy azocie pierw- szorzedowa grupe aminowa, wprowadzona bezpo¬ srednio lub utworzona pózniej, przy czym sto¬ suje sie halogenki alkilowe, siarczany alkilowe itd. 10 Produkty o wzorze ogólnym 1 mozna dalej oczyszczac przez destylacje, krystalizacje albo po¬ przez wytworzenie soli z kwasami nieorganiczny¬ mi i organicznymi. W celu otrzymania soli mozna stosowac z powodzeniem kwasy chlorowcowodoro- 15 we, siarkowy, fosforowy lub maleinowy, burszty¬ nowy, cytrynowy itd. W celu wytwarzania biolo¬ gicznie tolerowanych produktów mozna równiez przeprowadzac jedna sól w inna.Sposród zwiazków wytwarzanych sposobem 20 wedlug wynalazku moga byc stosowane na przy¬ klad dla celów leczniczych 3-(beta, beta-dwufeny- loetylo)-5-(beta-piperydynoetylo)-l, 2, 4-oksadiazol wzglednie jego chlorowodorek w tabletkach po 30 mg jako srodek usmierzajacy kaszel lub roz- 25 kurczowy.Amidoksymy uzyte jako substancje wyjsciowe sa nowymi zwiazkami, które mozna wytworzyc na przyklad z odpowiednich nitryli albo z odpowied¬ nich tioamidów przez reakcje z hydroksylamina- 30 mi. Korzystnie jest stosowac w tej reakcji hydro- ksylamine w ilosci wiekszej niz stechiometryczna, a sama reakcje prowadzic w obecnosci rozpusz¬ czalnego w wodzie organicznego rozpuszczalnika, najlepiej w obecnosci alkoholu. Dalsze szczególy 35 sposobu wedlug wynalazku zawieraja ponizsze przyklady.Przyklad. I. 24,00 g beta, beta-dwufenylo- propionylo-amidoksymu i 37,00 g estru etylowego kwasu beta-piperydynopropionowego rozpuszcza 40 sie w 100 ml bezwodnego alkoholu etylowego, po czym goracy roztwór dodaje sie do roztworu 2,30 g sodu w 75 ml bezwodnego alkoholu etylo¬ wego. Roztwór amidoksymu i estru splukuje sie 25 ml bezwodnego alkoholu etylowego i miesza- 45 nine reakcyjna gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Nastepnie rozpuszczalnik odpedza sie, a pozostalosc zadaje 200 ml wody i nastepnie 4,0 g wodorotlenku sodowego. Po wytrzasaniu przez pewien czas, oleista pozostalosc ekstrahuje 50 sie benzenem i otrzymany roztwór benzenowy za- teza.Pozostalosc wazy 35,63 g. Wskutek dodania 100 ml bezwodnego alkoholu etylowego zawie¬ rajacego chlorowodór wytraca sie 29,22 g chloro- 55 wodorku 3-(beta, beta-dwufenyloetylo)-5-(beta-pi- perydynoetylo)-l,2,4-oksadiazolu o temperaturze topnienia 192—193°C. Produkt mozna przekrysta- lizowac z bezwodnego alkoholu etylowego z nie¬ wielkimi stratami. Sklad elementarny: C°/o = 69,58; 60 H°/o = 7,25; N°/o = 10,46 (sklad obliczony: C°/o = = 69,42; H°/o = 7,09; N°/o = 10,56).Toksycznosc produktu wynosi na myszach DL50 = 35 mg/kg i. v. i 1025 mg/kg p.o. Na swin¬ kach morskich obserwowano, ze pobudzenie do B5 kaszlu, wywolane wdychaniem rozpylonego 0,5 n53278 H2S04, zostaje zlagodzone przez podawanie pod¬ skórnie dozy ED50 = 20 mg/kg, a doustnie ED50 = = 40 mg/kg. Dzialanie trwa ponad 3 godziny.Przy zastosowaniu metody Domenjosa obserwo¬ wano dzialanie trwajace przez * 5—6 minut przy podaniu dozylnym porcji 2—5 mg/kg (elektryczne podraznienie nervus laryngeus superior u kotów poddanych narkozie przy pomocy 60 mg/kg Intra- narconu). Dozy 100 mg/kg nie wplywaja ani na czestotliwosc ani na pojemnosc oddechu. Dozy 2—3 mg/kg i.v. powoduja spadek cisnienia krwi trwajacy okolo 1 minuty (koty). Efekt spazmoli- tyczny wystepuje przy stezeniach 7,6 * 10~7 wedlug metody Magnusa. U kotów poddanych narkozie chloralozo-uretanem perystaltyka zostaje wstrzy¬ mana na okres 2—3 minut przy dozach 1 mg/kg i.v.Przyklad II. W sposób podany w przykla¬ dzie I 24,00 g beta, beta-dwufenylopropionylo- amidoksymu poddaje sie reakcji z 34,20 g estru etylowego kwasu beta-pirolidynopropionowego.Produkt przeprowadza sie przy pomocy 14,1 g kwasu maleinowego w mieszaninie 50 ml bezwod¬ nego etanolu i 150 ml eteru, w 29,97 g kwasnego maleinianu 3-(beta, beta-dwufenyloetylo)-5-(beta- 15 20 25 6 -pirolidynoetylo)-l,2,4-oksadiazolu. Punkt topnie¬ nia 129—131°C. Sklad elementarny: C% = 67,28; H°/o = 6,29 (sklad obliczony: C°/o = 67,37; H»/o = = 6,31). Przeszkadza dzialaniu karbanilocholiny w stezeniach od 1 • 10-5 do 5 * 10-5 (izolowane jeli¬ to swinki morskiej) oraz obniza cisnienie krwi o 20—30 mm Hg przy dozach 1—2 mg/kg i.v- (u kotów).Przyklad III—XXXI. Wedlug sposobów po¬ danych w przykladach I lub II otrzymano pro¬ dukty wymienione w ponizszym zestawieniu.W zestawieniu tym w kolumnie i podano numer kolejnego przykladu, w kolumnie II amidoksymy zastosowane jako produkty wyjsciowe (o wzorze ogólnym 3), w kolumnie III pochodne kwasowe zastosowane jako produkty wyjsciowe (o wzorze ogólnym 4), w kolumnie IV otrzymany produkt (pochodne oksadiazolowe o wzorze ogólnym 1), a w kolumnie V temperature topnienia otrzyma¬ nego produktu, przy czym przed nazwa zwiazku w kolumnie II i III podano jego ilosc wprowa¬ dzona do reakcji w gramach, a przed oznaczenia¬ mi produktu w kolumnie IV (w tych przypad¬ kach gdy byl mozliwy pomiar) jego otrzymana ilosc w gramach.I III IV V VI VII VIII IX X XI XII 24,00 12,00 10,35 12,00 12,00 12,00 12,00 4,80 22,60 22,60 II beta, beta-dwufenylo- propionyloamidoksym beta, beta-dwufenylo- propionyloamidoksym O-gamma-chlorobuty- rylo-beta, betadwufe- nylopropionyloamidok- sym beta, beta-dwufenylo- propionyloamidoksym beta, beta-dwufenylo- propionylo-amidoksym beta, beta-dwufenylo- propionyloamidoksym beta, beta-dwufenylo- propionyloamidoksym alfa, beta-dwufenylo- propionyloamidoksym dwufenyloacetoamido- ksym dwufenyloacetoamido- ksym 34,20 17,20 6 ml 16,52 15,10 15,10 15,10 6,84 34,00 18,50 III piperydyno- octan etylu beta-dwuety- loaminopro- pionian etylu bezwodnik octowy p-aminoben- zoesan etylu ester etylowy kwasu izoni¬ kotynowego ester etylowy kwasu niko¬ tynowego ester etylowy kwasu pikoli- nowego piperydyno- octan etylu piperydyno- octan etylu beta-pipery- dynopropio- nian etylu 32,22 8,47 9,90 16,27 6,35 27,50 9,30 IV chlorowodorek 3-(be- ta, beta-dwufenylo- etylo)-5-piperydyno- metylo-l,2,4-oksadia- zolu chlorowodorek 3-(be- ta, beta-dwufenyloe- tylo)-5-(beta-dwuety- loaminoetylo)-l,2,4- -oksadiazolu 3-(beta, beta-dwufe- nyloetylo)-5-(gamma- -chloropropylo)-l,2,4- -oksadiazol 3-(beta, beta-dwufe- nyloetylo)-5-(4-amino- fenylo)-l,2,4-oksadia- zol 3-(beta, beta-dwufe- nyloetylo)-5-(4-pirydy- lo)-l,2,4-ok&adiazol 3-(beta, beta-dwufe- nyloetylo)-5-(3-piry- dylo)-l,2,4-oksadiazol 3-(beta, beta-dwufe- nyloetylo)-5-(2-piry- dylo)-l,2,4-oksadiazol chlorowodorek 3-(alfa, beta-dwufenyloetylo)- -5-piperydynometylo- 1,2,4-oksadiazolu chlorowodorek 3-(dwufenylometylo)- -5-(piperydynomety- lo)-l,2,4-oksadiazolu chlorowodorek 3-(dwufenylometylo)- -5-(beta-piperydyno- etylo)-l,2,4-oksadiazo- lu V 188—189 181 149 158—159 137 151—152 185 161 197S3278 1 8 • l XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII 21,02 21,02 15,50 21,02 9,33 9,33 9,33 9,33 6,18 6,18 17,32 6,9.3 7,20 • 6,01 6,01 II (3,4-dwumetoksyfenylo) acetoamidoksym (3,4-dwumetoksyfenylo) -acetoamidoksym (3,4-dwumetoksyfenylo) -acetoamidoksym (3,4-dwumetoksyfenylo) -acetoamidoksym p-chlorofenyloaceto- amidoksym jp-chlorofenyloaceto- amidoksym p-chlorofenyloaceto- amidoksym p-chlorofenyloaceto- amidoksym beta, beta-bis-(4-chlo- rofenylo)-propionylo- amidoksym beta, beta-bis-(4-chlo- rofenylo)-propionylo- amidoksym dwu-(3,4-dwumetoksy- fenylo)-acetoamidok- sym dwu-(3,4-dwumetoksy- fenylo)-acetoamidok- sym alfa, . beta-dwufenylo- propionyloamidoksym alfa, beta-dwufenylo- propionyloamidoksym beta, beta-dwufenylo- propionyloamidoksym 37,40 34,25 27,30 34,25 18,50 18,70 17,30 17,30 6,84 7,40 18,50 7,48 ll,10 10,01 10,01 III beta-morfoli- nopropio- iniain etylu beta-pircllLdy- nopropdoniain etylu beta-pipery- dynopropio- nian etylu piperydyno- octan etylu beta-pipery- dynopropio- nian etylu beta-morfoli- nopropionian etylu piperydyno- octan etylu beta-pirolidy- nopropionian etylu piperydyno- octan etylu beta-pipery- dynopropion- nian etylu beta-pipery- dynopropi- nian*etylu beta-morfo- linopropio- nian etylu beta-pipery- dynopropio- nian etylu N-metylopi- perazynopro- pionian etylu N-metylopi- perazynopro- pionian etylu 27,49 24,70 18,25 26,58 12,80 16,72 9,84 9,30 9,80 IV chldrowodorek 3-(3,4- -dwumetoksybenzy- lo)-5-(beta-morfolino- etylo)-1,2,4-oksadia- zolu chlorowodorek 3-(3,4- dwumetoksybenzylo- -5-(beta-pirolidyno- etylo)-l,2,4-oksadia- zolu chlorowodorek 3-(3,4- dwumetoksybenzylo)- -5-(beta-piperydyno- etylo)-l,2,4-oksadia- zolu chlorowodorek 3-(3,4- -dwumetoksybenzylo)- -5-(piperydynomety- lo)-l,2,4-oksadiazolu chlorowodorek 3-(p- -chlorobenzylo)-5-(be- ta-piperydynoetylo)- 1,2,4-oksadiazolu chlorowodorek 3-(p- -chlorobenzylo)-5-(be- ta-morfolinoetylo)-l,2, 4-oksadiazolu chlorowodorek 3-(p- -chlorobenzylo)-5-(pi- perydynometylo)-l,2,4- -oksadiazolu chlorowodorek 3-(p- -chlorobenzylo)-5-(be- ta-pirolidynoetylo)-l, 2,4-oksadiazolu kwasny maleinian 3- -[beta, beta-bis-(4- chlorofenylo)-etylo]-5- -(piperydynometylo)- -1,2,4-oksadiazolu i kwasny maleinian 3- -[beta, beta-bis-(4- -chlorofenylo)-etylo]- -5-(beta-piperydyno- etylo)-l,2,4-oksadia¬ zolu 3-[bis-(3,4-dwumeto- ksyfenylo)-metylo]-5- -(beta-piperydynoety- lo)-l,2,4-oksadiazol 3-bis-(3,4-dwumeto- ksyfenylo)-metylo-5- -(beta-morfolinoety- lo)-l,2,4-oksadiazol chlorowodorek 3-(al¬ fa, beta-dwufenylo- | etylo)-5-(beta-pipery- dynoetylo)-l,2,4-oksa- diazolu dwuchlorowodorek 3-(alfa, beta-dwufeny- loetylo)-5-[beta-(N- -metylopiperazyno)- -etylo]-l,2,4-oksadia- zolu dwuchlorowodorek 3-(beta, beta-dwufe- nyloetylo)-5-[beta-(N- -metylopiperazyno)- -etylo]-l,2,4-oksadia- zolu V "' 181 162 177 189 183 179—180 157 155 117 126 94 112—113 186—187 189 203—20453278 I XXVIII 5CXDC XXX XXXI 6,79 7,39 8,66 8,41 9 II dwufenyloacetoamido- ksym p-chlorofenyloaceto- amidoksym czterometoksydwufeny- lo-acetoamidoksym dwumetoksyfenylo- -aceto-amidoksym 12,01 16,02 10,01 16,02 III N-metylopi- perazynopro- pionian etylu N-metylopi- perazynopro- pionian etylu N-metylopi- perazynopro- pionian etylu N-metylopi- perazynopro- pionian etylu 8,28 13,67 8,43 11,71 10 IV dwuchlorowodorek 3- -dwufenylometylo-5- -[beta-(N-metylopipe- razyno)-etylo]-l,2,4- oksadiazolu dwuchlorowodorek 3-(p-chlorobenzylo)-5- -[beta-(N-metylopipe- razyno)-etylo]-l,2,4- oksadiazolu dwuchlorowodorek 3-[bis-(3,4-dwumeto- ksyfenylo)-metylo]-5- -[2-(N-metylopipera- zyno)-efylo]-l,2»4^ -oksadiazol dwuchlorowodorek 3-(3;4-dwumetoksy- benzylo)-5-[beta-(N- -metylopiperazyno)- -etylo]-l,2,4-oksadia- zol V 19&—197 188 201—202 185—187 Przyklad XXXII. 84 g beta, beta-dwufeny- lopropionylo-amidoksyinu rozpuscic na goraco w 1310 ml benzenu i nastepnie dodac roztwór 24,53 g chlorku kwasu gamma-chloromaslowego w 170 ml benzenu. Goracy roztwór pozostawia sie w spokoju przez 24 godziny, po czym odsacza 97,20 g produktu, który zawiera takze chlorowo¬ dorek beta, beta-dwufenylopropionyloamidoksy- mu. Produkt przeprowadza sie w postac zawie¬ siny w 1000 ml wody i po 24-godzinnym odsta¬ niu saczy sie. Otrzymuje sie 44,59 g 0-(gamma- -chlorobutyrylo)-beta, beta-dwufenylopropionylo- amidoksymu. Punkt topnienia 139—140°C, a po przekrystalizowaniu 145°C. Z wodnego przesaczu mozna przy pomocy roztworu weglanu sodowego odzyskac 40,60 g beta, beta-dwufenylopropionylo- amidoksymu.Przyklad XXXIII. 9,90 g 3-(beta, beta-dwu- fenyloetylo)-5-(gamma-chloropropylo)-l,2,4-oksa- diazolu rozpuszcza sie w 45 ml toluenu i zadaje 3,90 ml pirydyny. Po 11 godzinach gotowania pod chlodnica zwrotna odsacza sie wydzielony chlo¬ rowodorek piperydyny. Po zageszczeniu przesacza otrzymuje sie 11,20 g surowego 3-(beta, beta-dwu- fenyloetylo)-5-(gamma-piperydynopropylo)-l,2,4- -oksadiazolu. Kwasny maleinian (7,84 g) mozna otrzymac w roztworze mieszaniny alkoholu i oc¬ tanu etylu. Punkt topnienia 146—147°C. Sklad elementarny: C°/o = 68,62, HVo = 6,81 (wyliczony: C°/o = 68,41, H»/o = 6,77).Przyklad XXXIV. 10,35 g 0-(gamma-chlo- Tobutyrylo)-beta, beta-dwufenylo-propionyloami- doksymu w 150 ml toluenu gotuje sie z 8,90 ml piperydyny w ciagu 48 godzin. Dalsze postepowa¬ nie odbywa sie wedlug przykladu XXXV. Otrzy¬ muje sie kwasny maleinian 3-(beta, beta-dwufe- nyloetylo)-5-(gamma-piperydymopropylo)-l,2,4-ok- sadiazolu.Przyklad XXXV. 9,90 g 3-(beta, beta-dwufe- nyloetylo)-5-(gamma-chloropropylo)-l,2,4-oksadia- iolu w 45 ml toluenu gotuje sie w ciagu 11 go- 35 40 45 55 65 dzin z 7,9 ml morfoliny, po jezym saczy sie, lu¬ guje woda i zageszcza roztwór toluenowy. Otrzy¬ muje sie 9,95 g 3-(beta, beta-dwufenyloetylo)-5- -(gamma-morfolinopropylo)-l,2,4-oksadiazolu, któ¬ ry w postaci kwasnego maleinianu mozna wytra¬ cic z mieszaniny eteru i alkoholu. Punkt topnie¬ nia 153°C. Sklad elementarny: N°/o = 8,84 (wyli¬ czony: N*/o = 8,51).Przyklad XXXVI. 2,4 g beta, beta-dwufe- nylopropionylo-amidoksymu rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnej pirydyny i stosujac chlodzenie lo¬ dem, zadaje 1,97 g chlorowodorku chlorku beta- -piperydynopropionylu, przy czym nie nalezy przekraczac temperatury 20°C. Roztwór gotuje sie na lazni wodnej, pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 8 godzin, odparowuje pod próznia, po czym pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór ten poddaje sie ekstrakcji eterem, suszy i odparowuje. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 3 ml bezwodnego etanolu i zakwasza bezwodnym alkoholem zawierajacym chlorowodór. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w lodówce, po czym otrzymuje sie krystaliczny chlorowodorek 3-(beta, beta-dwufenyloetylo)-5-be- ta-piperydynoetylo-l,2,4-oksadiazolu. Punkt top¬ nienia 192—193°C.Przyklad XXXVII. 27,6 g beta, beta-dwu- fenylopropionyloamidoksymu i 9,86 g kwasnego weglanu sodowego przeprowadza sie w stan za¬ wiesiny w 14 ml bezwodnego acetonu i w tem¬ peraturze 0—5°C ciagle mieszajac, zadaje po kro¬ pli acetonowym roztworem 14,35 g chlorku beta- -chloropropionylu.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 7 go¬ dzin, nastepnie wytrzasa z 1100 ml wody, po czym krystaliczny osad odsacza sie i przemywa.Otrzymuje sie 0-(beta, beta-chloropropionylo)-be- ta, beta-dwufenylopropionyloamidoksym. Produkt mozna przekrystalizowac z benzenu lub bezwod¬ nego alkoholu etylowego. Punkt topnienia 116— 117°C.53278 11 30 Przyklad XXXVIII. 4,55 g 0-(beta, beta- <-chloropropionylo)-beta, beta-dwufenylopropiony- loamidoksymu rozpuszcza sie — stosujac ogrze- i. wanie — w 25 ml toluenu absolutnego i po kro¬ pli zadaje^ 3 ml piperydyny. Mieszanine reakcyjna 5 góruje sie w ciagu 7 godzin pod chlodnica zwrot¬ na, wytracony chlorowodorek piperydyny roz¬ puszcza w 20 ml wody i oddestylowuje toluen.Pozostalosc zadaje sie bezwodnym etanolem za¬ wierajacym chlorowodór. Wytraconym produktem 10 jest chlorowodorek 3-(beta, beta-dwufenyloetylo)- -5-(beta-piperydynoetylo)-l,2,4-oksadiazolu, który otrzymuje sie w ilosci 2,15 g. Produkt mozna przekrystalizowac z alkoholu absolutnego. Punkt topnienia192°C. 15 Przyklad XXXIX. 24 g beta, beta-dwufeny- lopropionylo-amidoksymu rozpuszcza sie w 150 ml acetonu absolutnego i zadaje 8,6 g kwasnego weglanu sodowego. Otrzymany roztwór zadaje sie 11,3 g chlorkiem chloroacetylu stosujac ciagle 20 mieszanie i chlodzenie, po czym mieszanine reak¬ cyjna odstawia sie na 12 godzin, a nastepnie wy¬ lewa do 1000 ml wody. Otrzymuje sie 28,47 g po¬ czatkowo oleistego, szybko krystalizujacego 0- -chloroacetylo-beta, beta-dwufenylopropionyloami- doksymu. Produkt suszy sie w eksykatorze i prze- krystalizowuje. Punkt topnienia fl8—119°C, Sklad elementarny: N°/o = 8,70, Cl°/o = 10,98 (sklad obli¬ czony; N°/o = 8,84, Cl°/o = 11,19).Przyklad XL. Otrzymany wedlug przykla¬ du XXXIX 0-chloroacetylo-beta, beta-dwufenylo- propionyloamidoksym ogrzewa sie na lazni olejo¬ wej w temperaturze 100—110°C, pod próznia, w ciagu 10—15minut. Otrzymuje sie 3-(beta, beta- -dwufenyloetylo)-5-chlorometylo-l,2,4-oksadiazol, który mozna nastepnie przekrystalizowac z me¬ tanolu. Punkt topnienia 73—74°C. Sklad elemen¬ tarny: N°/o = 9,36, Cl°/o = 11,60 (sklad obliczony: N°/o = 9,38, Cl°/o = 11,87).Przyklad XLI. 8,97 g 3-(beta, beta-dwufeny- 4Q loetylo)-5-chlorometylo-l,2,4-oksadiazolu, 6 ml pi¬ perydyny i 20 ml toluenu ogrzewa sie w ciagu 2. 7 godzin. Wytracony chlorowodorek piperydyny rozpuszcza sie po dodaniu 20 ml wody. Toluen oddestylowuje sie, pozostalosc zadaje bezwodnym 4g etanolem zawierajacym chlorowodór, po czym wytracona substancje odsacza sie i przemywa.Otrzymuje sie 9,25 g chlorowodorku 3-(beta, beta- -dwufenyloetylo)-5-piperydynometylo-l,2,4-oksa- diazolu. Punkt topnienia 187—189°C. Produkt mozna przekrystalizowac z metanolu.Przyklad XLII. Ponizszy preparat farma¬ ceutyczny przygotowuje sie w znany sposób w postaci tabletek w celu podawania doustnego.Posiada on nastepujacy sklad: chlorowodorek 3-(beta, beta- -dwufenyloetylo)-5-(piperydy- 3. noetylo)-l,2,4-oksadiazolu 0,0300 g cukier mlekowy 0,1290 g zelatyna 0,0030 g 60 amylum solani 0,0300 g talk 0,0060 g stearynian magnezowy 0,0020 g 4. 50 55 0,2000 g 65 12 PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych ok- sadiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik arylowy podstawiony grupa al- koksylowa lub atomem chlorowca, albo gru¬ pe dwufenylometylowa, która z kolei moze byc podstawiona atomem chlorowca lub grupa al- koksylowa, a A oznacza rodnik alkilenowy lub grupe benzylidenowa, gdy R jest rodnikiem arylowym, albo oznacza pojedyncze wiazanie lub rodnik alkilenowy, jesli R jest grupa dwu¬ fenylometylowa, zas R1 oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym A1 oznacza pojedyn¬ cze wiazanie lub rodnik alkilenowy, a B ozna¬ cza grupe aminowa, alkiloaminowa, heterocy¬ kliczna zawierajaca azot lub aromatyczna pod¬ stawiona grupe aminowa, znamienny tym, ze amidoksymy o wzorze ogólnym 3, w którym R i A maja znaczenie wyzej podane poddaje sie reakcji z kwasami o wzorze ogólnym 4, w którym R2 oznacza grupe R1 lub grupe da¬ jaca sie przeprowadzic w R1 lub z pochod¬ nymi tych kwasów zdolnymi do acylowania, przy czym w temperaturze nie przewyzszajacej 80°C otrzymuje sie acylowane pochodne zwia¬ zków o wzorze ogólnym 3, w których, w przy¬ padku gdy Rz^R1, grupe R2 przeprowadza sie w grupe R1 i przez zwiazanie wody albo pi¬ rolize powoduje zamkniecie pierscienia oksa- diazolowego, albo tez z wyzej wymienionych amidoksymów i kwasów lub ich pochodnych wytwarza sie przez prowadzenie reakcji w temperaturze powyzej 80°C, najkorzystniej po¬ wyzej 100°C zwiazki o wzorze ogólnym 5, w którym A, R i R2 maja znaczenie wyzej poda¬ ne i w.przypadku, gdy Rz^R1, grupe R2 prze¬ prowadza w grupe R1, po czym tak otrzy¬ mane produkty przeprowadza sie w sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi al¬ bo z soli wyodrebnia wolne zasady.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze amidoksymy o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 4, w którym Rz^R1 i zawiera grupe nitrowa, atom chlorowca, grupe karbonylowa albo rodnik za¬ wierajacy zestryfikowana grupe sulfonowa, po czym grupe R2 przeprowadza sie w grupe R1 na drodze redukcji, gdy R2 zawiera grupe ni¬ trowa, albo przez podstawienie amina, gdy R2 zawiera atom chlorowca lub zestryfikowana grupe sulfonowa, albo na drodze redukujacej kondensacji z amina, gdy R2 zawiera grupe karbonylowa albo tez na drodze alkilowania, gdy R2 zawiera pierwszorzedowa grupe ami¬ nowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze amidoksymy o wzorze ogólnym 3, poddaje sie reakcji z estrami o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym R3 oznacza rodnik alkilowy, a R2 ma zna¬ czenie wyzej podane, w obecnosci alkoholanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicz¬ nych.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowe o wzorze 4 sto-53278 13 suje sie zwiazki, w których grupa R2 oznacza grupe piperydynoalkilowa, pirolidynoalkilowa, morfolinoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, aminofenylowa, pirydylowa, chlorowcowalkilo- wa, nitroarylowa lub tozyloksyalkilowa. 14

5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze amidoksymy o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z estrem etylowym kwasu N-metylopi- perazynopropionowego. R-A-C II N N C-R1 P, -A<-B uzór 2 R-A-C-NH, N-OH hzót 3 0 HO-C-R' HZÓT 4 R-A-C N N C-R2 V R30-CO-R2 uzór 6 PL