Pierwszenstwo: 27. XI. 1963 Wielka Brytania Opublikowano: 12. VI. 1967 53166 KI. 12 o, 25 MKP C 07 UKD t&f Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wiel¬ ka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych indanu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych indanu o wzorze* 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy lub aralkilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, cyklo- alkilowy, alkenylowy lub aralkilowy, z których kazdy moze byc ewentualnie podstawiony, przy czym R1 i R2 równoczesnie nie moga oznaczac rod¬ nika metylowego lub atomu wodoru i rodnika me¬ tylowego, lub rodnika metylowego i benzylowego, a pierscien homocykliczny moze ewentualnie za¬ wierac jeden lub wiecej dodatkowych podstawni¬ ków takich jak atomy chlorowców, na przyklad chlor lub brom, grupy hydroksylowe, rodniki alki¬ lowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, na przyklad metylowy, etylowy, metoksy- lowy lub etoksylowy oraz wytwarzania estrów i soli tych zwiazków. Sposób ten nie dotyczy za¬ tem otrzymywania l-(4-indanyloksy)-3(N-benzylo- -N-metyloamino)-propanolu-2 i jego soli.Te nowe pochodne indanu wykazuja blokujace dzialanie fi-adrenergiczne, a wiec maja zastosowa¬ nie do leczenia i zapobiegania chorobie naczyn wiencowych.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wy¬ twarzanie wszelkich stereoizomerów tych zwiaz¬ ków homocyklicznych oraz ich mieszanin.Jako korzystny podstawnik dla R1, gdy R1 ozna¬ cza rodnik alkilowy, mozna wymienic na przyklad rodnik alkilowy o nie wiecej niz 10 atomach we¬ gla, na przyklad metylowy lub izopropylowy. Jako 10 korzystny podstawnik dla R1, gdy R1 oznacza rod¬ nik aralkilowy, mozna wymienic na przyklad rod¬ nik aralkilowy o nie wiecej niz 15 atomach wegla, na przyklad benzylowy.Jako korzystny podstawnik dla R2, gdy R2 ozna¬ cza rodnik alkilowy mozna wymienic na przyklad rodnik alkilowy o nie wiecej niz 10 atomach we¬ gla, na przyklad etylowy, n-propylowy, izopropy¬ lowy, n-butylowy, s-butylowy, n-heksylowy n-ok- tylowy lub 2-etyloheksylowy. Gdy R2 oznacza pod¬ stawiony rodnik alkilowy, wówczas korzystne jest wprowadzenie na przyklad rodnika alkilowego o nie wiecej niz 10 atomach wegla podstawionego jednym lub kilkoma grupami hydroksylowymi lub 19 alkoksylowymi, w szczególnosci rodnikami alko- ksylowymi o nie wiecej niz 5 atomach wegla jak na przyklad rodnikiem n-propoksylowym.Jezeli R2 oznacza ewentualnie podstawiony rod¬ nik aralkilowy, korzystne jest wprowadzenie na przyklad rodnika aralkilowego o nie wiecej niz 15 atomach wegla, ewentualnie podstawionego na przyklad jednym lub kilkoma atomami chlorowca jak na przyklad jednym lub kilkoma atomami chloru.A zatem, gdy R2 oznacza podstawiony rodnik alkilowy albo nie podstawiony lub podstawiony rodnik aralkilowy, korzystnym podstawnikiem dla R2 jest rodnik 2-hydroksy-l,l-dwumetyloetylowy, 2-n-propoksyetylowy, benzylowy, l-metylo-3-feny- so lopropylowy, l,l-dwumetylo-3-fenylopropylowy 20 25 5316653166 lub 3-p-chlorofenylo-l,l-dwumetylopropylowy. Je¬ zeli R2 oznacza rodnik cykloalkilowy, korzystnym podstawnikiem moze byc na przyklad rodnik cy¬ kloalkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, np. cykloheksylowy. Wreszcie jezeli R2 oznacza rodnik alkenylowy to korzystne jest wprowadzenie na przyklad rodnika alkenylowego o nie wiecej niz 10 atomach wegla, na przyklad allilowego.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna ewentualnie przeprowadzac w O-estry pochodne kwasu o wzorze R3 — COOH, w któ¬ rym R3 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub arylowy, z których kazdy moze byc ewentualnie podstawiony. Korzystnym rodnikiem alkilowym lub alkenylowym jest rodnik o nie wiecej niz 20 atomach wegla jak metylowy, n-pentadecylowy, n-heptadecylowy lub 8-n-heptadecenylowy albo je¬ zeli rodnikiem jest rodnik arylowy to korzystnym jest rodnik o nie wiecej niz 10 atomach wegla, np. fenylowy. Estry te mozna nastepnie ewentualnie przeprowadzac w sole.A zatem sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na przyklad l-(4-indanyloksy)-3-izopropyloami- no-propanol-2 oraz l-(5-indanyloksy)-3-izopropy- loamino-propanol-2 i ich sole.Zwiazki homocykliczne wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna ewentualnie przeprowa¬ dzic w sole addycyjne z kwasami, np. sole z kwa¬ sami nieorganicznymi jak chlorowodorki, bromo- wodorki, fosforany lub siarczany albo sole z kwa¬ sami organicznymi jak szczawiany, mleczany wi¬ niany, octany, salicylany, cytryniany, benzoesany, naftoesany, o-acetoksybenzoesany, adypiniany, ma- leiniany lub 1,1-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-nafto- esany), badz sole — pochodne kwasowych zywic syntetycznych jak sulfonowane zywice polistyre¬ nowe. Trudno rozpuszczalne sole takie jak l,l'-me- tyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesany) maja te za¬ lete, ze umozliwiaja przedluzenie dzialania lekar¬ stwa we krwi.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1, polegajacy na tym, ze amine o wzorze NHRaR2, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, w szczególnosci atom chloru, a pierscien homocykliczny moze ewentualnie za¬ wierac jeden lub wiecej dodatkowych podstawni¬ ków takich jak atomy chlorowców grupy hydro¬ ksylowe, rodniki alkilowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, albo ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym pierscien homocykliczny mo¬ ze ewentualnie zawierac równiez jeden lub kilka podstawników takich jak atomy chlorowców, gru¬ py hydroksylowe, rodniki alkilowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla.Reakcje te prowadzi sie w srodowisku rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika, na przyklad etano¬ lu, przy czym mozna ja przyspieszyc przez zasto¬ sowanie ogrzewania.Wedlug odmiany sposobu wedlug wynalazku, zwiazek o wzorze 4, w którym pierscien homo¬ cykliczny moze ewentualnie zawierac jeden lub kilka dodatkowych podstawników takich jak ato¬ my chlorowca, grupy hydroksylowe, rodniki alki¬ lowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5 lub 6, w których X, Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane. 5 Reakcje zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5 prowadzi sie korzystnie w obecnosci czynni¬ ka wiazacego kwas albo jako substancje wyjscio¬ wa stosuje sie sól metalu alkalicznego, na przy¬ klad sól sodowa lub potasowa, zwiazku o wzorze 4. 10 Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wynalaz¬ ku, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza rodnik o wzorze — CHR4R5, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a R5 oznacza ewentualnie podsta- 15 wiony rodnik alkilowy, alkenylowy lub aralkilowy, albo w którym R4 i R5 sa polaczone z sasiednim atomem wegla tworzac cykloalkil, na drodze reak¬ cji aminopochodnej o wzorze 7, w którym pierscien homocykliczny moze ewentualnie zawierac jeden 20 lub kilka dodatkowych podstawników takich jak atomy chlorowca, grupy hydroksylowe, rodniki alki¬ lowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, lub jej soli ze zwiazkiem o wzorze R4 — CO — R5, w którym R4 i R5 maja znaczenie wyzej 25 podane, prowadzonej w warunkach redukcyjnych.Warunki redukcyjne zachowuje sie przez prowa¬ dzenie reakcji w obecnosci wodoru i katalizatora uwodornienia, na przyklad platyny, w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, 30 na przyklad w etanolu i/albo w przypadku, gdy w stosowanym jako substancja wyjsciowa zwiazku karbonylowym, R4 oznacza rodnik alkilowy, w nad¬ miarze tego zwiazku. Warunki takie zachowuje sie równiez przez prowadzenie reakcji w obecnosci 85 borowodorku metalu alkalicznego, na przyklad bo¬ rowodorku sodowego w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rzpuszczalnika, np. w wodnym roztworze metanolu i/albo w nadmiarze zwiazku karbonylowego stosowanego jako substancja wyj- 40 sciowa. W przypadku, gdy R5 oznacza rodnik al¬ kenylowy i o ile pozadane jest, aby rodnik ten nie ulegl redukcji do odpowiedniego alkilu, trzeba zastosowac okreslone warunki redukcyjne, na przyklad takie, które stwarza obecnosc borowo- 45 dorku sodowego.Wspomniane aminopochodne mozna wytwarzac in situ, na przypklad przez redukcje odpowiednie¬ go a-dwuazoketonu, a-azydoketonu, a-hydroksy- iminoketonu, a-nitroketonu, a-nitroalkoholu, cyja- 50 nohydryny lub cyjanku acylu.Wedlug jeszcze innej odmiany sposobu wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, na drodze hy- drogenolizy zwiazku o wzorze 8, w którym R2 ma 55 naczenie wyzej podane, pierscien homocykliczny moze ewentualnie zawierac jeden lub wiecej do¬ datkowych podstawników takich jak atomy chlo¬ rowców, grupy hydroksylowe rodniki alkilowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, 60 a R6 oznacza rodnik dajacy sie zhydrogenolizowac, taki jak na przyklad benzyl. Hydrogenolize prowa¬ dzi sie droga katalicznego uwodorniania, na przy¬ klad w obecnosci palladu osadzonego na weglu, w srodowisku obojetnego rozcienczalnika, np. w eta- 65 nolu.53166 5 Eestry zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie na drodze acylowania odpowiedniej pochodnej.Odpowiednimi czynnikiami acylujacymi sa na przyklad halogenki lub bezwodniki kwasu o wzo¬ rze R3 —COOH, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, na przyklad bezwodnik octowy, chlorek acetylu lub chlorek benzoilu. Acylowanie prowadzi sie w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczal¬ nika, którym w przypadku zastosowania bezwod¬ nika kwasowego moze byc kwas, którego pochodna jest ten bezwodnik.Jak wspomniano wyzej, zwiazki homocykliczne wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane do leczenia lub zapobiegania* chorobie naczyn wiencowych.Zwiazki o wzorze 1 albo jego sole lub estry mo¬ zna stosowac jako skladniki farmaceutycznych kompozycji.. Kompozycje te moga wystepowac w postaci tabletek, kapsulek, wodnych lub olejo¬ wych roztworów wodnych lub olejowych zawie¬ sin, emulsji, sterylnych wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania albo proszków zdolnych do dyspersji.Odpowiednie tabletki formuje sie przez polacze¬ nie aktywnego skladnika'-ów) ze znanymi farma¬ ceutycznymi dodatkami np. z takimi obojetnymi rozcienczalnikami jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, czynnikimi rozdrabniajacymi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, czynnikami wiazacymi jak skrobia, zelatyna lub kleik z gumy arabskiej, czy czynnikami wygladza¬ jacymi jak stearynian magnezowy, kwas stearyno¬ wy lub talk. Tabletki takie mozna ewentualnie oto¬ czyc powloka w celu opóznienia rozpadu w zolad¬ ku, a tym samym przedluzenia okresu aktywnosci leku.Wodne zawiesiny, emulsje, olejowe roztwory i zawiesiny zawieraja zwykle czynnik slodzacy jak gliceryna, dekstroza lub sacharoza i czynnik aro¬ matyzujacy jak wanilina lub ekstrakt pomaran¬ czowy w celu poprawienia smaku produktu. Wod¬ ne zawiesiny moga równiez zawierac czynniki za¬ wieszajace lub zageszczajace jak sól sodowa kar- boksymetylocelulozy, czynniki zwilzajace jak pro¬ dukty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlen¬ kiem etylenu i konserwujace jak p-hydroksyben- zoesan metylowy lub propylowy.Emulsje moga natomiast zawierac aktywny skladnik(i) rozpuszczony w oleju pochodzenia ro¬ slinnego lub zwierzecego np. w oleju arachidowym lub tranie dorszowym, oraz czynniki slodzace i aro¬ matyzujace, którymi sa korzystnie olejki eterycz¬ ne. Emulsje te moga równiez zawierac takie czyn¬ niki emulgujace i dyspergujace jak lecytyna sojo¬ wa, guma arabska, tragakant lub kazeina oraz srodki konserwujace takie jak np. p-hydroksyben- zoesan metylowy lub propylowy i antyutleniacze np. galusan propylowy.Olejowe roztwory podobnie zawieraja aktywny skladnik(i) rozpuszczony w oleju pochodzenia ro¬ slinnego lub zwierzecego i moga ewentualnie za¬ wierac czynniki aromatyzujace w celu poprawie¬ nia smaku i ulatwienia przyjmowania doustnego.Roztwory takie umieszcza sie korzystnie w miek- kich kapsulkach zelatynowych. Jezeli zawieraja one czynniki slodzace, na przyklad cukier lodo¬ waty, to faza olejowa moze zawierac czynnik za¬ wieszajacy np. wosk pszczeli, w celu utrzymania 5 redyspersyjnych wlasciwosci zawiesiny.Kompozycje do przyjmowania doustnego w po¬ staci kapsulek zelatynowych moga zawierac jedy¬ nie aktywny skladnik(i) lub tez taki skladnik(i) w polaczeniu z rozcienczalnikami obojetnymi, na 10 przyklad z laktoza lub sorbitem.Sterylne wodne zawiesiny do injekcji zawieraja czynnik zawieszajacy lub zageszczajacy, np. sól sodowa karboksymetyloceluiozy i czynnik zwilza¬ jacy lub dyspergujacy jak kondensat tlenku feno- 15 lopolietylenu, np. produkt kondensacji oktylokre- zolu z okolo 8—10 objetosciami molowymi tlenku etylenu. Sterylne olejowe roztwory injekcyjne wy¬ twarza sie z nietoksycznego, odpowiedniego do wstrzykiwania oleju, na przyklad z oleju arachi- 20 dówego lub oleinianu etylowego, przy czym moga one zawierac czynniki zelujace, takie jak steary¬ nian glinowy, w celu przedluzenia okresu absorpcji w organizmie. Zarówno wodne jak i olejowe pre¬ paraty injekcyjne moga zawierac srodki konserwu- 25 jace takie jak p-hydroksybenzoesan metylowy lub n-propylowy albo chlorobutanoL Ponizsze przyklady, w których czesci oznaczaja czesci wagowe, objasnaja wynalazek nie ogranicza¬ ja jego zakresu. 30 Przyklad I. Mieszanine. 2 czesci l-chloro-3- -(4-indanyloksy)-propanolu-2 i 8 czesci izopropylo- aminy ogrzewa sie w ciagu 10 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i po przekrystalizowaniu osadu z eteru naftowego (temperatura, wrzenia 80—100°C) otrzymuje sie l-izopropyloamino-3-(4- -indanyloksy)-propanol-2, o temperaturze topnie¬ nia 105°C. Zasade te rozpuszcza sie w 3 czesciach metanolu, dodaje 0,3 czesci stezonego kwasu sol¬ nego po czym odparowuje sie roztwór do stanu suchego. Po przekrystalizowaniu osadu z octanu etylowego otrzymuje sie chlorowodorek l-(4-inda- nyloksy)-3-izopropyloamino-propanolu-2 o tempe- raturze topnienia 153°C.Przyklad II. 2 czesci l-chloro-3-(5-indany- loksy)-propanolu-2 i 8 czesci izopropyloaminy ogrzewa sie w ciagu 10 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine odparowuje sie pod 50 zmniejszonym cisnieniem i po przekrystalizowa¬ niu osadu z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60—80°C) otrzymuje sie l-(5-indanyloksy)-3-izopro- pyloamino-propanol-2 b temperaturze topnienia 83°C. 55 Stosowany jako substancja wyjsciowa 1-chloro- -3-(5-indanyloksy)-propanol-2 wytwarza sie w spo¬ sób nastepujacy: 5 czesci hydroksyindanu, ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w temperaturze 100°C z 18 czesciami epichlorohydryny i 0,1 czesci pipe- 60 rydyny, po czyni oddestylowuje sie nadmiar epi¬ chlorohydryny i po frakcyjnym przedestylowaniu pozostalosci oleistej pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie l-chloro-3-(5-indanyloksy)-própa- nol-2 o temperaturze wrzenia 128° C przy cisnie- W niu 0,3 mm.53166 * 8 PL