PL53165B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 17. XII. 1962 dla zastrz. 1—13 Wielka Brytania 27. XI. 1963 dla zastrz. 14—20 Opublikowano: 12. VI. 1967 53165 KI.MKP UKD 12 o, 25 C 07£ \ 4 Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wiel¬ ka ^Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych czterowodoronaftalenu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych rochodnych czterowodoronaftalenu o wzo¬ rze 1 v którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilGA-y lub aralkilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, cykioalkilowy, alkenylowy lub aralkilowy, z których kazdy uioze byc ewentual¬ nie podstawiony, przy czym Ri i Ra równoczesnie nie moga oznaczac rodnika metylowego lub atomu wodoru i rodnika metylowego, a pierscien nafta¬ lenowy moze ewentualnie zawierac jeden lub wie¬ cej dodatkowych podstawników takich jak atomy chlorowców, np. chlor lub brom, grupy hydroksy¬ lowe, rodniki alkilowe lub alkoksylowe o nie wie¬ cej niz 5 atomach wegla, np. metylowy, etylowy, metoksylowy lub etoksylowy oraz wytwarzania estrów i soli tych zwiazków. Sposób ten nie doty¬ czy zatem otrzymywania 1-metyloamino- i 1-dwu- metyloamino-3-(5,6,7,8,-czterowodoro-2-naftoksy)_ -propanolu-2 i ich soli.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wy¬ twarzanie wszelkich stereoizomerów tych zwiaz¬ ków oraz ich mieszanin.Te nowe pochodne czterowodoronaftalenu wyka¬ zuja blokujace dzialanie fi-adrenergiczne, a wiec maja zastosowanie do leczenia i zapobiegania cho¬ robie naczyn wiencowych.Jako korzystny podstawnik dla R1, gdy R1 ozna¬ cza rodnik alkilowy, mozna wymienic np. rodnik alkilowy o nie wiecej niz 10 otomach wegla, np. metylowy lub izopropylowy. Jako korzystny pod¬ lo 15 20 25 30 stawnik dla R1, gdy R1 oznacza rodnik aralkilowy mozna wymienic na przyklad rodnik aralkilowy o nie wiecej niz 15 atomach wegla, np. benzylowy.Jako korzystny podstawnik dla R2, gdy R2 ozna¬ cza rodnik alkilowy, mozna wymienic np. rodnik alkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, np. etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, s-butylowy, n-heksylowy, n-oktylowy lub 2-etylo- , heksylowy. Gdy R2 oznacza podstawiony rodnik alkilowy, wówczas korzystne jest wprowadzenie np. rodnika alkilowego o nie wiecej niz 10 atomach wegla podstawionego jednym lub kilkoma grupa¬ mi hydroksylowymi lub alkoksylowymi, w szcze¬ gólnosci rodnikami alkoksylowymi o nie wiecej niz 5 atomach wegla jak np. rodnikiem n-propoksyl:- wym. Jezeli R2 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik aralkilowy, korzystne jest wprowadzenie np. rodnika aralkilowego o nie wiecej niz 15 ato¬ mach wegla, ewentualnie podstawionego np. jed¬ nym lub kilkoma atomami chloru.A zatem, gdy R2 oznacza podstawiony radnik al¬ kilowy albo nie podstawiony lub podstawiony rod¬ nik aralkilowy, korzystnym podstawnikiem dla R2 jest rodnik 2-hydroksy-l,l-dwumetyloetylowy, 2-n- propoksyetylowy, benzylowy, l-metylo-3-fenylopro- pylowy, l,l-dwumetylo-3-fenylopropylowy lub 3-p- -chlorofenylo-l,l-dwumetylopropylowy. Jezeli na¬ tomiast R2 oznacza rodnik cykloalkilowy, korzyst¬ nym podstawnikiem moze byc na przyklad rodnik cykloalkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, 5316553165 3 np. cykloheksylowy. Wreszcie, jezeli R2 oznacza rodnik alkenylowy to korzystne jest wprowadzenie na przyklad rodnika alkenylowego o nie wiecej niz 10 atomach wegla, na przyklad allilowego.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna ewentualnie przeprowadzac w O-estry pochodne kwasu o wzorze R3 —COOH, w któ¬ rym R3 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub ^ arylowy, z których kazdy moze byc ewentualnie podstawiony. Korzystnym rodnikiem alkilowym lub alkenylowym jest rodnik o nie wiecej niz 20 ato¬ mach wegla jak metylowy, n-pentadecylowy, n-he- ptadecylowy lub 8-n-heptadecenylowy albo jezeli rodnikiem jest rodnik arylowy, to korzystnym jest rodnik o nie wiecej niz 10 atomach wegla, np. fe- nylowy. Estry te mozna nastepnie ewentualnie przeprowadzac w sole.A zatem sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na przyklad l-izopropyloamino-3-<5,6,7,8-czte- rowodoro-1 -naftoksy)-propanol-2, 1-s-butyloamino- -3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanol-2, 1 - -n-heksyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-nafto- ksy)-propanol-2, l-n-oktyloamino-3-(5,6,7,8-cztero- wodoro-l-naftoksy)-propanol-2, 1-benzyloamino- -3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-niaftoksy)-propanol-2, 1- -etyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)- propanol-2, 1-n-propyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodo- ro-l-naftoksy)-propanol-2, ln(3-p-chlorofenylo-l,l- -dwumetylopropyloamino)-3-(5,6,7,8-czterowodoro- -l-naftoksy)-propanol-2, l-(2-n-propoksyetyloami- no)-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy-propanol-2, l-(l-metylo-3-fenylopropyloamino)-3-(5,6,7,8-cztero- wodoro-l-naftoksy)-propanol-2, l-(2-etyloheksylo- amino)-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propa- nol-2, l-cykloheksyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodo- ro-l-naftoksy)-propanol-2, l-alliloamino-3-(5,6,7,8- czterowodoro-l-naftoksy-propahol-2, l-(2-hydro- ksy-l,l-dwumetyloetyloamino)-3-(5,6,7,8-czterowo- doro-1-naftoksy)^propanol-2, l-n-butyloamino-3- (5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanol-2, 1-(N- -benzylo-N-izopropyloamino)-3-(5,6,7,8-czterowo- doro-l-naftoJksy)-propanol-2,. 1-izopropyloami- no-3-(5,6,7,8-czterowodoro-2-naftoksy)-propanol-2, l-amino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propa- nol-2, octan l-izopropyloaminometylo-2-(5,6,7,8- -czterowodoro-l-naftoksy)-etylu i 1-izopropyloami- no-3-(4-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)- propanol-2 oraz ich sole, przy czym szczególnie cennymi zwiazkami sa l-izopropyloamino-3-(5,6,7,8- -czterowod&F*-lTnaftoksy)-propanol-2, 1-s-butylo- amino-3-(5,6,7,8-czterowodoro^l-naftoksy-propanol- -2, l-(l-metylo-3-fenylopropyloamino)-3-(5,6,7,8- czterowodoro-l-naftoksy)-propanol-2, 1-alliloami- no-3-(5,e,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanol-2 i l-izopropyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-2-nafto- ksy)-propanol-2 oraz ich sole.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna ewentualnie przeprowadzic w sole ad¬ dycyjne z kwasami na przyklad sole z.kwasami nieorganicznymi jak chlorowodorki, bromowodorki, fosff$any lub siarczany albo sole z kwasami orga¬ nicznymi jak szczawiany, mleczany, winiany, octa¬ ny, salicylany, cytryniany, benzoesany, naftoesany, o-acetoksybenzoesany, adypiniany, maleiniany lub l,l-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-rnaftoesany), bjadz 10 15 20 25 30 45 50 55 50 65 sole pochodne kwasowych zywic syntetycznych Jak sulfonowane zywice polistyrenowe. Trudno roz¬ puszczalne sole, takie jak l,l'-mctyleno-bis-(2-hy- droksy-2-naftoesany) maja te zalete, ze umozliwia¬ ja przedluzenie dzialania lekarstwa we krwi.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze 1 polegajacy na tym, ze amine o wzorze NHRW, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, w szczególnosci atom chloru lub bro¬ mu, a pierscien naftalenowy moze ewentualnie zawierac jeden lub wiecej dodatkowych podstaw¬ ników takich jak atomy chlorowców, np. chlor, lub brom, grupy hydroksylowe, rodniki alkilowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, np. metylowy, etylowy, metoksylowy lub etoksy- lowy, albo ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym pierscien naftalenowy moze ewentualnie zawierac jeden lub kilka podstawników, takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, rodniki alkilo¬ we lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomów wegla.Reakcje te prowadzi sie w srodowisku rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika, na przyklad etano¬ lu, przy czym mozna ja przyspieszyc przez zastoso¬ wanie ogrzewania.Wedlug odmiany sposobu wedlug wynalazku, zwiazek o wzorze 4, w którym pierscien naftale¬ nowy moze ewentualnie zawierac jeden lub kilka dodatkowych podstawników takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, rodniki alkilo¬ we o nie wiecej niz 5 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 lub 6, w którym X, R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane.Reakcje zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 5 prowadzi sie korzystnie w obecnosci czynnika wiazacego kwas, albo jako substancje wyjsciowa stosuje sie sól metalu alkalicznego, na przyklad sól sodowa lub potasowa zwiazku o wzo¬ rze 4.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wynalaz¬ ku, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza rodnik o wzo¬ rze — CHR4R5, w którym R4 oznacza atom wodoru lu{ rodnik alkilowy, a R5 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, alkenylowy lub aral- kilowy albo w którym R4 i R5 sa polaczone z sa¬ siednim atomem wegla tworzac cykloalkil, na dro¬ dze reakcji aminopochodnej o wzorze 7, w którym pierscien naftalenowy moze ewentualnie zawierac jeden lub kilka dodatkowych podstawników takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe i rod¬ niki alkilowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomów wegla lub jej soli ze zwiazkiem o wzo¬ rze R4_cO —R5, w którym R4 i R5 maja znacze¬ nie wyzej podane, prowadzonej w warunkach re¬ dukcyjnych.Warunki redukcyjne zachowuje sie przez prowa¬ dzenie reakcji w obecnosci wodoru i katalizatora uwodornienia, na przyklad platyny, w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, na przyklad w etanolu i/albo w przypadku, gdy w sto¬ sowanym jako substancja wyjsciowa zwiazku kar- bonylowym R4 oznacza rodnik alkilowy, w nadmia-53165 5* rze tego zwiazku. Warunki takie zachowuje sie równiez przez prowadzenie reakcji w obecnosci borowodorku metalu alkalicznego, na przyklad borowodorku sodowego w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. w wodnym 5 roztworze metanolu i/albo w nadmiarze zwiazku karbonylowego stosowanego jako substancja wyj¬ sciowa.W przypadku gdy R5 oznacza rodnik alkenylo- wy i, o ile pozadane jest, aby rodnik ten nie ulegl 10 redukcji do odpowiedniego alkilu, trzeba zastoso¬ wac okreslone warunki redukcyjne, na przyklad takie, które stwarza obecnosc borowodorku sodo¬ wego.Wspomniane aminopochodne mozna wytwarzac 13 in situ, na przyklad przez redukcje odpowiedniego a-dwuazoketonu, a-azydoketonu, a-hydroksyimino- ketpnu, a-nitroketonu, a-nitroalkoholu, cyjanohy- dryny lub cyjanku acylu.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wyna- 20 lazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, na drodze redukcji pochodnej naftalenu o wzorze 8, w któ¬ rym R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane, a pier¬ scien naftalenowy moze ewentualnie zawierac je¬ den lub wiecej dodatkowych podstawników takich 25 jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, rod¬ niki alkilowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla. Redukcje te mozna prowadzic na przyklad droga katalitycznego uwodorniania, np. w obecnosci rodu lub palladu osadzonych na 30 weglu. Proces prowadzi sie w srodowisku obojet¬ nego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika na przy¬ klad w etanolu.Stosowane jako substancje wyjsciowe pochodne naftalenu o wzorze 8 wytwarza sie, jak opisano 35 w brytyjskim opisie patentowym nr 994 918 przez poddanie zwiazku o wzorze 9, w którym X ma znaczenie wyzej podane, a pierscilen naftalenowy moze ewentualnie zawierac jeden lub wiecej do¬ datkowych podstawników takich jak atomy chlo- 40 rowca, grupy hydroksylowe, rodniki alkilowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, reakcji z amina o wzorze NHR1R2, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane. Reakcje te mozna korzystnie przyspieszac przez ogrzewanie. 45 Wedlug jeszcze innej odmiany sposobu wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, na drodze hydro- genolizy zwiazku o wzorze 10, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, pierscien naftalenowy M moze ewentualnie zawierac jeden lub wiecej do¬ datkowych podstawników takich jak atomy chlo¬ rowców, grupy hydroksylowe, rodniki alkilowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, a R6 oznacza rodnik dajacy sie zhydrogenolizowac 55 taki jak np. benzyl. Hydrogenolize prowadzi sie droga katalitycznego uwodorniania, np. w obec¬ nosci palladu osadzonego na weglu w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika na przyklad wetanolu. 60 Estry zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie na drodze acylowania odpowiedniej pochodnej.Odpowiednimi czynnikami acylujacymi sa na przyklad halogenki lub bezwodniki kwasu o wzo¬ rze R3 — COOH, w którym R3 ma znaczenie wyzej ¦« podane, np. bezwodnik octowy, chlorek acetylu lub chlorek benzoilu. Acylowanie prowadzi sie w srodowsku rozcienczalnika, lub rozpuszczalnika, którym w przypadku zastosowania bezwodnika kwasowego moze byc kwas, którego pochodna jest ten bezwodnik.Jak wspomniano wyzej, zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowa¬ ne do leczenia lub zapobiegania chorobie naczyn wiencowych.Zwiazki o wzorze 1 albo ich estry lub sole mo¬ zna stosowac jakb skladniki farmaceutycznych kompozycji. Kompozycje te moga wystepowac w postaci tabletek, kapsulek, wodnych lub olejo¬ wych roztworów wodnych lub olejowych zawiesin, emulsji, sterylnych wodnych lub olejowych roz¬ tworów lub zawiesin do wstrzykiwania albo prosz¬ ków zdolnych do dyspersji.Odpowiednie tabletki formuje sie przez polacze¬ nie aktywnego skladnika(-ów) ze znanymi farma¬ ceutycznymi dodatkami np. z takimi obojetnymi rozcienczalnikami jak weglan wapnia lub laktoza, czynnikami rozdrabniajacymi jak skrobia kuku¬ rydziana lub kwas alginowy, czynnikami wiazacy¬ mi jak skrobia, zelatyna lub kleik z gumy arab¬ skiej, czy czynnikami wygladzajacymi jak steary¬ nian magnezowy, kwas stearynowy lub talk; Ta¬ bletki takie mozna ewentualnie otoczyc powloka w celu opóznienia rozpadu w zoladku, ax tym'sa¬ mym przedluzenia okresu aktywnosci leku. • Wodne zawiesiny, emulsje, olejowe roztwory i zawiesiny zawieraja zwykle czynnik slodzacy jak gliceryna, dekstroza iub sacharoza i czynnik aro¬ matyzujacy jak wanilina lub ekstrakt pomaran¬ czowy w celu poprawienia smaku produktu. Wod¬ ne zawiesiny moga równiez zawierac czynniki' za¬ wieszajace lub zgeszczajace jak sól sodowa tear- boksymetylocelulozy, czynniki zwilzajace jak pro¬ dukty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlen¬ kiem etylenu i konserwujacej jak p-hydroksyben- zoesan metylowy lub propylowy.Emulsje moga natomiast zawierac aktywny skladnik(-i) rozpuszczony w oleju pochodzenia ro¬ slinnego lub zwierzecego np. w oleju arachido¬ wym lub tranie dorszowym, oraz Czynniki slodzace i aromatyzujace, którymi sa korzystnie* olejki ete¬ ryczne. Emulsje te moga równiez zawierac takie czynniki emulgujace i dyspergujace jak lecytyna sojowa, guma arabska tragakant lub kazeina oraz srodki konserwujace takie jak np. p-hydroksyben- zoesan metylowy lub propylowy i antyutleniacze, np. galusan propylowy.Olejowe roztwory podobnie zawieraja aktywny skladnik(-i) rozpuszczony w oleju pochodzenia ro¬ slinnego lub zwierzecego i moga ewentualnie za¬ wierac czynniki aromatyzujace w celu poprawie¬ nia smaku i ulatwienia przyjmowania doustnego.Roztwory takie umieszcza sie korzystnie w miek¬ kich kapsulkach zelatynowych. Jezeli zawieraja one czynniki slodzace, na przyklad cukier lodowaty, to faza olejowa moze zawierac czynnik zawiesza¬ jacy np. wosk pszczeli, w celu utrzymania redy- spersyjnych wlasciwosci zawiesiny.Kompozycje do przyjmowania doustnego w po¬ staci kapsulek zelatynowych moga zawierac jedy-i nie aktywnyskladnik(-i) lub tez'taki skladnik(-i) w polaczeniu z rozcienczalnikami obojetnymi, na przyklad z laktoza lub sorbitem.Sterylne wodne zawiesiny do injekcji zawieraja czynnik zawieszajacy lub zageszczajacy, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy i czynnik zwilza^ jacy lub dyspergujacy jak kondensat tlenku fe- nolopolietylenu, np. produkt kondensacji oktylo- krezoiu z okolo 8—10 óbjetosciami molowymi tlen¬ ku etylenu. Sterylne olejowe roztwory injekcyjne wytwarza sie z nietoksycznego, odpowiedniego do wstrzykiwania oleju, na przyklad z oleju arachi¬ dowego lub. oleinianu etylowego,1 przy czym moga one zawierac czynniki zelujace, takie jak steary¬ nian glinowy, w celu przedluzenia okresu absorp¬ cji w organizmie. Zarówno wodne jak i olejowe preparaty i injekcyjne moga zawierac srodki kon¬ serwujace takie jak p-hydroksybenzoesan metylo¬ wy lub n-propylowy albo chlorobutanol.Ponizsze przyklady, w których czesci oznaczaja czesci wagowe, objasniaja wynalazek nie ograni¬ czajac jego zakresu.Przyklad I. Mieszanine 13 czesci l-chloro-3- -(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanolu-2 i 8 czesci izopropyloaminy ogrzewa sie w ciagu 10 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, po czym ochladza sie mieszanine reakcyjna i dodaje 50 czesci wody. Na¬ stepnie zakwasza sie mieszanine 2 N kwasem sol¬ nym i dwukrotnie wymywa 20 czesciami eteru.Faze wodna odbarwia sie weglem drzewnym i do¬ daje sie ja do mieszaniny lodu z 4N roztworem •wodorotlenku sodowego. Po odsaczeniu i przekry¬ stalizowaniu osadu z eteru naftowego (tempera¬ tura wrzenia 80?^100°C) otrzymuje sie 1-izopro- pyloamino^3-(5,6,7,8-czterowodpro-l-naftoksy)-pro- •panol-2 a temperaturze topnienia 85°C (tempera¬ tura topnienia chlorowodorku 158—159°C).Stosowany jako substancja wyjsciowa 1-chloro- -3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy-propanol-2 wy¬ twarza sie w nastepujacy sposób: Mieszanine 8 czesci 5,6,7,8-czterowodoro-l-naf- tolu, 22 czesci epichlorohydryny i 0,12 czesci pipe- rydyny ogrzewa sie w temperaturze 100°C w cia¬ gu 6 godzin, po czym piperydyne i nadmiar epi¬ chlorohydryny odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po frakcyjnym przedestylowaniu osa¬ du iri vacuo otrzymuje sie l-chloro-3-(5,6,7,8-czte- rowodoro-l-naftoksy)prQpanol-2 o temperaturze wrzenia 110—113°C przy cisnieniu 0,05 mm n D U500.- Przyklad II. 4 czesci 1-chloro-3-(5,6,7,8-czte- rowodoro-l-naftoksy)-propanolu-2 i 9 czesci s-bu¬ tyloaminy ogrzewa sie w ciagu 10 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje sie nad¬ miar s-butyloaminy pod zmniejszonym cisnieniem.Po przekrystalizowaniu osadu z eteru naftowego (temperatura wrzenia 40—60°C) otrzymuje sie 1-s- -butyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)- !propanol-2 p temperaturze topnienia 68°C. Na¬ stepnie 2,4 czesci zasady rozpuszcza sie w 15 czes¬ ciach metanolu,.dodaje sie 1 czesc stezonego kwa¬ su solnego i odparowuje roztwór do stanu suche¬ go. Po przekrystalizowaniu osadu z octanu etylo¬ wego otrzymuje sie chlorowodorek l^s-butyloami- ¦* 8 no-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia 135°C.Przyklad III. Postepuje sie jak w przykla- 5 dzie II z tym, ze zamiast s-butyloaminy stosuje sie n-heksyloamine. Otrzymuje sie chlorowodorek 1-n- -heksyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)- propanolu-2 o temperaturze topnienia 126°C.Przyklad IV. Postepuje sie jak w przykla- io dzie II z tym, ze zamiast s-butyloaminy stosuje sie n-oktyloamine. Otrzymuje sie chlorowodorek l-n-oktyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-nafto- ksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia 153°C.Przyklad V. Mieszanine 2 czesci 1,2-epoksy- -3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanu i 8 czesci benzyloaminy ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 10 godzin, po czym oddestylowuje sie nadmiar benzyloaminy pod zmniejszonym cis¬ nieniem i po przekrystalizowaniu osadu z etanolu 20 otrzymuje sie l-benzyloamino-3-(5,6,7,8-czterowo- doro-l-naftoksy)-propanol-2 o temperaturze to¬ pnienia 95°C. Zasade te rozpuszcza sie w 5 cze¬ sciach metanolu zawierajacego 0,25 czesci stezo¬ nego kwasu solnego, po czym odparowuje sie roz¬ twór do stanu suchego i po przekrystalizowaniu osadu z octanu etylowego otrzymuje sie chlorowo¬ dorek l-benzyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l- -naftoksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia 166°C. 7 ' Stosowany jako substancja wyjsciowa ,1,2-epo- ksy-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propan wy¬ twarza sie w nastepujacy sposób: 14 czesci epichlorohydryny dodaje sie do mie¬ szanego roztworu 15 czesci 5,6,7,8-czterowodoro-l- -naftolu i 5 czesci wodorotlenku sodowego w 100 czesciach wody, po czym uzyskana mieszanine miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 15 godzin. Powstala oleista zawiesine ekstrahuje sie dwukrotnie, kazdorazowo 25 czesciami chlorofor¬ mu, po czym polaczone ekstrakty wymywa sie 5 czesciami 10 procentowego roztworu wodnego kwasu octowego, a nastepnie 10 czesciami wody.Po wysuszeniu roztworu bezwodnym siarczanem magnezowym, odparowaniu rozpuszczalnika i frak¬ cyjnym przedestylowaniu osadu in vacuo otrzy¬ muje sie l,2-epoksy-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naf- toksy)-propan o temperaturze wrzenia 136°C przy cisnieniu 0,15 mm. o Przyklad VI. 5,2 czesci 1-izopropyloamino- -3-(l-naftoksy)-propanolu-2 rozpuszcza sie w 32 czesciach etanolu i dodaje sie 0,5 czesci 5 procen¬ towego rodu osadzonego na weglu, po czym w ciagu 7 godzin wstrzasa sie uzyskana zawiesine i w atmosferze wodoru w temperaturze 132°C i cis¬ nieniu 145 atm. Po ochlodzeniu i odsaczeniu mie¬ szaniny, odparowaniu przesaczu i przekrystalizo¬ waniu osadu z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60—80°C) otrzymuje sie 1-izopropyloami- no-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanol-2 o temperaturze topnienia 85°C.P r z y k l a d VII. 4 czesci l-chloro-3-(5,3,7;8- Czterowodoro-l-naftoksy)-propanolur2 i 4 czesci etyloaminy ogrzewa sie w temperaturze 100°C w zamknietym naczyniu w ciagu 10 godzin po czym53165 10 odparowuje sie nadmiar etyloaminy i po przekry- stalizowaniu osadu z eteru naftowego (tempera¬ tura wrzenia 60—80°C) otrzymuje sie 1-etyloamino- -3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanol-2 o temperaturze topnienia 98°C. ^ W podobny sposób stosujac odpowiednia amine zamiast etyloaminy otrzymuje sie zwiazki wymie¬ nione ponizej. Chlorowodorki i szczawiany otrzy¬ muje sie przez rozpuszczenie zasady w eterze, do¬ danie eterowego roztworu chlorowodoru lub kwa¬ su szczawiowego w eterze, odsaczenie uzyskanej mieszaniny i krystalizacje stalego osadu. i-n-propyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naf- toksy)-propanol-2 o temperaturze topnienia 100— 101°C (krystalizacja z heksanu), chlorowodorek 1-(3-p-chlorofenylo-1yl-dwumetylopropyloamino)-3- (5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia 156—158°C (krystalizacja z mieszaniny etanolu i octanu etylowego); stoso¬ wana jako substancja wyjsciowa 3-p-chlorofenylo- -1,1-dwumetylopropyloamine wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do znanego sposobu wytwarzania l,l-dwumetylo-3-fenylopropyloaminy), wodoro- szczawian l-(2-n-propoksyetyloamino)-3-(5,6,7,8- czterowodoro-l-naftoksy)-propanolu-2 o tempera¬ turze topnienia 264—265°C (krystalizacja z etanolu), chlorowodorek 1-(1-metylo-3-fenylopropyloamino)- i -3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-prapanolu-2 o temperaturze topnienia 145—146°C (krystalizacja z mieszanin?' eteru naftowego w tempeiSlurze wrzenia 80—100°C i etanolu), chlorowodorek l-(2- -etyloheksyloarnino)-3^(5,6,7,8-czterowodoro-l-naf- toksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia 114— —115°C (krystalizacja z mieszaniny eteru naftowe¬ go o temperaturze wrzenia 60—80°C i octanu ety¬ lowego) l-alliloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-na- ftoksy)-propanol-2 o temperaturze topnienia 69— 71°C (krystalizacja z eteru naftowego o tempera¬ turze wrzenia 40—60°C) i wodoroszczawian l-(2- -hydroksy-l,l-dwumetyloetyloamino)-3-(5,6,7,8-czte- rowodoro-l-naftoksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia 201—202°C (krystalizacja z wodnego roz¬ tworu metanolu).Przyklad VIII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie II z tym, ze zamiast s-butyloaminy stosuje sie n-butyloamine. Otrzymuje sie chlorowoctorek 1-n-butyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy) -propanolu-2 o temperaturze topnienia 120°C.Przyklad IX. 1,48 g czesci 5,6,7,8-czterowo- doro-1-naftolu dodaje sie do roztworu 0,46 czesci sodu w 20 czesciach etanolu po czym do uzyskanej mieszaniny dodaje sie 2,24 czesci l-(N-benzylo-N- -izopropyloamino)-3-chloro-propanolu-2. Mieszani¬ ne te ogrzewa sie w szczelnie zamknietym naczy¬ niu w temperaturze 100°C w ciagu 10 godzin. Po uplywie tego czasu odparowuje sie zawartosc na¬ czynia pod zmniejszonym cisnieniem i do osadu dodaje sie 10 procentowy kwas solny.Nastepnie wymywa sie mieszanine dwukrotnie, kazdorazowo 10 czesciami eteru, po czym alkali- zuje sie wodny roztwór przez dodanie 10 procen¬ towego roztworu wodorotlenku sodowego i dwu¬ krotnie ekstrahuje powstala mieszanine, kazdora¬ zowo 10 czesciami eteru. Polaczone ekstrakty od¬ parowuje sie i do osadu dodaje 2 czesci nasyco nego roztworu kwasu pikrynowego w etanolu. Na¬ stepnie, odsacza sie osad i wstrzasa z mieszanina 7 czesci roztworu amoniaku (gestosc 0,88), 7 czesci wody i 20 czesci octanu etylowego, po czym roz- 9 dziela sie mieszanine zachowujac obie fazy. Faze wodna ekstrahuje sie dwukrotnie, kazdorazowo 20 czesciami octanu etylowego i polaczone eks¬ trakty suszy sie bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje 10 sie l- rowodoro-l-naftoksy)-propahol-2.Przyklad X. Mieszanine 0,75 czesci l-(N-ben- zylo-N-izopropyloamino)-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l- -naftoksy)-propanolu-2, 30 czesci etanolu, 0,3 cze- w sci roztworu etanolowego nasyconego chlorowodo¬ rem i 0,3 czesci palladu osadzonego na weglu jako katalizatora, wstrzasa sie w ciagu 20 minut w at¬ mosferze wodoru przy cisnieniu atmosferycznym i temperaturze otoczenia. Nastepnie mieszanine sa- 20 czy sie, a przesacz odparowuje sie do stanu suche¬ go pod zmniejszonym cisnieniem. Do osadu dodaje sie 1 czesc 10 N roztworu wodorotlenku sodowego, po czym dwukrotnie ekstrahuje sie powstala mie¬ szanine, kazdorazowo 10 czesciami eteru i odparo- 25 wuje sie polaczone ekstrakty do stanu suchego.Po przekrystalizowaniu stalego osadu z eteru naftowego (temperatura wrzenia 40—60°C) otrzy¬ muje sie l-izopropyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodo- ro-1-naftoksy)-propanol-2 o temperaturze "topnie- 80 nia 85°C.P r z y k l a d XI. 3 czesci l-chloro-3-(5,6i7,8-czte- rowodoro-2-naftoksy)-propanolu-2 i 12 czesci izo- propyloaminy ogrzewa sie w ciagu 10 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu mieszaniny do 35 stanu suchego i przekrystalizowaniu osada z ete-* ru naftowego (temperatura wrzenia 80^100°C) otrzymuje sie l-izopropyloamino-3-(5,6,7,8-cztero- wodoro-2-naftoksy)-propanol-2 ó temperaturze topnienia 83°C. 40 Stosowany jako substancja wyjsciowa 1-chloro- -3-(5,6,7,8-czterowodoro-2-naftoksy)-propanol-2 wy¬ twarza sie w nastepujacy sposób: 14 czesci 5,6,7,8-czterowodoro-2-niaftolu, 50 czesci epichlorohydryny i 0,25 czesci piperydyny ogrzewa 45 sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje sie nadmiar epichlorohydryny i po frakcyjnym przedestylowaniu osadu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie l-chloro<-3- -(5,6,7,8-czterowodoro-2-naftoksy)-propanpl-2 o 50 temperaturze wrzenia 113°C przy cisnieniu 0,05 mm.Przyklad XII. Mieszanine 1 czesci 1-amino- -3-(l-naftoksy)-propanolu-2, 50 czesci etanolu i N 0,25 czesci 5 procentowego rodu osadzonego na weglu jako katalizatora, wstrzasa sie w ciagu 7 go- 55 dzin w atmosferze wodoru przy cisnieniu 130 atm. i temperaturze 130°C. Nastepnie ochladza sie mie¬ szanine i saczy a przesacz odparowuje sie do stanu suchego pod zmniejszonym cisnieniem. Po prze¬ krystalizowaniu osadu z cykloheksanu otrzymuje M sie l-amino-S-^e^S-czterowodoro-l-naftoksy}- propanolu-2 o temperaturze topnienia 125—126PC.Postepujac jak wyzej z tym, ze uwodornianie prowadzi sie w temperaturze 90°C, lub 5 procento- . wy rod osadzony na weglu zastepuje sie 5 procen- i*5 .towym palladem osadzonym na weglu, otrzymuje53165 11 sie l^mino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-pra- panol-2 o temperaturze topnienia 125—126°C.Przyklad XIII. Mieszanine 0,2 czesci 1-ami- no-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanolu-2, 10 czesci acetonu i 0,05 czesci tlenku platyny wstrza¬ sa sie w ciagu 18 godzin w atmesferze wodoru prz^ cisnieniu atmosferycznym i temperaturze oto¬ czenia. Nastepnie odsacza sie mieszanine, a prze¬ sacz odparowuje sie do stanu suchego pod zmniej¬ szonym cisnieniem i po przekrystalizowaniu osadu z eteru naftowego, (temperatura wrzenia 60—80°C) otrzymuje sie l-izopropyloamino-3-(5,6,7,8-cztero- wodoro-l-naftoksy)^propanol-2 o temperaturze topnienia 859C.Przyklad XIV. Mieszanine 0,75 czesci 1-izo- propyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)- propanolu-2 i 6 czesci chlorku acetylu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym ochladza sie mieszanine i dodaje 50 czesci eteru.Po odsaczeniu osadu, wymyciu eterem i przekry¬ stalizowaniu go z benzenu otrzymuje sie octan 1- ,-izopropyloaminometylo-2-(5,6,7,8-czterowodoro-l- naftoksy)-etylu jako jego chlorowodorek o tempe¬ raturze topnienia 146°C.Przyklad XV. 2 czesci l-chloro-3-(4-chloro- -5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanolu-2 i 8 czesci izopropyloaminy ogrzewa sie przez 10 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje sie roztwór do stanu suchego i po przekrystalizo¬ waniu osadu z 50 procentowego wodnego roztworu etinolu otrzymuje sie l-<4-chloro-5,6,7,8-czterowo- dofb-1 -naftóksy)-3-izopropyloamirio-propanol-2 o temperaturze topnienia 95°C.Stosowany jako substancja wyjsciowo 1-chloro- -3-(4-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propa- nól^2 wytwarza sie w nastepujacy sposób: 2,5 czesci 4-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-l-naftolu ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 100°C z 9 czesciami epichlorohydryny i 0,1 czesci pipery- dyny. Po frakcyjnym przedestylowaniu in vacuo powstalej mieszaniny otrzymuje sie l-chloro-3-(4- -chloro-5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanol-2 o temperaturze wrzenia 32°C przy cisnieniu 0,7 mm i o temperaturze topnienia 75°C.Przyklad XVI. Mieszanine 50 czesci 1-izo- propyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)- propanolu-2, 125 czesci skrobi kukurydzianej, 270 czesci fosforanu wapnia ii czesci stearynianu mag¬ nezowego, prasuje sie, po czym ksztaltuje sie ja w granulki przepuszczajac przez 16-oczkowe sito.Uzyskane granulki formuje sie nastepnie w ta¬ bletki znanym sposobem. Tabletki te sa odpowied¬ nie do celów terapeutycznych.W podobny sposób wytwarza sie odpowiednie do celów terapeutycznych tabletki zastepujac 1-izo- propyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)- propanol-2 chlorowodorkiem l-s-butyloamino-3- -(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanolu-2, chlorowodorkiem l-(l-metylo-3-fenylopropyloami- no-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)-propanolu-2, l-alliloamino-3-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftoksy)- -propanolem-2 lub l-izopropyloamino-3-(5,6,7,8- -czterowodoro-2-naftoksy)-propanolem-2.Przyklad XVII. Roztworem 1 czesci chloro¬ wodorku l-izopropyloamino-3-(5,6,7,8-czterowodo- 1* ro-1-naftoksy)-propanolu-2 w 100 czesciach wody destylowanej napelnia sie ampulki, które nastep¬ nie zamyka sie i ogrzewa w temperaturze 115°C w ciagu 30 minut. Otrzymuje sie ampulki zawiera- 5 jace sterylny wodny roztwór, odpowiedni do stoso¬ wania pozajelitowego w celach terapeutycznych. PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych czte¬ rowodóronaftalenu o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub aralkilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylowy lub aral¬ ia kilowy, z których kazdy moze byc ewentualnie podstawiony, przy czym R1 i R2 równoczesnie nie moga oznaczac rodnika metylowego lub ató^ mu wodoru i rodnika metylowego, a pierscien naftalenowy ewentualnie zawiera jeden lub 20 wiecej podstawników takich jak atomy chlo¬ rowców, np. chlor lub brom, grupy hydroksy¬ lowe, rodniki alkilowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, np. metylowy etylowy, metoksyIowy lub etoksylowy, zna- 25 mienny tym, ze amine o wzorze NHB^R2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca a pier¬ scien naftalenowy ewentualnie zawiera jeden 30 lub wiecej dodatkowych podstawników takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, rodniki alkilowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, albo ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym pierscien naftalenowy równiez 35 ewentualnie zawiera jeden lub wiecej dodat¬ kowych podstawników takich jak atomy chlo¬ rowców, grupy hydroksylowe, rodniki alkilo¬ we lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 40 ewentualnie przeprowadza sie w ester.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na amine dziala sie zwiazkiem o Wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 reakcje prowadzi sie w obecnosci rozcienczal¬ nika lub rozpuszczalnika, na przyklad etanolu.

4. Sposób wedlug zastrz- 1^3, znamienny tym, ze reakcje przyspiesza sie przez ogrzewanie.

5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien- 50 na tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym pier¬ scien naftalenowy ewentualnie zawiera jeden lub wiecej dodaktowych podstawników takich jak atomy chlorowca, grupy hydroksylowe rod¬ niki alkilowe lub alkoksylowe, o nie wiecej niz 55 5 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 5 lub 6, w których R1, R2 i X maja znaczenie wyzej podane.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 albo poddaje sie reakcji co ze zwiazkiem o wzorze 4 w obecnosci czynnika wiazacego kwas, albo z sola metalu alkalicz¬ nego zwiazku o wzorze 4.

7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku «* o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodo-53165 10. 11. 13 ru, R2 oznacza rodnik o wzorze —CHR4R5, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a R5 oznacza ewentualnie podsta* wiony rodnik alkilowy, alkenyIowy, aralkilo- wy, albo w którym R4 i R5 sa polaczone z sa¬ siednim atomem wegla tworzac cykloalkil, aminopochodna o wzorze 7, w którym pierscien naftalenowy moze ewentualnie zawierac jeden lub kilka dodatkowych podstawników takich Jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, rodniki alkilowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, lub jej sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R4 — CO —R5, w którym R4 i R5 maja znaczenie wyzej po¬ dane, zachowujac przy tym warunki reduk¬ cyjne. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze warunki redukcyjne zachowuje sie przez pro¬ wadzenie reakcji w obecnosci wodoru i kata¬ lizatora uwodornienia, na przyklad platyny w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika na przyklad w etanolu i/albo w przypadku, gdy w stosowanym jako sub¬ stancja wyjsciowa zwiazku karbonylowym, R4 oznacza rodnik alkilowy, w nadmiarze tego zwiazku. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze warunki redukcyjne zachowuje sie przez pro¬ wadzenie, reakcji w obecnosci borowodorku metalu alkalicznego, na przyklad barowodorku sodowego w srodowisku obojetnego rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika, na przyklad w wodnym roztworze metanolu i/albo w nad¬ miarze zwiazku karbonylowego stosowanego jako substancja wyjsciowa. Sposób wedlug zastrz. 7—9, znamienny tym, ze jako aminopochodna o wzorze 7 stosuje sie zwiazek otrzymany in situ, na przyklad przez redukcje odpowiedniego a-dwuazoketonu, a-azydoketonu, a-hydroksyiminoketonu, a-ni- troketonu, a-nitroalkoholu, cyjanohydryny lub cyjanku acylu. Odmiana sposobu wedlug zastrz 1, znamien¬ na tym, ze pochodna naftalenu o wzorze 8, w którym R1 i R2 oznaczaja jak w zastrz. 1, a pierscien naftalenowy zawiera ewentualnie jeden lub wiecej dodatkowych podstawników takich jak atomy chlorowca, grupy hydroksy¬ lowe, rodniki alkilowe lub alkoksylowe o nie 14 wiecej niz 5 atomach wegla, poddaje sie re¬ dukcji. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie na drodze katalitycznego uwodorniania, np. w obecnosci rodu lub pal¬ ladu osadzonych na weglu. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w srodowisku, obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, na przy¬ klad w etanolu. 14. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, poddaje sie hydrogenolizie zwiazek o wzorze 10, w którym R2 ma znaczenie jak w zastrz. 1, pierscien naftalenowy zawiera ewentualnie je¬ den lub wiecej dodatkowych podstawników ta¬ kich jak atomy chlorowca, grupy hydroksylo¬ we, rodniki alkilowe lub alkoksylowe o nie wiecej niz 5 atomach wegla, a R' oznacza rod¬ nik dajacy sie hydrogenolizowac. 15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze hydrogenolizie poddaje sie zwiazek o wzo¬ rze 10, w którym R« oznacza rodnik benzylowy. 16. Sposób wedlug zastrz. 14 i 15, znamienny tym, ze hydrogenolize prowadzi sie na drodze ka¬ talitycznego uwodorniania, np. w obecnosci palladu osadzonego na weglu. 17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, na przy¬ klad w etanolu. 18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w ester na drodze acylowiania kwasowym halogenkiem lub bezwodnikiem kwasu o wzorze R3 — COOH, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy, alkeny- lowy lub arylowy, z których kazdy moze byc ewentualnie podstawiony,, np, bezwodnikiem octowym, chlorkiem acetylu lub chlorkiem benzoilu. 19. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie w srodowisku roz¬ cienczalnika lub rozpuszczalnika. 20. Sposób wedlug zastrz. 18—19, znamienny tym, ze jako rozcienczalnik lub rozpuszczalnik sto¬ suje sie kwas, którego pochodna jest bczwod- 50 nik stosowany jako czynnik acylujacy. 10 15 20 25 35 40 45 Dokonano jednej poprawki] ;(^i||y V07 d KI. 12 o, 25 53165 XCH2-CH0H-CH2-NR1R2 WZdR 5 o CH2-CH-CH2—NR^^ WZdR 6KI. 12 o, 25 53165 C 07 d I |j 4 wzdR 7 Cl^.CHOH.Cllj.NR1^ wztf* d .Clf2.CH0lf.CW2X WZdR 9 | —hO.CH^.CHOH.CW^ N«*R6 wzcTu 10 RSW „Prasa" Wr. Zam. 202/67. Naklad 310 egz. PL