PL53091B1 - - Google Patents

Description

04.11.1964 dla zastrz. 2 13.X.1964 dla zastrz. 3 Szwajcaria Opublikowano: 26.VI.1967 53091 KI. 12q,26 MKP C 07 d UKD 6!\ti Wspóltwórcy wynalazku dr Ernst Jucker, dr Anton Ebnóther, dr Jean Michel Bastian, dr Erwin Rissi, dr Andre Stoli Wlasciciel patentu: Sandoz A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-benzo 4,5 cyklohepta 1,2-b tiofenu 1 Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych 4H-benzo[4,5] cyklohepta[l,2-b] tiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym Rx ozna¬ cza atom wodoru, chloru lub bromu, a Z — ugru¬ powanie —CH=CH— lub —CH2—CH2—.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 i ich sole, powstale z przylaczenia kwasów, uzyskuje sie, poddajac reakcji pochodna 4-(3-dwu- -metyloaminopropylideno) - 4H-benzo[4,5]cyklohep- ta[l,2-b] tiofenu o ogólnym wzorze 2, w którym Rr i Z maja wyzej podane znaczenie — z estrem kwasu chloromrówkowego o ogólnym wzorze 3, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub ary- loalkilowa, po czym powstaly zwiazek o wzorze ogólnym 4 poddaje sie hydrolizie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza w jego sól addycyjna z kwasem kwasów.Jako substancje wyjsciowe o wzorze 2 mozna we¬ dlug wynalazku zastosowac: 4-(3-dwumetyloamino- propylideno)-9, 10-dwuhydro-4H-benzo[4,5] cyklo- hepta[l,2-b] tiofen, lub 4-(3-dwumetyloaminopro- pylideno)-4H-benzo[4,5] cyklohepta[l,2-b] tiofen, jak równiez ich pochodne, podstawione chlorem lub bromem w polozeniu 6.Wedlug wynalazku do roztworu estru kwasu chloromrówkowego, na przyklad estru etylowego kwasu chloromrówkowego, lub estru benzylowego kwasu chloromrówkowego, rozpuszczonego w obo¬ jetnym, bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, zwlaszcza w benzenie, toluenie, heptanie, cztero- 10 15 20 25 30 chlorku wegla, lub w czterohydrofuranie dodaje sie w temperaturze pokojowej zwiazek o wzorze 2, rozpuszczony w tym samym rozpuszczalniku.Aby doprowadzic reakcje do konca, mieszanine ogrzewa sie jeszcze w ciagu 1—3 godziny pod chlodnica zwrotna do wrzenia. Otrzymany jako produkt posredni zwiazek o wzorze 4 wyodrebnia sie i oczyszcza znanymi metodami.Ugrupowanie CO—O—R2 w zwiazku o wzorze 4 zastepuje sie przez hydrolize atomem wodoru.Postepuje sie przy tym, na przyklad w ten spo¬ sób, ze omawiany zwiazek ogrzewa sie przez wie¬ le godzin w nizszym alkoholu alifatycznym, ko¬ rzystnie w n-butanolu z wodorotlenkiem metali alkalicznych, na przyklad z wodorotlenkiem po¬ tasu. Odszczepienie reszty CO—O—R2 udaje sie takze w srodowisku kwasnym, na przyklad przez ogrzewanie z silnymi kwasami nieorganicznymi.Aby uzyskac lepsza wydajnosc korzystnie reakcje prowadzi sie w atmosferze obojetnej, na przyklad w atmosferze azotu.Produkt koncowy wyodrebnia sie w znany spo¬ sób z mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza przez krystalizacje lub przez przeprowadzenie w odpo¬ wiednia sól.Korzystne pod wzgledem terapeutycznym s% sole takie jak na przyklad chlorowodorki, bromo- wodorki, fosforany, siarczany, octany, maloniany, sole kwasu fumarowego, maleinowego, winowego,. 5309153091 jablkowego, szesciohydrobenzoesowego lub p-tou- lenosulfonowego.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 odznaczaja sie silnym dzialaniem, typowym dla srodków antydepresyjnych. Dzialanie to objawia sie w do¬ swiadczeniach na zwierzetach, miedzy innymi w cofnieciu objawów wegetatywnych i motorycznych wywolanych rezerpina lub tetrabenazyna, wzmo¬ zeniu dzialania noradrenaliny i cewnym dzialaniu sedatywnym i antycholinergicznym. Dzialanie * Brzeciwdepresyjne objawia sie w sposób specy- ^kny, a mianowicie szybciej cofaja sie objawy pobudzenia nerwowego. Toksycznosc zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku jest stosunkowo slaba. Moga one przeto znalezc zasto¬ sowanie dla leczenia zaburzen natury nerwowej i psychicznej, a przede wszystkim stanów depre¬ syjnych.Znajduja one równiez zastosowanie w terapii zaburzen psychosomatycznych. Zwiazki te korzy¬ stnie stosuje sie w postaci rozpuszczalnych w wo¬ dzie soli dobrze przyswajalnych pod wzgledem fizjologicznym. Zwiazki te mozna stosowac jako leki bezposrednio, lub tez w postaci preparatu do uzytku doustnego lub pozajelitowego. W celu sporzadzenia odpowiednich postaci mozna je prze¬ rabiac z nieorganicznymi lub organicznymi sub¬ stancjami pomocniczymi, obojetnymi pod wzgle¬ dem farmakologicznym. Jako substancje pomocni¬ cze stosuje sie, na przyklad dla tabletek i draze¬ tek: cukier mlekowy, skrobie, talk, kwas steary¬ nowy; dla preparatów injekcyjnych: wode, alko* hole, gliceryne, oleje roslinne, itd.; dla czopków oleje i woski naturalne lub utwardzone. Obok te¬ go preparaty moga zawierac srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, srodki ulatwiajace roz¬ puszczanie, srodki slodzace i barwniki, sroadki aromatyzujace itd.Stosowane jako substancje wyjsciowe pochodne 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b] tiofenu o ogólnym wzorze, 2 sa zwiazkami nowymi i mozna je wy¬ twarzac nastepujacym sposobem: ester 2-tienylo- -dwuetylowy kwasu fosforowego poddaje sie kon¬ densacji w odpowiednim bezwodnym rozpuszczal¬ niku organicznym w obecnosci alkalicznego srod¬ ka kondensujacego z kwasem o-aldeliydoftalowym ewentualnie podstawionym w polozeniu 5 atomem chloru lub bromu, nastepnie redukuje sie otrzy¬ many tym sposobem kwas 2-[2-(2-tienylo)-winy- lo]-benzoesowy, lub jego halogenowana pochodna do kwasu 2-[2-(2-tienylo)-etylo]-benzoesowego lub do jego pochodnej, która poddaje sie wewnatrz- czasteczkowemu zamknieciu pierscienia, w wyni¬ ku czego otrzymuje sie 9-10-dwuhydro-4H-ben- zo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-qn lub jego pod¬ stawione chlorem lub bromem w polozeniu 6 po¬ chodne.Jako srodek redukujacy mozna stosowac na przyklad amalgamat sodu w wodnym roztworze alkoholu, a jako srodek kondensujacy dla zam¬ kniecia pierscienia — kwas polifosforowy lub kwas siarkowy. Proces dehydrogenacji, w razie zyczenia, przeprowadzi sie w nastepujacy sposób: uzyskany w wyzej opisany sposób 9,10-dwuhydro- -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on, lub je- 10 15 2tt 25 30 40 45 50 55 65 go podstawione chlorem albo bromem w poloze¬ niu 6 pochodne ogrzewa sie z bromoimidem kwa¬ su bursztynowego w absolutnym czterochlorku wegla i w obecnosci katalitycznych ilosci nadtlen¬ ku dwubenzoilu, a powstaly produkt reakcji ogrzewa sie nastepnie z odpowiednia trójalkiloa- mina. Otrzymane w ten sposób pochodne 4H- -benzo(4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu o wzorze ogólnym 5, w którym Ri ^ Z maja wyzej podane znaczenie poddaje sie nastepnie reakcji z haloid- kiem dwumetyloaminopropylomagnezu, produkt reakcji poddaje sie hydrolizie, a nastepnie na po¬ wstala pochodna 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tio- fen-4-onu dziala sie srodkiem odszczepiajacym wode, w wyniku czego uzyskuje sie zadane pro¬ dukty wyjsciowe o ogólnym wzorze 2.W nizej podanych przykladach, które objasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu, podano wszystkie temperatury w stop¬ niach Celsjusza; temperatury sa nieskorygowane.Przyklad I. 4-(3-metyloaminopropylideno)- - 9,10 -dwuhydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tio- fen. a) Do roztworu 6,5 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 25 ml absolutnego benzenu wkrapla sie w ciagu 30 minut przy temperaturze pokojowej roztwór zlozony z 5,7 g 4-(3-d,wume- tyloaminopropylideno) - 9, 10-dwuhydro-4H-benzo- -[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu w 25 ml absolutnego benzenu. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie stale mieszajac jeszcze w ciagu 2 godzin do wrzenia, wymywa po oziebieniu trzykrotnie 2-n kwasem solnym, nastepnie jeszcze dwukrotnie woda, po czym roztwór benzenowy osusza nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ muje sie czysty 4-(3-metylo-3-etoksykarbonyloa- minopropylideno) - 9, 10-dwuhydro-4H-benzo[4,5]- cyklohepta[l,2-b]tiofen. n*J = 1,5857. b) Roztwór zlozony z 6,2 g 4-(3-metylo-3-etó- ksykarbonyloaminopropylideno) - 9, 10-dwuhydro- -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu i z 5 g wo¬ dorotlenku potasu w 55 ml n-butanolu ogrzewa sie, stale mieszajac, w ciagu szesciu godzin w at¬ mosferze azotu do wrzenia. Nastepnie rozpuszczal¬ nik odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w tem¬ peraturze 60° w mieszaninie, zlozonej z 65 ml 2n kwasu siarkowego i z 55 ml wody, po czym roz¬ twór oziebia sie. Kwasy roztwór wytrzasa sie 55 ml heksanu, przy czym otrzymuje sie trzy warstwy. Dwie dolne warstwy oddziela sie, a gór¬ na warstwe heksanu wymywa jeszcze raz 20 ml n kwasu siarkowego. Polaczone roztwory wodne alkalizuje sie silnie lugiem sodowym i trzykrotnie ekstrahuje eterem. Polaczone wyciagi eterowe wy¬ myte woda i osuszone nad siarczanem magnezu odparowuje sie nastepnie do sucha. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w izopropanolu i do powstalego roztworu dodaje sie izopropanolowego roztworu chlorowodoru. Po kilku godzinach odsa¬ cza sie chlorowodorek 4-(3-metyloaminopropylide- no)-9, 10-dwuhydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]- tiofenu i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i izopropanolu. Temperatura topnienia 236,5— 238,5° (rozklad). Uzyty jako material wyjsciowy53091 4-(3-dwumetyloaminopropylideno) - 9,10 - dwuhy- dro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen wytwarza sie nastepujaco: Kwas 2-[2-(2-tienylo)-winylo]-benzoesowy 5 Do roztworu zlozonego z 117 g estru tenylo- -dwuetylowego kwasu fosforowego (temperatura wrzenia 120—124° przy cisnieniu 0,06 mm Hg) w 200 ml swiezo przedestylowanego dwumetylo- formamidu dodaje sie 30 g sproszkowanego dobrze wysuszonego metanolanu sodu, przy czym roztwór rozgrzewa sie do temperatury 45—50°. Nastepnie kolbe stawia sie do naczynia z lodem i wkrapla do niej roztwór 80 g kwasu o-aldehydoftalowego w 200 ml dwumetyloformamidu w taki sposób, ze utrzymuje sie temperature 35—40°, po czym mie¬ sza dalej w ciagu 30—60 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie do roztworu reakcyjnego do¬ daje sie dobrze go oziebiajac 1600 ml wody (o temperaturze 10—15°), w wyniku czego wydziela sie czerwony olej. Nastepnie alkalizuje sie weglanem potasu, przy czym olej na nowo sie rozpuszcza, ', czerwonobrazowy roztwór wytrzasa sie trzykrot^ nie benzenem, po czym wartosc pH roztworu wodnego doprowadza sie ostroznie kwasem solnym w temperaturze 10—15° do 4. Po kilku godzinach przechowywania w lodówce odsacza sie wytraco¬ ny kwas, suszy i przekrystalizowuje z benzenu.Temperatura topnienia kwasu 2-[2-(2-tienylo)-wi- nylo]-benzoesowego wynosi 133—135°. Lug macie¬ rzysty wytrzasa sie trzykrotnie chlorkiem mety¬ lenu, warstwe organiczna suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha, przy cisnieniu 15 mm Hg. Pozostalosc wykrystalizowuje sie z benzenu, uzyskujac w ten sposób dalsza porcje kwasu o temperaturze topnienia 133—135°.Kwas 2-[2-(2-tienylo)-etylo]-benzoesowy Stapia sie 7,5 sodu zanurzonego w bezwodnym toluenie, po czym dodaje kroplami czesto wstrza¬ sajac 375 g czystej rteci w taki sposób, zeby to¬ luen wrzal. Nastepnie mieszanine przy stalym mieszaniu ogrzewa sie do temperatury 120—140° a gdy tylko caly toluen oddestyluje, oziebia sie do temperatury 50°. Jednorodny amalgamat zale¬ wa sie roztfworem 20 g kwasu 2-[2-(2-tienylo)-wi- nylo]-benzoesowego w 150 ml 95% etanolu i mie¬ szanine wytrzasa w ciagu 30 minut. Nastepnie oddziela sie rtec, wymywa dwukrotnie etanolem, a polaczone roztwory etanolowe rozciencza za po¬ moca 1200 ml wody. Roztwór przesacza sie przez ziemie okrzemkowa o wysokim stopniu czystosci, zakwasza kwasem solnym i oziebia do tempera¬ tury 5°. Po kilku godzinach odsacza sie wytraco¬ ny kwas i wykrystalizowuje z mieszaniny chlo¬ roformu i heksanu. Temperatura topnienia = 110—111°. 9, 10-dwuhydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta- [l,2-b]tiofen-4-on 59 ml 84% kwasu fosforowego i 86 g pieciotlen¬ ku fosforu miesza sie najpierw w temperaturze 10 15 20 25 35 40 50 55 125—130° w ciagu 30 minut. Nastepnie w tej tem¬ peraturze dodaje sie w ciagu 30 minut 20 gramów sproszkowanego kwasu 2-[2-(2-tienylo)-etylo]-ben- zoesowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie jesz¬ cze w ciagu dwóch godzin w temperaturze 125— 130°, wylewa do 1000 ml wody, roztwór przesacza przez ziemie okrzemkowa o wysokim stopniu czy¬ stosci, po czym ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu. Faze organiczna wymywa sie 2n roz¬ tworem weglanu sodu, osusza nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowuje, a pozosta¬ losc przedestylowuje w wysokiej prózni, przy czym 9,10-dwuhydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2- -b]tiofen-4-on przechodzi jako zielony olej przy temperaturze 125—140° oraz przy cisnieniu 0,05 mm Hg. n£= 1,6559. 4-(3-dwumetyloaminopropylo) - 9, 10-dwu- hydro- 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiafen- -4-ol Na 2,2 g magnezu aktywowanego jodem nalewa sie odrobine czterohydrofuranu, po czym dodaje kilka kropel bromku etylenu. Skoro tylko reak¬ cja sie rozpocznie, wkrapla sie do tego roztwór z 10,8 g chlorku 3-dwumetyloaminopropylu w 20 ml czterohydrofuranu w taki sposób, aby roz¬ puszczalnik wrzal a nastepnie ogrzewa jeszcze w ciagu 2 godzin do wrzenia. Nastepnie wkrapla sie do tego w ciagu 10 minut roztwór z 8,2 grama 9,10-dwuhydro - 4H-benzo[4,5]cyklOhepta[l,2-b]tio- fen-4-onu w 30 ml czterohydrofuranu i ogrzewa do wrzenia, stale mieszajac przez dalsze 10 minut.Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do roztworu 30 g chlorku amonu w 200 nil wody, dodaje 200 ml chlorku metylenu i calosc saczy przez ziemie okrzemkowa o wysokim stopniu czystosci. Po oddzieleniu fazy organicznej warstwe wodna wytrzasa sie jeszcze dwukrotnie chlorkiem' metylenu, polaczone roztwory chlorometylenowe wymywa woda, osusza nad siarczanem magnezu i odparowuje przy cisnieniu 15 mm Hg. Oleista pozostalosc wykrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego. 4-(3-dwumetyloaminopro- pylo)- 9, 10-dwuhydro-4H-benzo[4,5]cykloheptaIl,2- *-b]tiofen-4-ol topnieje w temperaturze 101°. 4-(3-dwumetyloamino-propylideno) - 9, 10- -dwuhydro^- 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]- tiofen 8 g 4-(3-dwumetyloaminopropylo)-9,10-dwuhydro- -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-olu, 80 ml kwasu octowego lodowatego i 32 ml stezonego kwasu solnego ogrzetwa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje przy cisnieniu 15 mm Hg i pozostalosc roz¬ ciera z mieszanina etanolu i eteru (1 :1).Wytracony chlorowodorek odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z mieszaniny etanolu i eteru.Chlorowodorek 4-(3-dwumetyloaminopropylideno)- - 9,10-dwuhydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tio- fenu topnieje w temperaturze 222—224° (rozklad).53091 Kwas 5-chloro-[2-(2-tienylo)winylo]benzo- esowy 10 Przyklad II. 6-chloro-4-(3-metyloaminopro- pylideno)- 9, 10-dwuhydro-4H-benzo[4,5]cyklóhep- ta[l,2-b]tiofen. a) W podobny sposób jak to opisano w przy¬ kladzie I pod a) otrzymuje sie 6-chloro-4-(3-mety- 5 lo-3-etoksykarbonyloaminopropylideno)- 9,10-dwu- hydro - 4H - benzo [4,5]cyklohepta[l,2 - b]tiofen z dwóch gramów 6-chloro-4-(3-dwumetyloaminopro- pylideno) - 9,10 - dwuhydro - 4H - benzo[4,5]ey- klohepta[l,2-b]tiofenu i z 2,1 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 25 ml absolutnego benzenu.n^ = 1,5881. b) Zwiazek ten otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie I pod b) przez ogrzewanie roztwo¬ ru zlozonego z dwóch gramów 6-chloro-4-(3-mety- lo - 3 - etoksykarbonyloaminopropylideno) - 9,10- -dwuhydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu z 1,45 g wodorotlenku potasu w 16 ml n-butanolu.W celu wytworzenia chlorowodorku do eterowe¬ go roztworu zasady dodaje sie nasyconego etero¬ wego roztworu chlorowodoru. Wytracony chloro¬ wodorek 6-chloro-4-(3-metyloaminopropylideno)-9,- -10-dwuhydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2 -b]tio- fenu topnieje po przekrystalizowaniu z izopropa- nolu w temperaturze 215—217° (rozklad).Stosowany jako material wyjsciowy 6-chloro-4- - (3 - dwumetyloaminopropylideno) - 9,10 - dwu¬ hydro - 4H - benzo[4,5]cyklohepta[l,2 - b] - tiofen wytwarza sie nastepujaco: 20 25 30 35 40 Do zawiesiny sporzadzonej z 45,6 g metanola- nu sodowego w 135 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie 1—2 ml roztworu sporzadzonego z 70 g kwasu 5-chloroaldehydoftalowego (tempera¬ tura topnienia 136—138°) i z 89 g estru tienylo- -dwuetylowego kwasu fosforowego w 135 ml dwu¬ metyloformamidu, przy czym mieszanine ogrzewa sie do temperatury 35—40°. Nastepnie kolbe sta¬ wia sie do naczynia z lodem i wkrapla caly roz¬ twór kwasu 6-chloroaldehydoftalowego i estru tienylo-dwuetylowego kwasu fosforowego tak szybko, jak to mozliwe, zeby temperatura zawar¬ tosci kolby utrzymywala sie w granicach 35—40°.. 45 Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie jesz¬ cze w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej.Do roztworu reakcyjnego dodaje sie nastepnie dobrze go ziebiac powoli 4300 ml wody w tempe¬ raturze 10—15°, po czym wodny roztwór wytrza- 50 sa sie 300 ml benzenu. Nastepnie wodny roztwór nastawia sie ostroznie w temperaturze 10—15° za pomoca 2n kwasu solnego na wartosc pH 3—4.Po kilku godzinach odsacza sie wytracony kwas i suszy. Temperatura topnienia produktu wykry¬ stalizowanego z benzenu = 152—153°.Kwas 5-chloro-2-2-(2-tienylo)-etylobenzoe- sowy 60 Temperatura produktu wykrystalizowanego z etanolu 134—135°. Kwas wytwarza sie w sposób analogiczny jak kwas 2-[2-(2-tienylo)-etylo]-ben¬ zoesowy (przykladI). 65 55 6-chloro - 9,10-dwuhydro-4H-benzo[4,5]- cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on Temperatura topnienia produktu wykrystalizo¬ wanego z eteru 107—108°. Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie jak 9,10-dwuhydro-4H-benzo[4,5]- cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on (przyklad I). 6-chloro-4-(3-dwumetyloaminopropylo) -9,- 10-dwuhydro - 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2- -b]tiofen-4-ol Temperatura topnienia produktu wykrystalizo¬ wanego z etanolu 140,5—141,5°, produkt wytworzo¬ ny analogicznie jak odnosny zwiazek bez chloru w przykladzie I. 6 - chloro-4-(3-dwumetyloaminopropylide- no)-9,10-dwuhydro - 4H-bezno[4,5]cyklohep- ta[l,2-b]tiofen 5 g wyzej opisanego zwiazku ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna w miesza¬ ninie zlozonej z 75 ml kwasu octowego lodowate¬ go i 30 ml stezonego kwasu solnego, nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie do polowy objetosci przy cisnieniu 15 mm Hg, rozciencza za pomoca 600 ml wody i alkalizuje silnie lugiem so¬ dowym. Wodny alkaliczny roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie chlorkiem metylenu, polaczone wycia¬ gi chlorometylenowe wymywa woda i osusza nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika oleista pozostalosc wykrystalizowuje sie z ligroiny (temperatura wrzenia 70—80°). 6-chlo- ro-4-(3-dwumetyloaminopropylideno) - 9, 10-dwu- hydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen topnieje w temperaturze 106—107°.Przyklad III. 4-(3-metyloaminopropylideno)- -4H-benzo [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen a) W sposób opisany w przykladzie I pod aj wytwarza sie 4-(3-metylo-3-etoksykarbonyloami- nopropylideno) - 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tio- fen z 4,46 g 4-(3-dwumetyloaminopropylideno)-4H- -benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu i z 5,1 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 40 ml ab¬ solutnego benzenu, n^ = 1,6075 b) 4-(3-metyloaminopropylideno) - 4H - benzo- [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen wytwarza sie ogrzewa¬ jac 4,2 g 4-(3-metylo-3-etoksykarbonyloamino-pro- pylideno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu z 3,40 g wodorotlenku potasu w 40 ml n-butanolu.Chlorowodorek: do roztworu zasady w izopropanolu dodaje sie izopropanolowy roztwór chlorowodoru. Wytracony po kilku godzinach chlorowodorek przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu i izopropanolu. Temperatura topnienia: 219—220° (rozklad).Uzyty jako material wyjsciowy 4-(3-dwumetylo- amino-propylideno) - 4H - benzo[4,5] cyklohepta- [l,2-b]tiofen wytwarza sie jak nastepuje: 9,10-dwu- hydro - 4H - benzo[4,5] cyklohepta[l,2-b]tiofen - 4- -on (temperatura wrzenia 125—140° przy cisnie¬ niu 0,05 mm Hg: n" = 1,6559) którego sposób wy¬ twarzania opisano w przykladzie I poddaje sie53091 10 procesowi dehydrogenacji w polozeniu 9,10. Poste¬ puje sie przy tym w nastepujacy sposób: 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on Mieszanine zlozona z 32,1 g dwuhydrozwiazku, z 26,7 g bromoimidu kwasu bursztynowego i 0,3 g nadtlenku benzoilu w 250 ml absolutnego cztero¬ chlorku wegla ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 4 godzin. Po oziebieniu do temperatury 50° mie¬ szanine reakcyjna przesacza sie przez ziemie okrzemkowa o wysokim stopniu czystosci, po czym rozpuszczalnik odparowuje sie przy cisnieniu 15 mm Hg. !Nastepnie oleista pozostalosc ogrzewa sie przy stalym mieszaniu z 200 ml trójetyloaminy w ciagu 2 godzin. Po odpedzeniu niezmienionej trójetyloaminy, do pozostalosci dodaje sie 250 ml chlorku metylenu, po czym otrzymany roztwór wymywa sie trzykrotnie 2n kwasem solnym i dwukrotnie woda. Po osuszeniu roztworu nad siarczanem magnezu rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie po¬ zostalosc przedestylowuje sie w wysokiej prózni, przy czym 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4- -on przechodzi w postaci oleju przy temperaturze 173—180° i przy cisnieniu 0,1 mm Hg, a przy oziebieniu wykrystalizowuje. Temperatura topnie¬ nia po przekrystalizowaniu z etanolu = 109—110°. 4 - (3-dwumetyloamino-propylo) - 4H - benzo- [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-ol. Temperatura top¬ nienia produktu wykrystalizowanego z etanolu lub z mieszaniny etanolu i heksanu wynosi 121— 122°. Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie jak odnosny dwuhydrozwiazek w polozeniu 9,10. w przykladzie I. 4 - (3-dwumetyloaminopropylideno)-4H- -benzo[4,5] cyklohepta- [1,2-b]tiofen Roztwór sporzadzony z 4 g wyzej otrzymanego zwiazku w 250 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 6 godzin. Po oddestylowa¬ niu okolo 200 ml rozpuszczalnika, pozostalosc wlewa sie przy stalym mieszaniu do 1200 ml wo¬ dy, wodny roztwór przesacza sie przez ziemie okrzemkowa o wysokim stopniu czystosci, prze¬ sacz alkalizuje sie silnie za pomoca 20% lugu sodowego, po czym alkaliczny roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie eterem. Polaczone wyciagi etero¬ we, wymyte woda i osuszone nad siarczanem ma¬ gnezu, odparowuje sie. Otrzymana pozostalosc przedestylowuje sie w wysokiej prózni, przy czym 4 - (3 - dwumetyloaminopropylideno) - 4H - ben- zo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen przechodzi przy tem¬ peraturze 160—165° i przy cisnieniu 0,1 mm Hg.Przyklad IV. 6-chloro-4-(3-metyloamino-pro- pylideno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen a) Do roztworu sporzadzonego z 5,25 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 30 ml ab¬ solutnego benzenu wkrapla sie przy temperaturze 15—20° w ciagu 30 minut roztwór sporzadzony z 5,0 g 6 -chloro-4-(3-dwumetyloaminopropylideno)-4H- -benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu w 40 ml abso¬ lutnego benzenu. Nastepnie mieszanine stale mie¬ szajac ogrzewa sie jeszcze w ciagu 2 godzin do wrzenia, po czym po oziebieniu przemywa trzy¬ krotnie 2n kwasem solnym, a nastepnie jeszcze dwukrotnie woda i suszy roztwór benzenowy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika uzyskuje sie czysty 6-chloro-4-(3-metylo- 5 -3 - etoksykar^onyloaminopropylideno)-4H-benzo- [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen,n^ = 1,6095. b) Roztwór sporzadzony z 5,4 g 6-chloro-4-(3- -metylo-3-etoksykarbonyloaminopropyli(Jeno) - 4H- -benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu i z 3,7 g wodo- io rotlenku potasu w 40 ml n-butanolu ogrzewa sie stale mieszajac do wrzenia w atmosferze azotu w ciagu 5 godzin. Nastepnie rozpuszczalnik odpa¬ rowuje sie przy cisnieniu 15 mm Hg, pozostalosc rozpuszcza w temperaturze 60° w mieszaninie, 15 skladajacej sie z 65 ml 2n kwasu siarkowego i 55 ml wody, po czym roztwór oziebia sie. Kwasny roztwór wytrzasa sie nastepnie z 55 ml heksanu, przy czym otrzymuje sie trzy warstwy. Dwie dol¬ ne warstwy oddziela sie a górna warstwe heksa- 20 nowa wymywa sie jeszcze raz 20 ml 2n kwasem siarkowym. Polaczone roztwory wodne alkalizuje sie silnie lugiem sodowym i wytrzasa trzykrotnie eterem. Polaczone wyciagi eterowe, wymyte woda i osuszone nad siarczanem magnezu odparowuje 25 sie. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w izo- propanolu, a do powstalego roztworu dodaje sie izopropanolowego roztworu chlorowodoru. Po kil¬ ku godzinnym staniu w temperaturze pokojowej odsacza sie chlorowodorek 6-chloro-4-(3-metylo- 30 aminopropylideno) - 4H - benzo[4,5]cyklohepta[l,2- -b]tiofenu i przekrystalizowuje z izopropanolu.Temperatura topnienia 253-255° (rozklad).Uzyty jako material wyjsciowy 6-chloro-4-(3- - dwumetyloamino-propylideno) - 4H-bezno[4,5]cy- 35 klohepta[l,2-b]tiofen wytwarza sie jak nastepuje: Do 1,0 g magnezu aktywowanego jodem dodaje sie czterohydrofuranu i kilka kropel bromku ety¬ lenu. Gdy reakcja sie rozpocznie wkrapla sie roztwór sporzadzony z 4,5 g chlorku 3-dwumety- 40 loaminopropylu w 10 ml czterohydrofuranu w ta¬ ki sposób, aby rozpuszczalnik wrzal, po czym ogrzewa sie jeszcze do wrzenia przez 2 godziny.Nastepnie wkrapla sie w temperaturze 20° w ciagu 5 minut roztwór sporzadzony z 3,8 g 6-chlo* 45 ro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu w 15 ml czterohydrofuranu i ogrzewa do wrzenia przy stalym mieszaniu w ciagu 30 minut. Po oziebieniu wlewa sie mieszanine reakcyjna do 200 ml 20% roztworu chlorku amonu, po czym wodny roztwór 50 wytrzasa trzykrotnie eterem. Polaczone wyciagi eterowe wymywa sie jeszcze dwukrotnie woda, osusza nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczal¬ nik odparowuje sie przy cisnieniu 15 mm Hg. Ole¬ ista pozostalosc wykrystalizowuje sie z etanolu. 55 6-chloro-4-(3-dwumetyloaminopropylo) - 4H - ben- zo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-ol topnieje w tem¬ peraturze 164—165°.Roztwór sporzadzony z 3,0 g 6-chloro-4-(3-dwu¬ metyloamino-propylo) - 4H - benzo[4,5]cyklohep- ta[l,2-b]tiofen-4-olu w 10 ml izopropanolu, 50 ml etanolu i 10 ml 6n roztworu kwasu solnego w izopropanolu miesza sie razem w temperaturze 80° w ciagu 30 minut. Nastepnie rozpuszczalnik 65 odparowuje sie przy cisnieniu 15 mm Hg, a po-53091 11 zostalosc rozpuszcza w 3 ml acetonu. Po pozosta¬ wieniu tego roztworu w spokoju po pewnym cza¬ sie wytraca sie chlorowodorek 6-chloro-4-(3-dwu- metyloaminopropylideno) - 4H - benzo[4,5]cyklo- hepta[l,2-b]tiofenu, który odsacza sie i przekry- stalizowuje z izopropanolu. Temperatura topnie¬ nia 183—186 (rozklad). PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H- -benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, a Z — ugrupowanie —CH = =CH— lub —CHa—CH,, znamienny tym, ze po¬ chodna 4 - (3 - dwumetyloaminopropylideno)- -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Rx i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu chloromrówkowego o ogólnym wzorze 3, 10 15 20 18 w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub aryloalkilowa, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 4 poddaje sie hydrolizie, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem. Sposób wedlug zastrz. 1, znamlfenny tym, ze jako substancje wyjsciowa o ogólnym wzorze 2 stosuje sie 4-(3-dwumetyloaminopropylideno)- -9,10 - dwuhydro - 4H - benzo[4,5]cyklohepta- [1,2-b]tiofen, 6-chloro-4-(3-dwumetyloaminopro- pylideno) - 9,10 - dwuhydro - 4H - benzo[4,5]- cyklohepta[l,2-b]tiofen lub 4-(3-dwumetyloami- nopropylideno) - 4H - benzo[4,5]cyklohepta[l,2- -b]tiofen. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa o ogólnym wzorze 2 stosuje sie 6-chloro-4-(3-dwumetyloaminopro- pylideno) - 4H - benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tio- fen. Dokonano jednej poprawkiKI. 12 q, 26 53091 MKP C 07 d ^ CH-CH-CH2-K 3 Z 5 CI ~CO ~0 -o 2 wzór 3 CU-CH-CH-N^ 5 wzór4- z R. z s O wzór 5 PL