Pierwszenstwo: 30.VII.1963 dla zastrz. 1—10 16.1.1964 dla zastrz. 11—13 Wielka Brytania Opublikowano: 18. HI. 1967 52911 KI. 12 o, 26/01 MKP -e-OL* toU3/0° UKD Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wiel¬ ka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych heterocyklicznych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych heterocyklicznych o blokujacym dzia¬ laniu P — adrenergicznym, majacych zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu chorobom serca, jak arytmia serca i angina pectoris.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne heterocykliczne o wzorze 1, w którym R1, oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R* oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylowy lub aralkilowy, z których kazdy moze byc ewen¬ tualnie podstawiony, pierscien B moze byc ewen¬ tualnie podstawiony jednym lub kilkoma dodatko¬ wymi podstawnikami, a pierscien A jest 5-, 6- lub 7- czlonowym pierscieniem heterocyklicznym za¬ wierajacym jako heteroatomy atom azotu albo je¬ den lub wiecej atomów tlenu, który1 to pierscien moze byc ewentualnie podstawiony jednym lub kil¬ koma podstawnikami. Zwiazki o wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzac w estry, pochodne ok- sazolidyny lub sole.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymywac takze wszelkie mozliwe stereoizomery zwiazków o wzorze 1, a wiec formy optycznie czynne lub ra- cematy diastereoizomerów wystepujace w przy¬ padku, gdy w czasteczce znajduje sie wiecej niz jedno centrum asymetrii. Stosowane w niniejszym opisie okreslenia „nizszy alkil" i „nizszy alkenyl" oznaczaja rodniki o nie wiecej niz 6 atomach we¬ gla. Okreslenia, w których nie podaje sie podstaw- 10 15 25 ników na przyklad „nizszy alkil" dotycza wylacz¬ nie odpowiednich rodników niepodstawionych.Jako rodnik alkilowy R1 wymienia sie na przy¬ klad nizszy rodnik alkilowy, taki jak metylowy lub izopropylowy, natomiast Rs oznacza np. rodnik al¬ kilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, taki jak n-propylowy, izopropylowy, izobutylowy, II-rzed. butylowy, Ill-rzed. butylowy, 1-metylobutylowy lub 1-metylooktyIowy. Jako podstawiony rodnik al¬ kilowy R* wymienic mozna rodnik alkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, podstawiony jednym lub kilkoma grupami hydroksylowymi lub nizszymi alkoksylowymi, np. grupa metoksylowa. Jako ewentualnie podstawiony rodnik aralkilowy R* wy¬ mienia sie np. rodnik aralkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, ewentualnie podstawiony na przyklad jednym lub kilkoma nizszymi rodnikami alkilowymi lub rodnikami alkoksylowymi. A za* tern jako podstawiony rodnik alkilowy lub aralki¬ lowy, R* moze oznaczac 2-hydroksy-l,l-dwumety- loetyl lub l-metylo-3-fenylopropyl.Jako rodnik cykloalkilowy R* wymienia sie na przyklad rodnik cykloalkilowy o najwyzej 10 ato¬ mach wegla, taki jak cyklopentylowy.Rodnik alkenylowy Rs moze oznaczac na przy¬ klad nizszy rodnik alkenylowy, taki jak rodnik al- lilowy. Odpowiednimi ewentualnymi podstawnika¬ mi pierscienia B sa na przyklad jeden lub kilka atomów chlorowca, na przyklad chloru lub bro- so mu. 529113 52911 4 Odpowiednimi heteroatomami w pierscieniu he¬ terocyklicznym A sa np. atom azotu albo jeden lub wiecej atomów tlenu. Odpowiednimi ewentualnie dodatkowymi podstawnikami pierscienia heterocy¬ klicznego A sa na przyklad nizsze rodniki alkilowe, takie jak metylowy lub etylowy, grupa ketenowa lub hydroksylowa albo rodnik o wzorze -CH=CH— —CH=CH—, który wraz z reszta etylenowa () C=C 0 w pierscieniu heterocyklicznym A two¬ rzy reszte benzenowa.Odpowiednim ewentualnie podstawionym piers- scieniem A i pierscieniem B sa na przyklad .1,4- -benzodioksan, 1,3-benzodioksol, 3,4-dwuwodoro-l,5- -benzodioksepina, 2,3,4,5-czterowodoro-l,6-benzo- dioksocyna, ksanton, ksanten- 9-hydroksyksanten l,2-dwuwodoro-l,4-dwumetylo-2-oksy chinolina, 2,3- -dwuwodorobenzofuran i chromanon-4.Szczególnie cennymi pochodnymi heterocyklicz¬ nymi wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa 5-(2-hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy-l,4- -benzodioksan, 4-(2-hydroksy-3-izopropyloamino- propiksy)-ksanton, 4-(2-hydroksy-3-III-rzed. butylo- aminopropoksy)-ksanton, 4-(2-hydroksy-3-izopropy- loaminopropoksy)-ksanten, 6-(3-Ill-rzed. butyloami- no-2-hydroksypropoksy)-3,4-dwuwodoro. 1,5-benzo- dioksepina, 6-(2-hydroksy-3-izopropyloaminopropo- ksy) 3,4-dwuwodoro-l,5-benzodioksepina, 8-(2-hy- droksy-3-izopropyloaminopropoksy)-chromanon-4,9- -hydroksy-4-(2-hydroksy-3-izopropyloaminopropo- ksy)-ksanten, 4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-l,l-dwu- metyloamino)-propoksy]-ksanten, 4-[2-hydroksy-3- (2-hydroksy-l,l-dwumetyloamino)-propoksy] — ksa¬ nton oraz sole tych zwiazków.Pochodne heterocykliczne wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna nastepnie przeprowadzic w estry na przyklad O-estry pochodne kwasów o wzorze. R8 — COOH, w którym R8 oznacza rod¬ nik alkilowy, alkenylowy lub arylowy, ewentual¬ nie podstawiony, na przyklad rodnik alkilowy lub alkenylowy o najwyzej 20 atomach wegla jak me¬ tylowy albo rodnik arylowy o najwyzej 10 atomach wegla jak fenylowy, oraz sole tych estrów.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze przeprowadzac w pochodne oksazolidyny o wzorze 2, w którym A, B i R2 oznaczaja jak wyzej, a R4 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy lub arylowy, na przyklad nizszy rodnik alkilowy lub rodnik fenylowy, oraz sole tych zwiazków.Heterocykliczne pochodne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna równiez przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami, na przyklad sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, fosforany lub siarczany, badz sole kwasów organicznych, takie jak szczawiany, mle¬ czany, winiany, octany, salicylany lub cytryniany.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 3, w którym A i B oznaczaja jak wyzej, a Y oznacza grupe o wzorze 4 lub grupe —CHOH — CH2X, w której X oznacza atom chlorowca, na przyklad chlor lub brom, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHRiR2, w którym R1 i R2 oznaczaja jak wyzej.Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub roz¬ cienczalniku na przyklad w etanolu, przy czym mozna ja dogodnie przyspieszyc lub dokonczyc przez ogrzewanie.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wynalaz¬ ku zwiazek o wzorze 5, w którym A i B oznacza¬ ja jak wyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R1 i R2 oznaczaja jak wyzej. 5 Zwiazek o wzorze 6 wytwarza sie in situ, na przy¬ klad z odpowiedniej chlorowcohydryny znanym sposobem.Wedlug dalszej odmiany sposobu wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie pochodne heterocykliczne, w których R2 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub aralkilowy, z których kazdy moze byc ewen¬ tualnie podstawiony, z wyjatkiem rodnika benzy¬ lowego i podstawionego rodnika benzylowego, przez zhydrogenolizowanie zwiazku o wzorze 7, w któ¬ rym A, B i R2 oznaczaja jak wyzej, a R5 oznacza rodnik dajacy sie hydrogenolizowac na przyklad benzylowy lub benzyloksykarbonylowy, lub soli tego zwiazku. Reakcje hydrogenolizy prowadzi sie np. za pomoca wodoru i katalizatora uwodornie¬ nia, na przyklad palladu osadzonego na weglu drzewnym, w obojetnym rozcienczalniku lub roz¬ puszczalniku na przyklad w etanolu.Wedlug nastepnej odmiany sposobu wedlug wy¬ nalazku wytwarza sie pochodne heterocykliczne o wzorze 8, w których R1, R2 i B oznaczaja jak wy¬ zej, a R6 oznacza atom wodoru lub grupe hydro¬ ksylowa, droga redukcji zwiazku o wzorze 9, w któ¬ rym R1, R2 i B oznaczaja jak wyzej. Odpowiednie warunki redukcyjne zachowuje sie przez prowadze¬ nie reakcji w obecnosci metalu alkalicznego, na przyklad sodu i nizszego alkanolu, albo cynku i wodorotlenku metalu alkalicznego, na przyklad wodorotlenku sodowego, w obojetnym rozpuszczal¬ niku lub rozcienczalniku np. w etanolu. Nalezy przy tym zaznaczyc, ze stosujac do redukcji metal al¬ kaliczny i nizszy alkanol, otrzymuje sie pochodna heterocykliczna, w której R6 oznacza atom wodoru, a stosujac do redukcji cynk i wodorotlenek meta¬ lu alkalicznego, otrzymuje sie pochodna heterocyk¬ liczna, w której R6 oznacza grupe hydroksylowa.Estry zwiazków heterocyklicznych o wzorze 1 wytwarza sie przez poddanie odpowiedniej pochod¬ nej heterocyklicznej o wzorze 1, w której A, B, R1 i R2 oznaczaja jak wyzej, reakcji ze zwiazkiem o wzorze R8 — COX lub (R8 — CO)20, w których R8 i X oznaczaja jak wyzej. Mozna nastepnie wy¬ twarzac pochodne heterocykliczne, w których piers¬ cien B jest podstawiony jednym lub kilkoma pod¬ stawnikami chlorowcowymi, droga chlorowcowania pochodnej heterocyklicznej o wzorze 11, w którym A, R1 i R2 oznaczaja jak wyzej, a pierscien D nie jest podstawiony w pozycji orto i (albo) para w stosunku do rodnika hydroksy-amino-propoksy- lowego. Chlorowcowanie to prowadzi sie w roz¬ cienczalniku lub rozpuszczalniku np. w kwasie octo¬ wym.Jak powiedziano wyzej, pochodne heterocykliczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja za¬ stosowanie w leczeniu i zapobieganiu chorobom ser¬ ca.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac jako sklad¬ niki przy sporzadzaniu kompozycji farmaceutycz¬ nych zawierajacych jako aktywny skladnik (-i) co najmniej jedna z pochodnych heterocyklicznych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, badz 15 20 25 80 35 40 45 50 55 605»11 jej ester, pochodna okisazolidyny lub sól, w pola¬ czeniu z farmaceutycznym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Tabletki wytwarza sie przez polaczenie aktywne¬ go skladnika (-ów) ze znanymi farmaceutycznymi dodatkami na przyklad obojetnymi rozcienczalni¬ kami, takimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza; czynnikami rozdrabniajacymi jak skro¬ bia kukurydziana lub kwas alginowy; czynnikami wiazacymi jak skrobia, zelatyna, lub kleik z gumy arabskiej i czynnikami wygladzajacymi jak steary¬ nian magnezowy, kwas stearynowy lub talk. Ta¬ bletki takie pokrywa sie ewentualnie powloka w ce¬ lu opóznienia rozpadu w zoladku i tym samym przedluzenia dzialania leków.Wodne zawiesiny, emulsje, roztwory olejowe i za¬ wiesiny zawieraja zwykle czynnik slodzacy, na przyklad gliceryne, dekstroze lub sachoroze i czyn¬ nik aromatyzujacy, np. waniline lub ekstrakt po¬ maranczowy, w celu polepszenia smaku leku. Wod¬ ne zawiesiny moga równiez zawierac odpowiednie czynniki zawieszajace lub zageszczajace, np. sól so¬ dowa karboksymetylocelulozy; czynniki zwilzajace, na przyklad produkty kondensacji alkoholi tlusz¬ czowych z tlenkiem etylenu, oraz konserwujace, na przyklad p-hydroksybenzoesan metylowy lub propylowy.Emulsje zawieraja aktywny skladnik (-i) rozpusz¬ czony w oleju pochodzenia roslinnego lub zwierze¬ cego, na przyklad w oleju arachidowym lub tranie z watroby dorsza, przy czym moga równiez zawie¬ rac czynniki slodzace i aromatyzujace, którymi sa korzystnie olejki eteryczne. Poza tym emulsje te moga zawierac czynniki emulgujace i dysperguja¬ ce, na. przyklad lecytyne sojowa, polioksymetyle- nowany monooleinian sorbitu, gume arabska, gu¬ me tragakantowa lub kazeine, oraz srodki konser¬ wujace np. p-hydroksybenzoesan metylowy lub pro¬ pylowy i antyutleniacze np. galusan propylowy.Roztwory olejowe zawieraja podobnie skladnik (-i) aktywny w roztworze w oleju pochodzenia ros¬ linnego lub zwierzecego i moga ewentualnie za¬ wierac równiez czynniki aromatyzujace. Roztwo¬ rami takimi wypelnia sie miekkie zelatynowe kap¬ sulki. Jesli roztwory olejowe zawieraja czynniki slodzace na przyklad lukier, to faza olejowa zawie¬ ra czynnik zawieszajacy, na przyklad wosk pszcze¬ li, w celu otrzymania redyspersyjnych wlasciwosci zawiesiny.Kapsulki zelatynowe moga zawierac sam sklad¬ nik (-i) aktywny lub w polaczeniu z rozcienczalni¬ kami obojetnymi, np. z laktoza lub sorbitolem.Sterylne wodne zawiesiny do zastrzyków zawie¬ raja czynnik zawieszajacy lub zageszczajacy, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy i czynnik zwil¬ zajacy lub dyspergujacy jak kondensat fenolu z tlenkiem polietylenu np. produkt kondensacji oktylokrezolu z tlenkiem etylenu w stosunku mo¬ lowym 1:8 — 10. Sterylne olejowe roztwory do zastrzyków wytwarza sie z nietoksycznego oleju, np. z oleju arachidowego lub oleinianu etylowego, przy czym roztwory te moga dodatkowo zawierac czynnik zelujacy np. stearynian glinowy, w celu opóznienia absorpcji leku przez organizm. Sterylne wodne lub olejowe preparaty do zastrzyków moga równiez zawierac srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesan metylowy lub n-propylowy albo chlorobutanol.Ponizsze przyklady, w których czesci oznaczaja - 5 czesci wagowe, objasniaja wynalazek nie ogranicza¬ jac jego zakresu.Przyklad I. Mieszanine 4,8 czesci 5-(3-chloro- -2-hydroksypropoksy)fl,4-benzodioksanu i 18 czesci izopropyloaminy ogrzewa sie w ciagu 10 godzin io w szczelnie zamknietym naczyniu w temperaturze 100°C, po czym ochladza sie naczynie i odparowuje nadmiar izopropyloaminy. Pozostala zywice wstrza¬ sa sie z 50 czesciami 1 N kwasu solnego 50 czescia¬ mi eteru. Do wodnego roztworu kwasu dodaje sie 15 10 czesci 8 N wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie te mieszanine eterem. Nastepnie plucze sie eks¬ trakt woda, suszy bezwodnym siarczanem magne¬ zowym i odparowuje do stanu suchego. Po przekry- stalizowaniu osadu z octanu etylowego otrzymuje 20 sie 5-(2-hydroksy-3-izopropyloaminOpropoksy)-l,4- -benzodioksan o temperaturze topnienia 104 — 105°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 5-(3-chloro-2- hydroksypropoksy)-l,4-benzodioksan wytwarza sie 35 w nastepujacy sposób: Mieszanine 7,6 czesci 5-hydroksy-l,4-benzodioksa- nu, 25 czesci epichlorohydryny i 0,1 czesci pipery- dyny ogrzewa sie w ciagu 12 godzin w temperatu¬ rze 100°C, po czym usuwa sie nadmiar epichloro- 50 hydryny pod obnizonym cisnieniem, Pozostaly olej wstrzasa sie z 75 czesciami chloroformu i 25 czes¬ ciami stezonego kwasu solnego. Po wyplukaniu roz¬ tworu woda, wysuszeniu bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowaniu do stanu suchego, 55 otrzymuje sie 5-(3-chlorb-2-hydroksypropoksy)-l4~ -benzodioksan w postaci oleju.Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I, lecz z zastosowaniem 4,8 czesci 5-(3-chloro-2-hydro- ksypropoksy)-l,3-benzodioksolu zamiast 4,8 czesci 5- 40 (3-chloro-2-hydroksypropoksy)- 1,4-benzodioksanu, otrzymuje sie 5-(2-hydroksy-3-izopropyloaminopro- poksy)-l,3-benzodioksol o temperaturze . topnienia 76—77°C (krystalizacja z eteru naftowego o tempe¬ raturze wrzenia 60°—80°C). 45 Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 5- (3-chloro- 2-hydroksy'propok«y)-l,3-benzodioksol wytwarza sie jak w przypadku wytwarzania zwiazku wyjsciowe¬ go w przykladzie I, lecz stosujac 5-hydroksy-l,3- benzodioksol zamiast 5-hydroksy-l,4-benzódioksanu. 50 Przyklad III. 2 czesci 6-(3-chloro-2-hydroksy- propoksyM,2-dwuwodoro-l,4-dwumetylo-2- oksychi- noliny i 14 czesci izopropyloaminy ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w szczelnie zamknietej rurce w temperaturze 100°C, po czym odparowuje sie 55 mieszanine do stanu suchego pod obnizonym cis¬ nieniem, a osad miesza sie w ciagu 5 minut z 2 czes¬ ciami nasyconego eterowego roztworu chlorowodo¬ ru. Nastepnie odsacza sie mieszanine, a osad ogrze¬ wa sie w ciagu 5 minut z mieszanina 10 czesci eta- 60 nolu i 10 czesci acetonu. Po odsaczeniu mieszaniny i przekrystalizowaniu osadu z mieszaniny acetonu z metanolem, zawiesza sie uzyskany produkt w 10 czesciach wody i dodaje sie 10 czesci 2 rf roztworu wodorotlenku sodowego. Nastepnie ekstrahuje sie os mieszanine trzykrotnie 20 czesciami wody i suszy52911 8 bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddesty¬ lowaniu rozpuszczalnika i przekrystalizowaniu osa¬ du z mieszaniny eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60°—80°C z octanem etylowym, otrzymuje sie l,2-dwuwodoro-6-(2-hydroksy-3-izopropyloami- nopropoksy)-l,4-dwumetylo-2-oksychinoline o tem¬ peraturze topnienia 104°—105°C.Stosowana jako zwiazek wyjsciowy 6-(3-chloro-2- -hydroksypropoksy)-l,2-dwuwodoro- 1,4-dwumetylo- 2-oksychinoline wytwarza sie w nastepujacy spo¬ sób: 1 czesc l,2-dwuwodoro-6-metoksy-l,4-dwumetylo- 2-oksychinoliny zawiesza sie w 22 czesciach 48-pro- centowego wodnego roztworu bromowodoru i ogrze¬ wa sie te mieszanine w ciagu 30 — 45 minut w temperaturze wrzenia. Nastepnie ochladza sie ja, dodaje 20 czesci wody i po odsaczeniu oraz prze¬ krystalizowaniu osadu z mieszaniny metanolu z dwumetyloformamidem otrzymuje sie 1,2-dwuwo- doro-6-hydróksy-l,4-dwumetylo-2-oksy chinoline o temperaturze topnienia 285° — 286°C (z rozkla¬ dem). l,2-dwuwodoro-6-metoksy- l,4-dwumetylo-2-oksy- chinoline wytwarza sie w nastepujacy sposób: 24 czesci 2-hydroksy-6-metoksy-4-metylochinoli- ny zawiesza sie w 600 czesciach 2,5 N roztworu wodorotlenku sodowego i szybko mieszajac ogrze¬ wa sie mieszanine w temperaturze 90° — 100°C, przy czym dodaje sie w ciagu 30 minut 328 czesci siarczanu dwumetylowego w porcjach po 43 czesci.Alkaliczna mieszanine miesza sie i ogrzewa przez dalsza godzine, po czym ochladza sie ja i ekstrahu¬ je czterokrotnie 60 czesciami chloroformu. Pola¬ czone ekstrakty plucze sie dwukrotnie 100 czescia¬ mi wody i suszy bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym. Pod oddestylowaniu rozpuszczalnika i prze¬ krystalizowaniu osadu z octanu etylowego, otrzy¬ muje sie l,2-dwuwodoró-6-metoksy-l,4-dwumetylo- 2-oksychinoline o temperaturze topnienia 129° — 130°C.Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie I lecz z zastosowaniem 5,25 czesci 2-amino-2-metylo- propanolu-1 zamiast 18 czesci izopropyloaminy, otrzymuje sie 5-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-l,l-dwu- metyloetyloamino)-propoksy]- 1,4-benzodioksan o temperaturze topnienia 91 — 92°C (krystalizacja z mieszaniny octanu etylowego z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40° — 60°C.Przyklad V. Mieszanine 2 czesci 4-(3-chloro- 2-hydroksypropoksy)-ksantonu i 21 czesci izopropy¬ loaminy ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w szczelnie zamknietej rurce w temperaturze 100°C, po czym odparowuje sie nadmiar izopropyloaminy pod ob¬ nizonym cisnieniem, a otrzymany osad rozpuszcza sie w 50 czesciach 2 N roztworu wodnego" kwasu solnego. Nastepnie plucze sie roztwór 3 X 20 czes¬ ciami eteru i usuwa popluczyny. Roztwór kwasowy alkalizuje sie przez dodanie 5 N roztworu wodne¬ go wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie alka¬ liczny roztwór 5 X 50 czesciami mieszaniny eteru z octanem etylowym w stosunku 1:1. Polaczone ekstrakty plucze sie 50 czesciami wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do stanu suchego. Po przekrystalizowaniu osadu z oc¬ tanu etylowego otrzymuje sie 4-(2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropoksy)-ksanton o temperaturze topnienia 145° — 146°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 4-(3-chloro-2- -hydroksypropoksy)-ksanton wytwarza sie w na¬ ft stepujacy sposób: 2 czesci 4-hydroksyksantonu, 12 czesci epichloro- hydryny i 0,02 czesci piperydyny ogrzewa sie w cia¬ gu 24 godzin w temperaturze 90°—100°C, po czym odparowuje sie nadmiar epichlorohydryny pod obni- io zonym cisnieniem, a otrzymany osad rozpuszcza sie w 100 czesciach chloroformu. Nastepnie plucze sie roztwór kolejno 3 X 50 czesciami 2 N wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego, 2 X 50 czesciami wo¬ dy, 20 czesciami stezonego kwasu solnego i 2 X 50 15 czesciami wody. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym, odparowaniu do stanu su¬ chego i przekrystalizowaniu osadu z octanu etylo¬ wego, otrzymuje sie 4-(3-chloro-2-hydroksypropok- sy)-ksanton o temperaturze topnienia 158°—159°C. 20 Przyklad VI. 1 czesc 4-(2-hydroksy-3-izopro- pyloaminopropoksy)-ksantonu rozpuszcza sie w 20 czesciach etanolu i mieszajac dodaje sie powoli w ciagu 30 minut 2,5 czesci sodu. Mieszanine te ogrzewa sie przez 1 godzine w temperaturze wrze- 2s nia, po czym ochladza sie ja i wlewa do 200 czesci lodowatej wody. Nastepnie ekstrahuje sie miesza¬ nine 3 X 50 czesciami eteru, a polaczone esktrakty plucze sie 2 X 50 czesciami wody, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje do sta- 30 nu suchego. Po przekrystalizowaniu osadu z cyklo¬ heksanu otrzymuje sie 4-(2-hydroksy-3-izopropylo- aminopropoksy)-ksanten o temperaturze topnienia 128—129°C.Przyklad VII. Mieszanine 3 czesci 6-(3-chloro- 85 -2-hydroksypropoksy)-3,4-dwuwodoro - 1,5 - ben- zodioksepiny i 12 czesci III-rzed. butyloaminy ogrze¬ wa sie w ciagu 10 godzin w szczelnym naczyniu w temperaturze 100°C, po czym ochladza sie na¬ czynie i odparowuje nadmiar butyloaminy. Pozo- 40 stala zywice wstrzasa sie z mieszanina 40 czesci 1 N kwasu solnego i 40 czesci eteru i warstwe etero¬ wa usuwa sie. Nastepnie alkalizuje sie roztwór przez dodanie 8 czesci 8 N wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i ekstrahuje sie eterem. Po wyplu- 45 kaniu ekstraktu woda, wysuszeniu go bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowaniu do stanu suchego oraz po przekrystalizowaniu uzyskanego osadu z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40°—60°C, otrzymuje sie 6-(3-III-rzed. butyloamino- so - 2 - hydroksypropoksy) - 3,4 - dwuwodoro - 1,5 - - benzodioksepine o temperaturze topnienia 86— —87°C.Stosowana jako zwiazek wyjsciowy 6-(3-chloro-2- - hydroksypropoksy) -3,4 - dwuwodoro - 1,5 - benzo- 55 dioksepine wytwarza sie w nastepujacy sposób: 6 czesci 6-hydroksy-3,4-dwuwodoro-l,5-benzodio- ksepiny w 20 czesciach epichlorohydryny i 0,1 cze¬ sci piperydyny ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w temperaturze 100°C, po czym usuwa sie nadmiar eo epichlorohydryny pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostaly olej wstrzasa sie z mieszanina 75 czesci chloroformu i 25 czesci stezonego kwasu solnego i warstwe wodna usuwa sie. Po wyplukaniu uzy¬ skanego roztworu woda, wysuszeniu go bezwodnym 65 siarczanem magnezowym i odparowaniu do stanu52911 10 suchego, otrzymuje sie 6-(3-chloro-2-hydroksypropo- ksy),3,4-dwuwodoro-l,5-benzodioksepine w postaci oleju. 6 - hydroksy - 3,4 - dwuwodoro - 1,5 - benzodio- ksepine wytwarza sie w nastepujacy sposób: Do mieszanego roztworu 62 czesci pirogalolu i 55 czesci wodorotlenku potasowego w 300 czesciach bezwodnego etanolu w temperaturze otoczenia do¬ daje sie 200 czesci 1,3-dwubromopropanu. Po uspo¬ kojeniu sie poczatkowej reakcji egzotermicznej mie¬ sza sie calosc-w ciagu 16 godzin ogrzewajac w tem¬ peraturze wrzenia w atmosferze azotu. Nastepnie ochladza sie mieszanine i odsacza, a przesacz odpa¬ rowuje do stanu suchego. Pozostaly olej wstrzasa sie z mieszanina 200 czesci eteru i 100 czesci wody i warstwe wodna usuwa sie. Eterowy roztwór suszy sie bezwodnym siarczanem magnezowym i odparo¬ wuje, a pozostaly olej destyluje pod obnizonym cis¬ nieniem i zbiera frakcje wrzaca w temperaturze 128°—140°C pod cisnieniem 1 mm Hg. Frakcje te miesza sie z 300 czesciami benzenu, odsacza sie osad i usuwa sie go, a przesacz odparowuje sie. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60°—80°C, otrzymuje sie 6 - hydroksy - 3,4 - dwuwodoro - 1,5 - benzodio- ksepine o temperaturze topnienia 109°—110°C.Przyklad VIII. Postepujac jak w przykladzie VII, lecz stosujac 12 czesci izopropyloaminy zamiast 12 czesci III-rzed. butyloaminy otrzymuje sie 6 - -(2-hydroksy - 3 - izopropyloaminopropoksy) - 34 - - dwuwodoro - 1,5 - benzodioksepiny o tempera¬ turze topnienia 67°—68°C.Przyklad IX. Mieszanine 3 czesci 4 - (3 - - chloro - 2 - hydroksypropoksy) - ksantonu i 20 czesci III-rzed. butyloaminy ogrzewa sie przez 10 godzin w szczelnej rurce w temperaturze 100°C.Postepujac dalej jak w przykladzie V, otrzymuje sie 4 - (2 - hydroksy - 3 - III-rzed. - butyloamino- propoksy) - ksanton, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru naftowego o temperaturze wrze¬ nia 60°—80°C z octanem etylowym, topi sie w tem¬ peraturze 120°—121°C.Przyklad X. Mieszanine 3 czesci 4 - (3 - - chloro - 2 - hydroksypropoksy) - ksantonu, 1,78 czesci 2-amino-2-metylo-propanolu-l i 20 czesci eta¬ nolu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w temperaturze 100°C, po czym odparowuje sie etanol pod obnizo¬ nym cisnieniem, a uzyskany osad miesza sie w ciagu 5 minut z 50 czesciami 2 N roztworu kwasu solnego.Przez dekantacje wyosobnia sie lepki olej z roztwo¬ ru macierzystego i plucze sie go dwukrotnie eterem.Roztwór macierzysty plucze sie dwukrotnie eterem i laczy sie z olejem. Mieszanine te alkalizuje sie 2 N roztworem wodnym wodorotlenku sodowego i ekstrahuje czterokrotnie mieszanina 90 czesci ete¬ ru i 10 czesci etanolu. Polaczone ekstrakty plucze sie dwukrotnie 50 czesciami nasyconego roztworu soli i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym. Po odparowaniu pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie 4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-l,l-dwu- metyloetyloamino) - propoksy]-ksanton, który po przekrystalizowaniu z benzenu topi sie w tempe¬ raturze 128°—129°C.Przyklad XI. Postepujac jak w przykladzie VI, lecz stosujac 1 czesc 4-[2-hydroksy-3-(2-hydro- ksy - l,l-dwumetyloetylcamino)-propoksy]-ksantonu zamiast 1 czesci 4 - (2 - hydroksy - 3 - izopropylo¬ aminopropoksy) - ksantonu oraz 40 czesci etanolu zamiast 20 czesci etanolu, otrzymuje sie 4 - [2 - 5 -hydroksy - 3 - (2 - hydroksy - 1,1 - dwumetylo- etyloamino) - propoksy] - ksanten, który po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny benzenu z eterem naf¬ towym o temperaturze wrzenia 60°—80°C topi sie w temperaturze 126°C. 10 Przyklad XII. Mieszanine 4,5 czesci 4-(3-chlo- ro-2-hydroksypropoksy)-ksantonu, 4,47 czesci 1-me- tylo-3-fenylopropyloaminy i 20 czesci etanolu ogrze¬ wa sie w ciagu 10 godzin w szczelnej rurce w tem¬ peraturze 100°C, po czym odparowuje sie mieszanine 15 do stanu suchego pod obnizonym cisnieniem, a osad miesza sie przez 10 minut z 50 czesciami eteru.Nastepnie odsacza sie mieszanine i przesacz laczy sie z eterowym przesaczem uzyskanym przez goto¬ wanie osadu z 35 czesciami octanu etylowego i od- 20 saczenie tej mieszaniny. Polaczone przesacze odpa¬ rowuje sie do stanu suchego pod obnizonym cisnie¬ niem, a uzyskany osad gotuje sie z 50 czesciami cy¬ kloheksanu, po czym dekantuje sie roztwór znad nierozpuszczonego osadu. Po czterokrotnym przekry- 25 stalizowaniu osadu z mieszaniny octanu etylowego z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 60°— —8CPC otrzymuje sie diastereoizomeryczna postac 4 - [2 - hydroksy - 3 - (1 - metylo - 3 - fenylopropy- loamino) - propoksy] - ksantonu o temperaturze 80 topnienia 127°—129°C.Roztwór cykloheksanowy pozostaly z dekantowa- nia odparowuje sie do stanu suchego pod obnizonym cisnieniem, a osad rozpuszcza sie w 50 czesciach eteru. Nastepnie ochladza sie roztwór i miesza 95 wkraplajac nasycony eterowy roztwór chlorowo¬ doru, po czym odsacza sie mieszanine; Po trzykrot¬ nym przekrystalizowaniu osadu z mieszaniny octa¬ nu etylowego z etanolem otrzymuje sie chlorowo¬ dorek 4 - [2 - hydroksy - 3 - (1 - metylo -' 3 - fenylo- 40 propyloamino) - propoksy] - ksantonu o tempera¬ turze topnienia 193—196°C.Odpowiednia wolna zasade otrzymuje sie z chlo¬ rowodorku przez zadanie 20 czescaimi 2 N roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i ekstrahowanie 45 100 czesciami eteru. Po odparowaniu wysuszonego roztworu i przekrystalizowaniu osadu z cykloheksa¬ nu, otrzymuje sie diastereoizomeryczny 4 - [2 - - hydroksy - 3 - (1 - metylo - 3 - fenylopropylo- amino) - propoksy] - ksanton o temperaturze top- bo nienia 106°—108°C.Przyklad XIII. Mieszanine 1 czesci 4-[2-hy- droksy - 3 - izopropyloaminopropoksy]-ksantonu, 4 czesci wodorotlenku sodowego i 40 czesci etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna i w ciagu 1 go- 55 dziny dodaje sie malymi porcjami 4 czesci pylu cynkowego. Mieszanine te ogrzewa sie w ciagu dal¬ szych 18 godzin w temperaturze wrzenia, a nastep¬ nie ochladza sie ja i odsacza. Przesacz wlewa sie do 400 czesci wody i ekstrahuje sie wodna miesza- eo nine czterokrotnie 100 czesciami eteru. Polaczone ekstrakty plucze sie 100 czesciami wódy, a nastep¬ nie dwukrotnie 50 czesciami nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego. Po wysuszeniu eks¬ traktu eterowego nad bezwodnym siarczanem mag- 65 nezowym, odparowaniu go do stanu suchego i prze*52911 U krystalizowaniu osadu z octanu etylowego, otrzy¬ muje sie 9-hydroksy-4-[2-hydroksy-3-izopropylo- aminopropoksy]-ksanton o temperaturze topnienia 136°—138°C.Przyklad XIV. Roztwór 3 czesci 5-(3-chloro- -2-hydroksypropoksy)-l,4-benzodioksanu i 2,1 czesci cyklopentyloaminy w 12 czesciach etanolu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w szczelnym naczyniu w tem¬ peraturze 100°C. Nastepnie ochladza sie naczynie i odparowuje sie nadmiar cyklopentyloaminy i eta¬ nolu. Pozostala zywice wstrzasa sie z 40 czesciami 1 N kwasu solnego i 40 czesciami eteru. Faze wodna wyosobnia sie, dodaje sie 8 czesci 8 N wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie uzyskana mieszanine ete¬ rem. Po wymyciu ekstraktu woda, wysuszeniu go bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowa¬ niu do stanu suchego, oraz po przekrystalizowaniu osadu z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 6^°—80°C otrzymuje sie 5-(3-cyklopentyloamino-2- -hydroksypropoksy)-l,4-benzodioksan o temperatu¬ rze topnienia 87°—88°C.Przyklad XV. Postepujac jak w przykladzie XIV, lecz z zastosowaniem 1,4 czesci alliloaminy zamiast 2,1 czesci cyklopentyloaminy, otrzymuje sie oleisty 5 - (2-hydroksy-3-alliloaminopropoksy)-l,4- -benzodioksan. Roztwór 1,75 czesci tego zwiazku w 8 czesciach acetonu dodaje sie do roztworu 0,59 czesci kwasu szczawiowego w 8 czesciach acetonu.Po odsaczeniu mieszaniny i przekrystalizowaniu osadu z mieszaniny metanolu z octanem etylowym, otrzymuje sie kwasny szczawian 5-(2-hydroksy-3-al- liloaminopropoksy)-l,4-benzodioksanu o temperatu¬ rze topnienia 146°—147°C.Przyklad XVI. Roztwór 0,3 czesci bromu w 30 czesciach kwasu octowego dodaje sie w ciagu 15 minut do roztworu 0,5 czesci 5-(2-hydroksy-3-izo- propyloaminoprópoksy)-l,4-benzodioksanu w 25 cze¬ sciach kwasu octowego. Nastepnie przez 5 minut ogrzewa sie roztwór do temperatury 40°C i w ciagu 1 godziny utrzymuje sie go w temperaturze otocze¬ nia. Nastepnie oddestylowuje sie kwas octowy pod obnizonym cisnieniem, a pozostala zywice rozpusz¬ cza sie w 20 czesciach wody. Roztwór ten alkalizuje sie przez dodanie 5 czesci 8 N roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i ekstrahuje sie 2 X 40 czesciami eteru. Polaczone ekstrakty plucze sie woda, suszy bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje eter. Po przekrystalizowaniu osadu z eteru nafto¬ wego o temperaturze wrzenia 40°—60°C, otrzymuje sie 6- lub 8- bromo-5-(2-hydroksy-3-izopropyloami- nopropoksy)-l,4-benzodioksan o temperaturze top¬ nienia 98°—99°C.Przyklad XVII. Mieszanine 0,9 czesci 4-(3- -chloro-2-hydroksypropoksy-ksantenu, 10 czesci eta¬ nolu i 14 czesci izopropyloaminy ogrzewa sie w cia¬ gu 10 godzin w szczelnej rurce w temperaturze 100°C, po czym wymywa sie zawartosc rurki etano¬ lem i oddestylowuje sie etanol i nadmiar izopro¬ pyloaminy pod obnizonym cisnieniem. Osad rozpusz¬ cza sie w 50 czesciach 2 N roztworu kwasu solnego i plucze sie roztwór dwukrotnie 20 czesciami eteru, przy czym roztwór eterowy usuwa sie. Nastepnie alkalizuje sie roztwór kwasowy przez dodanie 10 N roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie go 4 X 50 czesciami chloroformu. Polaczone ekstrak- 12 ty plucze sie 50 czesciami wody, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezowym i oddestylowuje sie chloroform pod obnizonym cisnieniem. Po przekry¬ stalizowaniu osadu z mieszaniny cykloheksanu 5 z benzenem, otrzymuje sie 4-(2-hydroksy-3-izopro- pyloaminopropoksy)-ksanten o temperaturze topnie¬ nia 128°—129°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 4-(3-chloro-2- -hydroksypropcksy)-ksanten wytwarza sie jak 10 w przykladzie V przy wytwarzaniu 4-(3-chloro-2- -hydroksypropoksy)-ksantenu z tym, ze stosuje sie 0,99 czesci 4-hydroksyksantenu zamiast 2 czesci 4- -hydroksyksantonu. 4-hydroksyksanten wytwarza sie w sposób naste- 15 pujacy: do zawiesiny 2,26 czesci 4-metoksyksan- tonu w 60 czesciach cieplego n-butanolu dodaje sie 5 czesci metalicznego sodu w niewielkich porcjach w ciagu 1 godziny.Mieszanine te ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 1 godziny, ochladza 20 i wlewa do 500 czesci lodowatej wody. Nastepnie ekstrahuje sie mieszanine 4 X 50 czesciami eteru, a polaczone ekstrakty plucze sie dwukrotnie 20 cze¬ sciami nasyconego roztworu chlorku sodowego i su¬ szy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. 25 Nadmiar n-butanolu i eter oddestylowuje sie, osad krystalizuje sie z etanolu, a 1 czesc otrzymanego 4-metoksyksantenu o temperaturze topnienia 60°— —61°C zawiesza sie w 25 czesciach suchego ksylenu i dodaje sie 1,5 czesci bezwodnego chlorku glino¬ wego. Mieszanine te ogrzewa sie w temperaturze 100°C, a nastepnie ochladza i rozklada przez doda¬ nie 100 czesci 2 N kwasu solnego. Przez mieszanine te przepuszcza sie pare do calkowitego oddestylo¬ wania ksylenu i po ochlodzeniu osadu, odsaczeniu straconego osadu i przekrystalizowaniu go z wod¬ nego roztworu etanolu, otrzymuje sie 4-hydroksy¬ ksanten o temperaturze topnienia 121°—122°C.Przyklad XVIII. 0,82 czesci 8-hydroksychro- manonu-4 rozpuszcza sie w roztworze 0,24 czesci wodorotlenku sodowego w 20 czesciach wody. Roz¬ twór ten miesza sie i utrzymuje temperature nie przekraczajaca 20°C dodajac 0,65 czesci epichloro- hydryny. Mieszanine te miesza sie przez 18 godzin, a nastepnie ekstrahuje trzykrotnie 30 czesciami chlo¬ roformu. Polaczone ekstrakty plucze sie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a po oddestylowaniu chloroformu pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie oleisty 8-(l,2-epoksy-3-pro- poksy)-chromanon-4.Produkt ten rozpuszcza sie w 10 czesciach izopro¬ pyloaminy i roztwór ten utrzymuje sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 18 godzin. Nastepnie od¬ destylowuje sie izopropyloamine, a osad rozpuszcza 55 sie w 50 czesciach 2 N kwasu solnego. Roztwór ten ekstrahuje sie dwukrotnie 20 czesciami eteru i usu¬ wa sie ekstrakty, po czym alkalizuje sie roztwór przez dodanie 5 N roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje 3 X 50 czesciami eteru. Polaczone eks- 60 trakty plucze sie woda, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezowym i oddestylowuje sie eter. Po przekrystalizowaniu osadu z mieszaniny benzenu z eterem naftowym o temperaturze 60°—80°C, otrzy¬ muje sie 8-(2-hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy)- 65 -chromanon-4 o temperaturze topnienia 90°—91°Cf 80 85 40 5052911 13 Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 8-hydroksy- chromanon-4 wytwarza sie w nastepujacy sposób: 1 czesc 8-metoksychromanonu-4 rozpuszcza sie w 10 czesciach suchego ksylenu i dodaje sie 1,5 czesci bezwodnego chlorku glinowego. Roztwór ten ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 100°C, po czym ochladza sie go i wlewa do 50 czesci 2 N kwasu solnego. Po odsaczeniu straconego osa¬ du, wysuszeniu go i przekrystalizowaniu z benzenu, otrzymuje sie 8-hydroksychromanon-4 o tempera¬ turze topnienia 166°—167°C.Przyklad XIX. 1,98 czesci 4-hydroksyksantenu rozpuszcza sie w roztworze etanolanu sodowego wytworzonego z 0,23 czesci sodu i 20 czesci etanolu, po czym dodaje sie 2,05 czesci l,2-epoksy-3-(N-ben- zylo-N-izopropyloamino)-propanu i ogrzewa sie mie¬ szanine w suchym naczyniu w ciagu 10 godzin w temperaturze 120°C. Zawartosc rurki wymywa sie 20 czesciami etanolu, który nastepnie oddestylo- wuje sie pod obnizonym cisnieniem, a osad roz¬ puszcza sie w 50 czesciach 2 N roztworu kwasu solnego. Roztwór ten ekstrahuje sie dwukrotnie 50 czesciami eteru i ekstrakty eterowe usuwa sie. Wod¬ ny roztwór alkalizuje sie przez dodanie 5 N roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i uzyskana miesza¬ nine ekstrahuje sie trzykrotnie 50 czesciami eteru.Po wyplukaniu polaczonych ekstraktów 50 czesciami wody, wysuszeniu ich nad bezwodnym siarczanem magnezowym i oddestylowaniu eteru otrzymuje sie oleisty 4-[3-N-benzylo-N-izopropyloamino)-2-hydro- ksypropoksy]-ksanten. Produkt ten rozpuszcza sie w 64 czesciach etanolu i dodaje sie jako katalizatora 0,8 czesci 5 procentowego palladu osadzonego na weglu drzewnym. Mieszanine te wstrzasa sie w at¬ mosferze wodoru w temperaturze otoczenia pod cis¬ nieniem 1 atmosfery do ustania absorpcji wodoru.Nastepnie odsacza sie mieszanine i oddestylowuje sie etanol pod obnizonym cisnieniem. Po wymie¬ szaniu osadu z octanem etylowym, odsaczeniu stra¬ conej substancji i przekrystalizowaniu jej z miesza¬ niny cykloheksanu z benzenem, otrzymuje sie 4-(2- -hydroksy - 3 - izopropyloaminopropoksy) - ksanten o temperaturze topnienia 128°—129°C.Przyklad XX. Mieszanine 3,4 czesci 2,3-dwu- wodoro-6-hydroksybenzofuranu, 30 czesci epichloro- hydryny i 0,2 czesci piperydyny ogrzewa sie w ciagu 5,5 godzin w temperaturze 100°C. Nastepnie ochla¬ dza sie mieszanine i po oddestylowaniu nadmiaru epichlorohydryny otrzymuje sie oleisty 6-(3-chloro- -2-hydroksypropoksy) - 2,3 - dwuwodorobenzofuran.Produkt ten rozpuszcza sie w 17,5 czesciach izopro- pyloaminy i ogrzewa sie roztwór w ciagu 10 godzin w suchym naczyniu w temperaturze 100°C. Nastep¬ nie ochladza sie mieszanine, oddestylowuje sie nad¬ miar izopropyloaminy pod obnizonym cisnieniem, a osad rozpuszcza sie w 50 czesciach 2 N roztworu kwasu solnego, po czym plucze sie roztwór 2 X 50 czesciami eteru i popluczyny usuwa sie. Kwasowy roztwór alkalizuje sie przez dodanie 2 N roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie go dwu¬ krotnie 100 czesciami eteru, a polaczone ekstrakty plucze sie 50 czesciami wody i suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu eteru i przekrystalizowaniu osadu z cykloheksanu, otrzymuje sie 2,3-dwuwodoro-6-(2-hydroksy-3-izo- 14 propyloaminopropoksy)-benzofuran o temperaturze topnienia 96°—99°C.Przyklad XXI. Roztwór 3 czesci 5-(3-chloro- -2-hydroksypropoksy)-l,4-benzodioksanu i 1,8 czesci III-rzed. butyloaminy w 12 czesciach etanolu ogrze¬ wa xsie w ciagu 10 godzin w suchym naczyniu w temperaturze 100°C, po czym ochladza sie na¬ czynie i odparowuje nadmiar III-rzed. butyloaminy pod obnizonym cisnieniem. Pozostala zywice wstrza- 10 sa sie z 50 czesciami 1 N kwasu solnego i 50 cze¬ sciami eteru. Faze wodna wyosobnia sie dodaje sie 10 czesci 8 N roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie mieszanine eterem, a ekstrakt plu¬ cze sie woda suszy nad bezwodnym siarczanem 15 magnezowym i odparowuje do stanu suchego. Po przekrystalizowaniu osadu z mieszaniny octanu etylowego z eterem naftowym o temperaturze wrze¬ nia 40°—60°C, otrzymuje sie 5-(3-III-rzed. butylo- amino-2-hydroksypropoksy)-l,4-benzodioksan o tem- 20 peraturze topnienia 71°—72°C.Przyklad XXII. Roztwór 5 czesci 5-(3-chloro- -2-hydroksypropoksy)-l,4-benzodioksanu i 5,8 czesci 1-metylooktyloaminy w 10 czesciach etanolu ogrze¬ wa sie w suchym naczyniu w ciagu 10 godzin 25 w temperaturze 100°C. Nastepnie ochladza sie na¬ czynie, odparowuje sie etanol pod obnizonym cis¬ nieniem, a pozostala zywice wstrzasa sie ze 100 czesciami 1 N kwasu solnego i 200 czesciami chloro¬ formu. Wodna warstwe kwasowa usuwa sie, a eks- 80 trakt chloroformowy plucze sie 6 X 25 czesciami 1 N kwasu solnego, a nastepnie 2 X 25 czesciami wody. Roztwór chloroformowy suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym, po czym odpa¬ rowuje sie chloroform, a pozostala zywice rozpusz- S6 cza sie w 40 czesciach octanu etylowego. Roztwór ten ochladza sie do temperatury 0°C i dodaje sie stopniowo 40 czesci eteru. Po calkowitym straceniu osadu odsacza sie mieszanine i po przekrystalizo¬ waniu tego osadu z mieszaniny metanolu z octanem 40 etylowym, otrzymuje, sie chlorowodorek 5[2-hydrok- sy-3-(l-metylooktyloamino)propoksy] - 1,4 - benzo- dioksanu o temperaturze topnienia 121°—122°C.Przyklad XXIII. Mieszanine 10 czesci 5-(2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy) - 1,4 - ben- zodioksanu i 80 czesci mannitu przepuszcza sie przez sito o 60 oczkach i dodaje sie odpowiednia ilosc 10 procentowego wodnego roztworu zelatyny tak, aby uzyskac sztywna mase. Mase te przepuszcza sie przez sito o 16 oczkach, suszy i przepuszcza przez sito o 20 oczkach. Do uzyskania granulek do¬ daje sie 6 czesci kwasu alginowego i 2 czesci stea¬ rynianu magnezowego, po czym wytlacza sie mie¬ szanine w tabletki odpowiednie dla celów terapeu¬ tycznych.Podobne tabletki uzyskuje sie zastepujac 10 czesci 5-(2-hydroksy - 3 - izopropyloaminopropoksy) - 1,4 - -benzodioksanu 10 czesciami 5-[2-hydroksy-3-(2-hy- droksy-l,l-dwumetyloetyloamino) - propoksy] - 1,4 - 60 benzodioksanu, 5-(3-III-rzed. butyloamino-2-hydrok- sypropoksy)-l,4-benzodioksanu, 4-(2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropoksy)-ksantonu, 4-(2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropoksy)-ksantonu, 4-(3-III-rzed. butyloamino-2-hydroksypropoksy)-ksantonu, 4-[2- 65 -hydroksy-3-(2-hydroksy - 1,1 - dwumetyloetyloami- 45 50 5515 52911 16 no)-propoksy]-ksantonu lub 4-[2-hydroksy-3-(2-hy- droksy-l,l-dwumetyloamino-propoksy]-ksantenu.Przyklad XXIV. Mieszanine 50 czesci 5-(2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy) - 1,4 - benzo- dioksanu, 125 czesci skrobi kukurydzianej, 270 czesci fosforanu wapnia i 1 czesc stearynianu magnezo¬ wego przepuszcza sie przez sito o 16 oczkach. Uzy¬ skane granulki wytlacza sie w tabletki odpowiednie dla celów terapeutycznych.Podobne tabletki uzyskuje sie zastepujac 50 czesci 5-(2-hydroksy - 3 - izopropyloaminopropoksy) - 1,4 - -benzodioksanu 50 czesciami 5-[2-hydroksy-3-(2-hy- droksy-l,l-dwumetyloetyloamino)-propoksy] - 1,4 - -benzodioksanu, 5-(3-III-rzed. butyloamino - 2 - hy- droksypropoksy)-l,4-benzodioksanu, 4-(2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropoksy)-ksantonu, 4-(3-III-rzed. butyloamino-2-hydroksypropoksy)-ksantonu, 4 - [2 - -hydroksy-3-(2-hydroksy - 1,1 - dwumetyloetyloami- no)-propoksy]-ksantonu lub 4-[2-hydroksy-3-(2-hy- droksy-l,l-dwumetyloetyloamino)-propoksy] - ksan- tenu. PL