PL52590B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 25.11.1967 KI. 30 h, 2/02 MKP A 61 k £ UKD Wspóltwórcy wynalazku: mgr Stanislaw Biele, mgr Janina Hennig, mgr Janusz Juszczakiewicz Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania leku zawierajacego miedz Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia leku zawierajacego miedz, który sluzy do po¬ dawania parenteralnego w celu usuwania niedobo¬ ru miedzi w organizmie.Znane jest znaczenie sladowych ilosci miedzi w organizmie zwierzecym i ludzkim oraz skutki, któ¬ re powoduje niedobór miedzi jak anemia i szereg innych schorzen. Wprowadzanie do organizmu miedzi w postaci zwyklej soli miedziowej np. siarczanu miedziowego, jest nie wskazane ze wzgledu na toksycznosc jonu miedziowego, wielka szybkosc jego wydzielania z organizmu oraz ostre odczyny miejscowe. Dlatego stosuje sie liczne zna¬ ne leki stanowiace kompleksowe polaczenie miedzi np. z kwasem wersenowym, weglowodorami lub aminokwasami. Znane leki, aczkolwiek usuwaja niedobór miedzi i sa mniej toksyczne niz np. siar¬ czan miedziowy, nie sa zadowalajace poniewaz dzialanie ich jest krótkotrwala, wobec czego wy¬ magaja czestszego podawania. W warunkach ma¬ sowej hodowli zwierzat jest to bardzo klopotliwe- Wynalazek polega na zastosowaniu szczególnie trudno rozpuszczalnego zwiazku miedzi, którym jes siarczek miedziowy, jako podstawowego sklad¬ nika leku sluzacego do wprowadzania miedzi do organizmu.Sposób wedlug wynalazku polega na sporzadza¬ niu dyspersji siarczku miedziowego w nosniku sta¬ nowiacym koloidalny roztwór wodny wielkocza¬ steczkowych substancji nieszkodliwych dla orga¬ nizmu i chociazby czesciowo przyswajalnych. Po przyswojeniu czesci nosnika i wydzieleniu reszty 15 20 25 30 nosnika z organizmu, nierozpuszczalny zdyspergo- wany siarczek pozostaje w organizmie i zalega w nim przez bardzo dlugi okres czasu ulegajac na¬ der powolnemu rozpuszczaniu. Ta droga organizm ma przez dluzszy okres czasu po podaniu leku za¬ pewniona niezbedna sladowa ilosc miedzi.Jako nosnik siarczku miedziowego stosuje sie wedlug wynalazku roztwory koloidalne cukrów wielkoczasteczkowych peptonów, a nawet zelatyny.Najkorzystniejsze okazalo sie stosowanie dekstra¬ nu ze wzgledu na jego calkowita nietoksycznosc, obojetnosc i zdolnosc penetracji w organizmie.Wedlug wynalazku rozpuszcza sie dowolna sól miedzi, zwlaszcza siarczan miedziowy, wprost w roztworze koloidalnym substancji wielkoczastecz¬ kowej, lub do roztworu koloidalnego ciala wielko¬ czasteczkowego, dodaje sie wodny roztwór soli miedzi. Zwlaszcza korzystne okazalo sie stosowa¬ nie 10 procentowego roztworu dekstranu o ciezarze czasteczkowym okolo 40 tysiecy, w którym roz¬ puszcza sie siarczan miedziowy w ilosci potrzebnej do uzyskania 5 g Cu w litrze. Nastepnie przez tak przygotowany roztwór przeprowadza sie siarko¬ wodór korzystnie w temperaturze pokojowej lub nizszej, badz czesc roztworu nosnika nasyca sie w obnizonej temperaturze np. przy 5—10° siarkowo¬ dorem, a w pozostalej czesci rozpuszcza sie sól mie¬ dzi po czym oba te roztwory miesza sie ze soba.Zamiast siarkowodoru mozna równiez zastosowac roztwór dowolnego rozpuszczalnego siarczku np. amonowego lub sodowego. Jezeli siarczek miedzio¬ wy byl wytracany siarkowodorem mieszanine re- 52 5SC52 590 akcyjna pozbawiona nadmiaru siarkowodoru neu¬ tralizuje sie, zwlaszcza weglanem sodowym, do wartosci pH = 6—7. Dzieki obecnosci koloidu wy¬ tracony siarczek miedziowy ma postac subtelnej dyspersji. Tak otrzymuje sie gotowy lek, do któ- 5 rego przed rozlewem do fiolek dodaje sie dowolny znany srodek konserwujacy np. 0.5% fenolu.Do wykonania leku stosuje sie substraty o naj¬ wyzszej czystosci oraz zachowuje sie znane srodki ostroznosci przyjete przy przygotowywaniu leków io parenteralnych, które nie nadaja sie do koncowe¬ go wyjalawiania termicznego.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na odrebnym wytracaniu siarczku miedziowego z roz¬ tworu soli miedzi, przemywaniu osadu i wytwa- 15 rzaniu z niego dyspersji w roztworze koloidalnym substancji wielkoczasteczkowej omówionej powy¬ zej. Aby uzyskac subtelna dyspersje stosuje sie znane urzadzenia w rodzaju mlyna koloidalnego.Odmiana ta pozwTala na uzyskanie leku nie zawie- 20 rajacego zadnych substancji poza wodna substan¬ cja wielkoczasteczkowa, siarczkiem miedziowym i srodkiem konserwujacym. Jednakze wykonanie jej jest bardziej skomplikowane, a wyniki stoso¬ wania leku uzyskanego ta odmiana, praktycznie 25 nie róznia sie od wyników otrzymanych przy sto¬ sowaniu leku wytworzonego sposobem polegaja¬ cym na wytracaniu siarczku w roztworze koloidal¬ nym nosnika.Lek otrzymany sposobem wedlug wynalazku jest 30 trwaly, jednakze zawarty w nim siarczek miedzio¬ wy ma sklonnosc do osadzania sie i dlatego przed podawaniem go konieczne jest mieszanie. Zdolnosc do sedymentacji pozwala na otrzymanie koncen¬ tratu, który w dalszym ciagu moze byc uzyty do 35 przygotowania leku np. przy zastosowaniu innego nosnika, a zwlaszcza do zmieszania z innymi leka¬ mi w celu osiagniecia leku zlozonego umozliwia¬ jacego równoczesne podanie róznych substancji leczniczych lub profilaktycznych. 40 Przyklad. 19,6 g CuS04.5H20 o czystosci do analizy przekrystalizowano przez rozpuszczenie w wodzie i wytracenie etanolem po czym otrzymany drobnoziarnisty siarczan miedziowy rozpuszczono w 950 ml wodnego roztworu dekstranu o ciezarze 45 molekularnym okolo 40 tysiecy, po czym w tempe¬ raturze okolo 5° przepuszczano przez ten roztwór siarkowodór do nasycenia. Nastepnie usunieto siar¬ kowodór nie zwiazany przepuszczajac azot przez mieszanine reakcyjna podczas ciaglego mieszania, 50 az do stwierdzenia, ze azot uchodzacy nie zawiera sladów siarkowodoru. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna zneutralizowano weglanem sodowym, który po wstepnym wyprazeniu zostal rozpuszczony w roztworze dekstranu jak wyzej. Zuzyto okolo 50 ml 55 tego roztworu o zawartosci okolo 8,7 g bezwodnego Na2C03 uzyskujac wartosc pH = 6,2. Do tak Otrzy¬ manego 1 litra leku dodano 5 g krystalicznego fe¬ nolu, po czym rozlano lek do fiolek. Calosc poste¬ powania przeprowadzono w warunkach aseptycz- 60 nych.Tak otrzymany lek wypróbowano na szczurach karmionych przez dluzszy czas tylko sproszkowa¬ nym mlekiem, u których stwierdzono anemie i spa¬ dek ciezaru ciala. Poszczególnym grupom szczurów 65 zastrzyknieto domiesniowo lek otrzymany sposo¬ bem wedlug wynalazku, siarczan miedziowy oraz rózne znane leki zawierajace miedz w równych dawkach wynoszacych 5 mg Cu na 1 kg. We wszy¬ stkich przypadkach stwierdzono nieomal natych¬ miastowy wzrost zawartosci hemoglobiny, a zara¬ zem rozpoczynajacy sie wzrost ciezaru ciala. Jed¬ nakze korzystne wyniki po zastosowaniu CuS04 za¬ nikly juz po uplywie 24—48 godzin, a w wyniku pccania najlepszych sposród znanych leków stano¬ wiacych polaczenia kompleksowe miedzi zanikly przecietnie po uplywie pieciu tygodni. Jedynie po podaniu leku otrzymanego sposobem wedlug wy¬ nalazku stwierdzono korzystne wyniki, a wiec sy¬ stematyczny wzrost hemoglobiny doprowadzajacy do calkowitego zaniku anemii i wzrost wagi nie konczacy sie w okresie do 12 tygodni.W celu zbadania gromadzenia sie miedzi w tkan¬ ce watrobowej wykonano doswiadczenia porów¬ nawcze jak wyzej na wiekszej ilosci myszy, któ¬ rym zastrzyknieto w postaci róznych leków 5 mg Cu/kg. Nastepnie zabijano w odstepach czasu po 10 myszy z kazdej serii i badano zawartosc Cu w watrobie. Stwierdzono w tkance watrobowej naj¬ wyzsza zawartosc miedzi po uplywie okolo 30 go¬ dzin od podania CuS04, lecz zawartosc ta spadala,, bardzo szybko. W wyniku stosowania innych leków równiez osiagnieto mniej wiecej w tym samym czasie maksymalna zawartosc Cu w tkance watro¬ bowej, jednakze zawartosc ta byla znacznie nizsza niz w przypadku CuS04 i zanik jej byl bardziej powolny. We wszystkich przypadkach po uplywie okolo 7 dni zawartosc Cu w watrobie powrócila do poziomu sprzed zastrzyku. Jedynie po zastosowa¬ niu leku otrzymanego sposobem wedlug wynalaz¬ ku nie zauwazono maksimum* przebiegu zawarto¬ sci Cu w tkance watrobowej lecz staly bardzo po¬ wolny prawie ze prostolinijny wzrost tej zawarto¬ sci w calym okresie prowadzonego doswiadczenia, to jest w ciagu 7 dni. Jak wynika z tego doswiad¬ czenia miedz w postaci siarczku rozprowadzona w organizmie rozpuszczala sie bardzo powoli i rów¬ nomiernie, czego wyrazem byl równomierny i sta¬ ly wzrost zawartosci miedzi w tkance watrobowej. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania leku zawierajacego miedz sluzacego do podawania parenteralnego, zna¬ mienny tym, ze w koloidalnym roztworze wod¬ nym substancji wielkoczasteczkowej, jak pep¬ tony, cukry wielkoczasteczkowe, zelatyna, zwla¬ szcza w roztworze dekstranu, wytwarza, sie dyspersje siarczku miedziowego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do koloidalnego roztworu wodnego substancji wiel¬ koczasteczkowej wprowadza sie rozpuszczalna sól miedziowa i dzialaniem siarkowodoru lub roztworu siarczku wytraca siarczek miedzio¬ wy, po czym usuwa sie nadmiar siarkowodoru przepuszczajac gaz obojetny i w miare potrze¬ by zobojetnia do wartosci pH okolo 6—7.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do koloidalnego roztworu wodnego substancji wiel¬ koczasteczkowej wprowadza sie siarczek mie-. dziowy wytracony z roztworu soli miedziowej i dokladnie przemyty oraz przeprowadza sie ten siarczek w stan dyspersji znanym sposobem mechanicznym. Bltk 2921/66 r. 250 egz. A
4. 4. PL