PL52392B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.XI.1966 52392 KI. 12 q, 6/01 MKP C 07 c A0Aft\\ UKD (biblioteka jUrrijdu Patentowa Wspóltwórcy wynalazku: mgr Ryszard Palanowski, mgr Marta Serwin- !?«! ^nrrf;h;Jj -Krajewska, mgr Jerzy Wolf Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania monochlorowodorku racemicznej lizyny Znana jest synteza monochlorowodorku race¬ micznej lizyny, wychodzaca z kwasu £-acyloamino- kapronowego np. kwasu E-benzoiloaminokapro- nowego, który otrzymuje sie znanymi sposobami z kaprolaktamu. Synteza ta polega na chlorowa¬ niu wyjsciowego kwasu srodkami chlorujacymi jak chlorek tionylu lub chlorek sulfurylu w celu wprowadzenia chloru w pozycje a. Srodki te mu¬ sza byc uzyte w duzym nadmiarze, a mianowicie w stosunku 5 — 6 moli na mol chlorowanego acy- loaminokwasu.Koszt srodków chlorujacych oraz koniecznosc zobojetniania duzych ilosci produktów ich rozkla¬ du stanowia powazne wady tego procesu. W dal¬ szym ciagu synteza polega na wymianie atomu chloru na grupe aminowa, co przeprowadza sie amoniakiem pod cisnieniem w wysokiej tempera¬ turze, nastepnie na wydzieleniu' wolnej zasady stanowiacej e-acylolizyne i na odszczepieniu z niej grupy acylowej przez hydrolize w obecnosci kwa¬ su solnego. Po hydrolizie otrzymuje sie dwuchlo- rowodorek lizyny, wobec czego ostatnie stadium syntezy polega na odjeciu nadmiaru chlorowodo¬ ru, co uskutecznia sie w znany sposób dodatkiem równowaznej ilosci pirydyny, aby otrzymac mono- chlorowodorek lizyny. Wydajnosc aminowania jest niewysoka. Produkt zanieczyszczony pirydyna wy¬ maga starannego oczyszczania, które zachodzi ze strata. Wobec tego globalna wydajnosc znanej syntezy monochlorowodorku racemicznej lizyny w 10 15 20 25 przeliczeniu na wyjsciowy kwas e-acyloaminoka* pronowy nie przekracza SO^/o wydajnosci teore¬ tycznej.Stwierdzono, ze wprowadzenie chloru w pozycje a do kwasu e-acyloaminokapronowego mozna sku¬ tecznie osiagnac przez chlorowanie chlorem gazo¬ wym bez stosowania srodków chlorujacych jak chlorek tionylu lub chlorek sulfurylu lub stosujac te srodki jedynie w stosunku molarnym do acy- loaminokwasu w celu wstepnego przeprowadzenia tego kwasu w chlorek kwasowy. Ponadto stwier¬ dzono, ze wydajnosc aminowania wodnym roztwo¬ rem amoniaku zwieksza sie wydatnie przez doda¬ tek soli amonowych do tego roztworu. Wreszcie stwierdzono, ze zastosowanie pirydyny do odbiera¬ nia nadmiaru chlorowodoru jest zbedne, gdyz ten sam efekt osiaga sie za pomoca alkaliów stosujac opisane ponizej warunki zobojetniania. Unika sie ta droga zanieczyszczania produktu pirydyna oraz potrzeby regeneracji i uzupelniania pirydyny.Wedlug wynalazku kwas £-acyloaminokaprono- wy podgrzewa sie i wprowadza sie do niego gazo¬ wy chlor. Wygodne aczkolwiek nie konieczne jest stosowanie rozpuszczalnika zwlaszcza rozpuszczal¬ nika chloroorganicznego jako srodowiska reakcji chlorowania. Szczególnie korzystne ze wzgledu na wysoka wydajnosc dalszego chlorowania jest wstepne przeprowadzenie acyloaminokwasu w chlorek kwasowy. W tym celu kwas e-acyloamino- kapronowy zwlaszcza w rozpuszczalniku organicz- 5239252392 3 nym zadaje sie równoczasteczkowa iloscia chlorku sulfurylu i ogrzewa, a dopiero nastepnie poddaje dzialaniu chloru gazowego. Produkt chlorowania ogrzewa sie w stezonej wodzie amoniakalnej w obecnosci soli amonowej pod cisnieniem. Powsta¬ la £-acyloamina wydziela sie z cieczy reakcyjnej.Po jej oddzieleniu i przemyciu poddaje sie ja hy¬ drolizie kwasem solnym jak w znanej syntezie.Otrzymany dwuchlorowodorek lizyny przeprowa¬ dza sie w monochlorowodorek za pomoca alka¬ liów. W tym celu wylicza sie potrzebna ilosc alka¬ liów, a dodatkowo kontroluje sie wartosc pH, któ¬ rego wartosc koncowa powinna wynosic 6,0 — 6,6.Zeby ulatwic dalsze wydzielenie monochlorowo- dorku lizyny, te koncowa reakcje przeprowadza sie w srodowisku alkoholowym. Roztwór po re¬ akcji z kwasem solnym zageszcza sie do konsy¬ stencji syropu usuwajac nadmiar chlorowodoru i wiekszosc wody, rozpuszcza w alkoholu, zwlasz¬ cza w metanolu i zadaje metanolowym roztworem wodorotlenku sodowego.Przyklad. Do 0,5 mola kwasu £-benzoiloami- nokapronowego rozpuszczonego w 125 ml cztero¬ chlorku wegla wprowadzono 0,5 mola chlorku sul¬ furylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia czte¬ rochlorku pod chlodnica zwrotna w ciagu W2 go¬ dziny. Nastepnie przez mieszanine reakcyjna prze¬ puszczano chlor gazowy w ogólnej ilosci 0,75 mola w ciagu 6 godzin przy temperaturze okolo 70°. Po skonczonym chlorowaniu odpedzono rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie mieszanine poreakcyjna zadano 500 ml wody. Od¬ saczono osad kwasu a-chloro-e-benzoiloaminoka- pronowego i oznaczono wydajnosc chlorowania okolo 98B/o. Wilgotny osad bez dalszego oczyszcza¬ nia ogrzewano w autoklawie wraz z 900 ml wody amoniakalnej 35 procentowej, do której dodano 0,5 mola chlorku amonowego.Ogrzewanie prowadzono w ciagu 7 godzin przy temperaturze 80 —100°, przy czym cisnienie wyno- 5 silo 8 —10 atm. Nastepnie odpedzono nadmiar amoniaku, oddzielono nierozpuszczalna w wodzie £-benzoilolizyne i przemyto ja woda w celu usu¬ niecia chlorku amonowego. Wydajnosc reakcji aminowania wyniosla okolo 7510/©. Otrzymana 10 £-benzoilolizyne ogrzewano w ciagu 12 godzin, w 500 ml 25 procentowego kwasu solnego. Po ozie¬ bieniu odsaczono wytracony kwas benzoesowy, nastepnie oddestylowano nadmiar kwasu solnego.Pozostalosc stanowiaca dwuchlorowodorek lizyny 15 rozpuszczono w 600 ml metanolu, roztwór oczysz¬ czono weglem aktywnym i zadano obliczona ilos¬ cia NaOH kontrolujac koncowa wartosc pH, która wyniosla 6,3. Globalna wydajnosc monochlorowo- dorku lizyny w przeliczeniu na kwas £-benzoilo- aminokapronowy wyniosla okolo 60'tyo. 20 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania monochlorowodorku race- micznej lizyny z kwasu £-acyloaminokapronowego 25 przez chlorowanie go w pozycji a, zamiane chloru na grupe aminowa dzialaniem amoniaku, hydro¬ lize kwasna w celu odszczepienia grupy acylo- wej oraz usuniecia drugiej czasteczki chlorowodo¬ ru z otrzymanego dwuchlorowodorku lizyny, zna- 30 mienny tym, ze chlorowanie kwasu £-acyloamino- kapronowego ewentualnie jego chlorku prowadzi sie dzialaniem chloru gazowego, aminowanie pro¬ wadzi sie w obecnosci nieorganicznych soli amono¬ wych, a nadmiar chlorowodoru usuwa sie za po- 35 moca roztworu alkaliów zwlaszcza roztworu alko¬ holowego. WDA-l. Zam. 17/66. NakL 270 PL