Pierwszenstwo: Opublikowano: 20. VII. 1966. 51169 KI. 12p, l/Ol MKP C 07 d UKD 1A\2A Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Boguslaw Bobranski, dr Julian Po¬ morski Wlasciciel patentu: Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Jelenia Góra (Polska) Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-alkilo-4-fenylo- 4- acyloksypiperydyny BIBLIOTEKA Urzedu Patentowego NULIeJ BzeczypospoJitej Ludo^ Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych l-alkilo-4-fenylo-4-acyloksypipe- rydyn, mianowicie N-tlenków l-alkilo-4-fenylo- 4-acyloksypiperydyn wykazujacych wlasciwosci far¬ makologiczne. 5 Jak wiadomo, l-alkilo-4-fenylo-4-acyloksypipe- rydyny wykazuja silne dzialanie przeciwbólowe (Jensen, Lundauist, Rekling, Wolffbrandt, Dansk, Tids, Farm. 17, 173, 1943, Lee, Ziering, Berger, Heinemann, Jubilec Vol. Emil Barell, p. 246, Hoff- w man-La Roche, Bazylea, 1946). Z powodu nadmier¬ nej toksycznosci zwiazki te nie znalazly praktycz¬ nego zastosowania w lecznictwie.Okazalo sie, ze jezeli wspomniane wyzej 1-alki- lo-4-fenylo-4-acyloksypiperydyny przeprowadzi sie 15 w N-tlenki, wówczas toksycznosc otrzymanych po¬ chodnych jest znacznie mniejsza od amin podsta¬ wowych. Co prawda dzialanie przeciwbólowe tych nowych pochodnych jest oslabione w stosunku do -amin podstawowych ale w mniejszym stopniu niz toksycznosc, dzieki czemu wspólczynnik terapeu¬ tyczny N-tlenków jest korzystniejszy.Nowe pochodne wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku przez dzialanie woda utleniona lub nadkwasami organicznymi na l-alkilo-4-fenylo-4- -acyloksypiperydyny. Proces ten prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, najkorzystniej w eterze, przy czym otrzymane N-tlenki przepro¬ wadza sie w odpowiednie sole np. chlorowodorki.W podanych nizej przykladach opisano doklad- 30 20 25 2 niej sposób wytwarzania nowych pochodnych, przy czym przyklady te nie ograniczaja zakresu wyna¬ lazku.Przyklad I. 1,2 g l-metylo-4-fenylo-4-pro- poksypiperydyny rozpuszcza sie w 5 ml suchego eteru i do otrzymanego roztworu wkrapla sie 3% eterowy roztwór kwasu nadoctowego w tempera¬ turze normalnej. Z roztworu wydziela sie N-tlenek w postaci oleistej. Do uzyskanej zawiesiny dodaje sie eterowego roztworu 1 g czystego kwasu szcza¬ wiowego, wskutek czego krystalizuje sie szczawian N-tlenku. Wydzielone krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa najpierw eterem, a nastepnie bezwodnym acetonem. Produkt oczyszcza sie przez krystaliza¬ cje z mieszaniny alkoholu i eteru. Wydajnosc 1,5 g (83°/o). Temperatura topnienia 177°C. Zwiazek roz¬ puszcza sie w wodzie, alkoholu metylowym, trud¬ niej w alkoholu etylowym, nie rozpuszcza sie w eterze.Przyklad II. 1,2 g l-metylo-4-fenylo-4-pro- poksypiperydyny rozpuszcza sie w 5 ml suchego eteru i do otrzymanego roztworu wkrapla sie 3°/* eterowy roztwór kwasu nadoctowego w tempera¬ turze pokojowej. Z powstalej zawiesiny eterowej N-tlenku oddestylowuje sie w prózni eter, do po¬ zostalosci dodaje sie 2 ml wody i stalego wodoro¬ weglanu sodu do reakcji obojetnej na lakmus. Pow¬ staly N-tlenek ekstrahuje sie 30 ml chloroformu, ekstrakt suszy bezwodnym siarczanem magnezu.Po oddestylowaniu 3/4 objetosci chloroformu do- 511695 daje sie eteru do pierwotnej objetosci i uzyskany roztwór wysyca sie suchym chlorowodorem. Wy¬ dzielone krysztaly chlorowodorku N-tlenku 1-me- tylo-4-fenylo-4-propoksypiperydyny odsacza sie, przemywa suchym eterem, suszy na powietrzu 5 i oczyszcza przez krystalizacje z mieszaniny alko¬ holu i eteru lub acetonu i eteru. Wydajnosc 1,1 g (84%) temperatura topnienia 176°C. Zwiazek roz¬ puszcza sie w alkoholu i w wodzie, nie rozpuszcza .sie w eterze.f 10 Przyklad III. N-tlenek otrzymuje sie jak opisano w przykladzie II. Z uzyskanego ekstraktu chloroformowego oddestylowuje sie chloroform i oleista pozostalosc suszy nad P2°5 a nastepnie zarabia z 25 ml suchego eteru. Powstaly osad od- * sacza sie i oczyszcza przez krystalizacje z miesza¬ niny bezwodnego alkoholu i eteru. Wydajnosc 1,1 (78%). Temperatura topnienia 138°C. Zwiazek roz¬ puszcza sie doskonale w wodzie, alkoholu, chloro- 20 formie, trudno w eterze.Przyklad IV. 1,4 g l-etylo-4-fenylo-4-buty- roksypiperydyny rozpuszcza sie w 5 ml suchego eteru i do otrzymanego roztworu dodaje sie krop¬ lami 3% eterowy roztwór kwasu nadoctowego w temperaturze normalnej. Z roztworu wydziela sie N-tlenek w postaci oleistej. Po 3—4 godzinach eter oddestylowuje sie w prózni, a oleista pozo¬ stalosc suszy nad P205 w prózni. Do pólstalej masy dodaje sie 30 ml suchego eteru. Powstaly osad od¬ sacza sie po 1 godzinie i oczyszcza przez krystali¬ zacje z acetonu i eteru, otrzymujac 1,2 g (80%) N-tlenku 1-etylo-4-fenylo-4-butyroksypiperydyny o temperaturze topnienia 81°C. Zwiazek rozpuszcza sie doskonale w wodzie, alkoholu i chloroformie, trudno w eterze.Przyklad V. 1,5 g l-butylo-4-fenylo-4-bu- tyroksypiperydyny rozpuszcza sie w 7 ml suche¬ go eteru i; do otrzymanego roztworu wkrapla 3% 40 eterowy roztwór kwasu nadoctowego w taki spo¬ sób, aby temperatura nie przekroczyla 25°C. Z roz¬ tworu wydziela sie N-tlenek w postaci oleistej. Po 4 godzinach oddestylowuje sie eter w prózni, do pozostalosci dodaje sie 2,5 ml wody i stalego wo- 45 doroweglanu sodu do reakcji obojetnej na lakmus, a nastepnie 30 ml chloroformu i 1 g bezwodnego siarczanu magnezu. Uzyskany w ten sposób ekstrakt chloroformowy zageszcza sie w prózni do 1/3 obje¬ tosci, dodaje sie suchego eteru do pierwotnej obje- 50 tosci i uzyskany roztwór wysyca sie suchym ga¬ zowym chlorowodorem. Wydzielone krysztaly od¬ sacza sie i krystalizuje z mieszaniny alkoholu me¬ tylowego i eteru, uzyskujac 1,4 g (87%) chlorowo¬ dorku N-tlenku l-butylo-4-fenylo-4-butyroksypi- 55 perydyny o temperaturze topnienia 162°C. Zwiazek ten jest latwo rozpuszczalny w wodzie i alkoholu, bardzo trudno w eterze.Przyklad VI. 1,4 g l-allilo-4-fenylo-4-pro- poksypiperydyny rozpuszcza sie w 4 ml suchego go eteru. Do otrzymanego roztworu wkrapla sie 3% eterowy roztwór kwasu nadoctowego w tempera- 4 turze nie wyzszej od 20°C. Wydzielony z roztworu w postaci oleistej N-tlenek zadaje sie po 4—5 go¬ dzinach 2 ml wody i stalym wodoroweglanem sodu do reakcji obojetnej na lakmus, a nastepnie do¬ daje 30 ml chloroformu i 1 g bezwodnego siarcza¬ nu magnezu. Ekstrakt chloroformowy oddziela sie, chloroform oddestylowuje w prózni a oleista pozo¬ stalosc suszy nad P2'05 w prózni. Do pólstalej masy dodaje sie 25 ml suchego eteru. Powstaly osad od¬ sacza sie i oczyszcza przez krystalizacje z miesza¬ niny bezwodnego alkoholu i eteru, otrzymujac 1,1 g (78%) N-tlenku l-aillilo^4-fenylo-4-propoksypipery- dyny o temperaturze topnienia 116°C. Zwiazek jest dobrze rozpuszczalny w wodzie, alkoholu i chloro¬ formie, bardzo trudno w eterze.Przyklad VII. 1,2 g l-metylo-4-fenylo-4- -propoksypiperydyny rozpuszcza sie w 5 ml su¬ chego eteru. Dc uzyskanego roztworu dodaje sie 10,5 ml 3% eterowego roztworu wody utlenionej.Mieszanine pozostawia sie na 96 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Po tym czasie oddestylowuje sie eter, pozostalosc suszy w eksykatorze próznio¬ wym nad P205 przez 24 godziny, a nastepnie zara¬ bia z 25 ml suchego eteru. Osad odsacza sie i kry¬ stalizuje dwukrotnie z mieszaniny acetonu i eteru.Wydajnosc 0,8 g (61%) o temperaturze topnienia 138°C. N-tlenek l-metylo-4-fenylo-4-propoksypipe- rydyny jest rozpuszczalny w wodzie, alkoholu i chloroformie, trudno rozpuszczalny w eterze.Przyklad VIII. 1,2 g l-metylo-4-fenylo-4- -propoksypiperydyny rozpuszcza sie w 10 ml su¬ chego eteru. Do uzyskanego w ten sposób roztwo¬ ru dodaje sie kroplami 10 ml (10%) eterowego roz¬ tworu kwasu nadftalowego. Wytracony w tych wa¬ runkach ftalan N-tlenku l-metylo-4-fenylo-4-pro- poksypiperydyny pozostawia sie w temperaturze pokojowej na 72 godziny. Po tym czasie odlewa sie eter, a do pozostalego na dnie naczynia' ftalanu N-tlenku dodaje sie 2 ml wody i wodoroweglanu sodu do reakcji obojetnej na lakmus. Powstaly N- -tlenek ekstrahuje sie 30 ml chloroformu, ekstrakt suszy bezwodnym siarczanem magnezu, chloroform oddestylowuje, dodaje eteru do pierwotnej objetosci i uzyskany roztwór wysyca suchym chlorowodo¬ rem. Krysztaly chlorowodorku odsacza sie i oczysz¬ cza jak podano w zakonczeniu przykladu II. Otrzy¬ muje sie 1,0 g (76%) chlorowodorku N-tlenku l-metylo-4-fenylo-4-propoksypiperydyny o tempe¬ raturze topnienia 176°C. Zwiazek jest bardzo latwo rozpuszczalny w wodzie i alkoholu, trudniej w ace¬ tonie, nierozpuszczalny w eterze. PL