PL50668B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 14.. HI. 1966 50668 KI. 12p, 6 MKP C 07 d M/fO UKEftLtGisfc* nmih Twórca wynalazku: dr inz. Andrzej Sacha Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania mono-N-alkiloarylopiperazyn Mono-N-alkiloarylopiperazyny otrzymuje sie przez reakcje piperazyny z chlorowco-alkiloaryla- mi,"przy czym tworza sie uboczne N,N'-dwualkilo- arylopiperazyny.Aby przeciwdzialac przebiegowi reakcji ubocz- 5 nej, metody literaturowe zalecaja zwykle stosowa¬ nie wielokrotnego nadmiaru piperazyny. Tak np.H. Morren, R. Denayer i in. (Ind. Chim. Belg. 22, 409 (1957) otrzymuja N-(o-metylobenzylo)-pipera¬ zyne przez dzialanie bromku o-ksylilu na bez- io wodna piperazyne uzyta w 4-ro krotnym nad¬ miarze molowym, przy tym podana przez autorów tych wydajnosc liczona na piperazyne, wynosi tylko 18,4%.Inni autorzy, jak T. S. Moore, M. Boyle, V. M. 15 Thorn (J. Chem. Soc. 1929, 39) i R. Baltzly, S.Blackman, W. S. Ide i(J. Am. Chem. Soc. 76, 1165 (1954) stosuja do otrzymywania mono-N-pod- stawionych piperazyn metode dwustopniowa, pole¬ gajaca na podstawieniu najpierw wodoru przy 20 jednym azocie piperazyny grupa dajaca sie latwo odszczepic np. karboetoksylowa, nastepnie pod¬ stawiaja wodór przy drugim azocie wlasciwym podstawnikiem i wreszcie odszczepiaja podstawnik pierwszy, grupe karboetoksylowa. Droga ta jest 25 okrezna i w praktycznym wykonaniu uciazliwa.Wynalazek jest wynikiem badania wplywu róz¬ nych czynników na uprzywilejowanie przebiegu reakcji miedzy halogenkami alkiloarylowymi a pi¬ perazyna w kierunku tworzenia mono-N-pochod- w nych. Okazalo sie, ze srodowisko wodno-alkoho- lowe przy wartosci pH okolo 7, szczególnie sprzy¬ ja tworzeniu sie monopochodnych. Sposób wedlug wynalazku pozwala na bezposrednie uzyskanie mono-N-alkilopiperazyn z wydajnoscia wyzsza niz wedlug sposobów znanych. Wydajnosc ta zalezy od tego jako grupa alkiloarylowa ma byc pod¬ stawiona oraz od rodzaju chlorowca, o czym jest mowa ponizej. Przebieg reakcji jest zadowalajacy i wówczas gdy zrezygnuje sie ze stosowania pipe¬ razyny w nadmiarze, co decyduje o ekonomii tego sposobu.Wedlug wynalazku poddaje sie reakcji pipera¬ zyne w roztworze wodnoalkoholowym co pozwala na stosowanie piperazyny szesciowodnej, która jest produktem handlowym. Do roztworu piperazyny wprowadza sie chlorowco-alkiloaryl malymi por¬ cjami w sumie w ilosci stechiometrycznej, a rów¬ noczesnie wkrapla sie wodorotlenek sodowy przy ciaglym mieszaniu, starajac sie mozliwie doklad¬ nie utrzymac wartosc pH = 7. 21 mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje sie alkohol i wydziela wolne zasady piperazynowe dzialaniem stezonego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, oraz wyodrebnia sie je droga wyczerpujacej ekstrakcji benzenem. Nastepnie poddaje sie desty¬ lacji frakcyjnej otrzymujac czyste N-alkiloarylo- piperazyny. W niedogonach znajduje sie zawsze pewna ilosc N,N\dwualkilopiperazyn.Wydajnosc w sposobie wedlug wynalazku wy- 5066850668 nosi 35—70%. Wydajnosc ta, jak juz zaznaczono, zalezy w wysokim stopniu od tego jaka grupe alkiloarylowa wprowadza sie do piperazyny np. przy zastosowaniu bromku benzylu, mozna osiag¬ nac wydajnosc do 60 kilku %, a przy zastosowa¬ niu bromku fenetylu do 40%. Ponadto wydajnosc ta jest z reguly wyzsza przy stosowaniu brom¬ ków w porównaniu ze stosowaniem chlorków tego samego alkiloarylu.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja szczegó¬ lowe opisy .przykladów wytwarzania czterech róz¬ nych mono-N-arylopiperazyn.Przyklad I. W 350 ml etanolu rozpuszczono 97,1 g (0,5 mola) szesciowodnej piperazyny i zobo¬ jetniono ja kwasem solnym rozcienczonym (1 :1) wpbec; "blekitu *' br-omotymolowego do wartosci [ = 7. Do zobojetnionego roztworu wkraplano | temperaturze 35—40° i przy energicznym mie- sjaAu ^$£cJ^£niJ5 92,3 .g (0,5 mola) bromku o-KsyTiUT*! ^roztwór-'4-N wodorotlenku sodowego z taka predkoscia aby przez caly czas wartosc pH roztworu utrzymywala sie blisko 7. Czas wkraplania okolo 1 godziny. Nastepnie ogrzewano mieszanine reakcyjna powoli do wrzenia i oddes¬ tylowano alkohol. Do pozostalosci dodano roztwór 130 g wodorotlenku sodowego w 260 ml wody; po czym ekstrahowano wyczerpujaco benzenem. Z eks¬ traktów tych, po osuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym, oddestylowano najpierw benzen, a po¬ tem N-(o-metylobenzylo)-piperazyne w tempera¬ turze wrzenia 145—160°/przy 8 mm Hg otrzy¬ mano okolo 116 g produktu.o wspólczynniku re- 20 frakcji n = 1,5425, co stanowilo okolo 61% wy- D dajnosci teoretycznej.Przyklad II. Postepowano jak w przykla¬ dzie I, jednakze stosujac bromek m-ksylilu. Otrzy¬ mano okolo 107 g N^(m-metylobenzylo-piperazyny 20 on = 1,5440, destylujacej w temperaturze D 130—140°/przy 4 mm Hg, co stanowi okolo 56% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Po zobojetnieniu 97,1 g (0,5 mola) szesciowodnej piperazyny w sposób podany w przykladzie pierwszym, uzyskany roztwór pod¬ grzano do temperatury okolo 60° iw tej tempe¬ raturze mieszajac, wkraplano równoczesnie 63,3 g (0,5 mola) chlorku benzylu i równowazna ilosc 5 wodorotlenku sodowego jako roztwór 4-N. Na¬ stepnie doprowadzono mieszanine do wrzenia i utrzymywano w tej temperaturze mieszajac 8 godzin. Po czym oddestylowano alkohol, schlodzo- . no i dodano 65 g wodorotlenku sodowego rozpusz- 10 czonego w 130 ml wody. Ekstrahowano benzenem.Z osuszonych ekstraktów benzenowych stracono zasady piperazynowe jako dwuchlorowodorki dzia¬ laniem chlorowodoru gazowego. Dwuchlorowodor¬ ki te ponownie przeprowadzono w wolne zasady 15 piperazynie dzialaniem stezonego roztworu NaOH i ekstrahowano je benzenem. Oddestylowano roz¬ puszczalnik, a nastepnie N-benzylo,piperazyne w temperaturze 140—155°/przy 10 mm Hg. Otrzy¬ mano okolo 53 g produktu o wspólczynniku re- 20 20 frakcji n = 1,5450, co stanowi 60% wydajnosci D teoretycznej.Przyklad IV. Sposób postepowania jak w przykladzie II, z ta tylko róznica, ze po wkro- 25 pieniu do zobojetnionego roztworu . piperazyny 70,5 g (0,5 mola) chlorku fenetylu, mieszanine utrzymywano we wrzeniu w ciagu okolo 14 go¬ dzin. Uzyskana N-fenetylopiperazyna destyluje w temperaturze wrzenia 142—1507przy 6 mm Hg 30 20 i wykazuje wspólczynnik refrakcji n = 1,5430.D Otrzymano okolo 34 g .tego produktu, co stanowi okolo 36% wydajnosci teoretycznej. 35 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania mono-N-alkiloarylopipera- 40 zyn przez kondensacje piperazyny z halogenkami alkiloarylowymi, znamienny tym, ze reakcje pro¬ wadzi sie w roztworze wodno-alkoholowym przy wartosci pH bliskiej 7, stosujac stechiometryczne 45 ilosci substratów. Zakl. Graf. RSW „Prasa" Wroclaw. Zam. 3235/65. Nakl. 270. PL