Pierwszenstwo: 7.IX.1962 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 25.11.1966 50514 KS. 30h, 2/20 MKP A 61 k TKD &(aq Wspóltwórcy wynalazku: Ronald Eugene Aiello, Jacob Christopher Eauernfeind Wlasciciel patentu: F. Hoffmann-La Roche & Co Aktiengesellschaft, Ba- zyleja (Szwajcaria) Sposób wytwarzania preparatów witaminowych Wiadomo, ze pasza dla drobiu i innych zwierzat hodowlanych musi byc wzbogacona witaminami.W ostatnich latach wzbogacenie takiej paszy wyko¬ nywano w ten sposób, ze dodawano do niej stabil¬ ne, suche, sypkie preparaty witaminowe. Jednakze juz od dawna stwierdzono, ze bydlo, jak równiez owce, konie itd. wymagaja takich ilosci witamin, które przekraczaja ilosci podawane zwykle w obec¬ nych dziennych dawkach paszowych. Dlatego ist¬ nieje zapotrzebowanie na stabilne, a prócz tego biologicznie wartosciowe preparaty witaminowe, które podaje sie w postaci zastrzyków, aby pokryc dodatkowe zapotrzebowanie witamin u zwierzat.Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia nowych preparatów witaminowych, w postaci klarownych emulgujacych sie roztworów, które w szczególnosci nsdaja sie do iniekcji.Wedlug wynalazku okolo 70% wagowych postaci alkoholowej witaminy A, witaminy D, witaminy E lub ich mieszanine miesza sie z przynajmniej oko¬ lo 0,5% wagowymi estru polietylenoglikolu lub estru polioksyetylenosorbitanu z kwasami tluszczo¬ wymi o 16—18 atomach wegla, jako srodkami emul¬ gujacymi, oraz z okolo 1,0 do 10,0% wagowymi al¬ koholu benzylowego. Tak otrzymana mieszanine uzupelnia sie nastepnie trójestrem glicerylowym nasyconego kwasu tluszczowego o lancuchu weglo¬ wym z 6—12 atomami wegla, mieszanym trój¬ estrem glicerylowym nasyconych kwasów tluszczo¬ wych o lancuchu weglowym z 6—12 atomami we- 30 gla lub mieszanina takich trój estrów glicerylowych w ilosci co najmniej 20% wagowych. W pewnych przypadkach preparaty moga zawierac oprócz tego antyutleniacze.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie po¬ stac alkoholowa witaminy A. Witamine D wprowa¬ dza sie przede wszystkim w postaci witaminy D2 (kalcyferolu) i witaminy D3 (7-dehydrocholestero- lu). Witamine E stosuje sie zasadniczo w postaci a-tokoferolu.Zawartosc skladników witaminowych w prepara¬ tach witaminowych moze sie wahac w bardzo sze¬ rokich granicach. Skladniki witaminowe moga wynosic do okolo 70% wagowych bezwodnego pro¬ duktu koncowego. Ilosc ta moze jednak wynosic równiez tylko okolo 4% wagowych.W preparatach wedlug wynalazku faze rozpusz¬ czalnikowa dla rozpuszczalnych w tluszczach wi¬ tamin lub ich mieszanin stanowia ciekle trójestry glicerylowe niskoczasteczkowych kwasów tluszczo¬ wych. Jako ciekle trójestry glicerylowe stosuje sie badz estry jednego tylko nasyconego kwasu tlusz¬ czowego (trójestry symetryczne), badz tez trójestry kilku nasyconych kwasów tluszczowych o dlugos¬ ci lancucha od 6—12 atomów wegla.Jako rozpuszczalnik dla skladników witamino¬ wych moze byc na przyklad stosowany trój ester glicerylowy kwasów kapronowego, kaprylowego, kaprynowego lub laurynowego. Prócz tego moze byc stosowany ester glicerylowy otrzymany z mie- 505143 szaniny tych kwasów. Prócz tego jako rozpusz¬ czalnik dla skladników witaminowych moze byc stosowana kombinacja wyzej wymienionych trój- estrów glicerylu. Dla otrzymania szczególnie do¬ brego preparatu stosuje sie jednak trójestry gli- cerylowe mieszanin kwasów tluszczowych o ilosci atomów wegla C6—C12. Ponizej dla uproszczenia opisu glicerydy te okreslane beda jako „ciekle trójglicerydy".Ciekle trój glicerydy moga zawierac kwasy tlusz¬ czowe w ilosci atomów wegla C14 i wiecej, prze¬ waznie jednak zawieraja nie wiecej niz okolo 40% wagowych tego rodzaju wyzszych kwasów tluszczo¬ wych. Na ogól obecnosc w estrach kwasów tluszczo¬ wych o ilosci atomów wegla 14 i wiecej w ilosci do okolo 40% wagowych nie wywiera ujemnego wply¬ wu na produkt koncowy lub wlasciwosci tych estrów. Jest jednak korzystne stosowanie cieklych trój glicerydów kwasów tluszczowych zawierajacych 14 i wiecej atomów wegla w ilosci nie przekra¬ czajacej 10%. Ciekle glicerydy wprowadza sie do preparatu w ilosci co najmniej 20% wagowych.W sposobie wedlug wynalazku jako emulgator stosuje sie ester polioksyetylenosorbitanowy kwasu tluszczowego o 16—18 atomach wegla l\ib ester polietylenoglikolowy kwasu tluszczowego o 16—18 atomach wegla. Przykladowo jako takie estry wy¬ mienia sie estry polioksyetylenosorbitanbwe kwa¬ sów palimitynowego, stearynowego, olejowego lub rycynowego oraz rycynooleinian polioksyetyleno- glikolu-400, monooleinian polietylenoglikolu-600 itd. Monooleinian polioksyetylenosorbitanu jest najlepszym srodkiem emulgujacym do tego celu.Ilosc estrów kwasów tluszczowych polioksyetyle¬ nosorbitanu i estrów kwasów tluszczowych poliety- lenoglikolu wynosi co najmniej 0,5% wagowych koncowego produktu. Mozna jednakze je wprowa¬ dzic w ilosci do okolo 20,0% wagowych. W razie potrzeby mozna stosowac wieksze ilosci srodka emulgujacego, jednakze obecnosc srodka emulgu¬ jacego w produkcie koncowym w ilosci wiekszej niz 20,0% wagowych jest na ogól zbedna i nie¬ wskazana. Stwierdzono, ze szczególnie korzystne jest stosowanie okolo 1,0—10,0% wagowych mono- oleinianu polioksyetylenosorbitanowego.Alkohol benzylowy wprowadza sie w rozmaitych ilosciach w zakresie od okolo 1,0—10,0% wago¬ wych. Na ogól jednak jest wskazane stosowac al¬ kohol benzylowy w ilosci okolo 2% wagowych.Preparat witaminowy wytworzony sposobem we¬ dlug wynalazku odróznia sie od znanych prepara¬ tów tym, ze zawiera dodatek emulgatora. Przy zmieszaniu palmitynianu witaminy A z olejem roslinnym i emulgatorem nie otrzymuje sie klarow¬ nego i jednorodnego roztworu, przy czym produkt taki rozwarstwia sie podczas skladowania-i me maze byc potem jur uzyty, gdyz jedna warstwk zawiera cala witamine, a druga warstwa nie za¬ wiera jej wcale. Utrudnia to wyciagniecie pre¬ paratu z opakowania oraz zmniejsza zdolnosc do dyspergowania. Jezeli natomiast stosuje sie postac alkoholowa witaminy A, to otrzymuje sie kla¬ rowny: i: jednorodny roztwór, ktofy nie wykazuje powyzszych wad. Dotychczas preparaty witaminy A o takich wlasciwosciach nie bylo znane. 4 Po zmieszaniu preparatu z plynem tkankowym w miesniu uzyskuje sie dzieki dodatkowi emul¬ gatora wystarczajaco subtelna emulsje, która jest stosunkowo predko resorbowana. Dobre resorbo- 5 wanie preparatu jest powodem tego, ze juz po niedlugim czasie od iniekcji zwieksza sie poziom witaminy A w watrobie, a wiec odklada sie fi- . zjologiczna witamina A, która moze byc przez or¬ ganizm zuzytkowana. Przy chorobach, które mo- 10 ga byc leczone przez podawanie witaminy A po podaniu preparatu wytworzonego wedlug wyna¬ lazku wystepuje natychmiast wyrazna poprawa stanu zdrowia. Zaleta preparatu uzyskanego wedlug wynalazku 15 jest wyzsze stezenie witaminy A'w porównaniu ze znanymi preparatami. Te ostatnie zawieraja 200 000 jednostek miedzynarodowych na milimetr, podczas gdy preparat otrzymany sposobem wedlug wyna¬ lazku moze zawierac 500 000 do 2 000 000 j.m./ml. 20 Dzieki temu mozna podawac pacjentom wieksze ilosci witaminy A zawarte w mniejszej niz dotych¬ czas objetosci preparatu.Dzieki stosowaniu sposobu wedlug wynalazku po raz pierwszy osiagnieto wysokostezony preparat 25 nadajacy sie do iniekcji, umozliwiajacy odkladanie sie fizjologicznej witaminy A w watrobie.Do preparatu moga byc ponadto wprowadzone przeciwutleniacze. Jako przeciwutleniacze mozna stosowac butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen lub ich mieszaniny. Przeciwutle- niacz stosuje sie w przypadku sporzadzania prepa¬ ratu witaminy A lub mieszaniny witaminy A i wi¬ taminy D, natomiast nie jest on konieczny, gdy pre¬ parat sporzadza sie jedynie z witaminy E. W przy- 35 padku otrzymywania produktów, ktsre zawieraja badz to sama witamine A, badz tez mieszanine wi¬ taminy A i' witaminy D, lub wreszcie mieszanine z tych witamin z witamina E, stosuje sie z korzy¬ scia jako przeciwutleniacz mieszanine butylowane- 40 go hydroanizolu i butylowanego hydroksytoluenu.Na ogól przeciwutleniacz stosuje sie w ilosci 0,1 — 2,0% wagowych. Mozna równiez stosowac wieksze ilosci przeciwutleniacza, jednakze zwykle jego wieksze ilosci nie sa konieczne, a nawet sa nie- 45 wskazane. Najbardziej korzystny zakres wynosi 0,15 — J,5% wagowych.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze przeciwutleniacz lub mieszanine przeciwutleniaczy miesza sie najpierw z alkoholem benzylowym az 50 do calkowitego rozpuszczenia. Rozpuszczanie moz¬ na prowadzic w temperaturze pokojowej, jed¬ nakze powstawanie pozadanego roztworu mozna przyspieszyc przez ogrzanie mieszaniny do tempe¬ ratury 50°C: Do' otrzymanego roztworu wprowadza 55 sie nastepnie-, srodek emulgujacy, na przyklad mo¬ nooleinian polioksyetylenosorbitanu, po czym ca¬ losc wprowadza sie do skladnika witaminowego i miesza. W Tconcu dodaje sie ciekly gliceryd i mie¬ sza az do otrzymania klarownego roztworu.Opisany sposób wykonania nadaje sie szczegól¬ nie do otrzymywania preparatów zawierajacych witamine A. W przypadku otrzymywania produk¬ tu zawierajacego zarówno witamine A jak i wita- 65 mine D, jest wskazane dodawanie witaminy D ra-5 50514 6 zem z przeciwutleniaczem do alkoholu benzylowe¬ go. O ile przerabia sie witamine E w mieszaninie z witamina A, otrzymuje sie najlepszy wynik, jezeli przeciwutleniacz, srodek emulgujacy i witamine E rozpusci sie w alkoholu benzylowym i ten roztwór dodaje sie do witaminy A w postaci alkoholowej.Jezeli jednak witamina E stanowi jedyny skladnik witaminowy preparatu wskazane jest zmieszanie witaminy E i srodka emulgujacego az do otrzy¬ mania klarownego produktu. Do tej mieszaniny na¬ stepnie dodaje sie ciekly trójgliceryd i alkohol ben¬ zylowy i miesza sie az do uzyskania klarownego roztworu.Otrzymane wedlug wynalazku preparaty sa kla¬ rownymi roztworami o malej lub sredniej lepkosci.Sa one odporne na dzialanie wysokiej i niskiej temperatury. Otrzymane preparaty moga byc w razie potrzeby rozcienczane olejem roslinnym w kazdym stosunku ilosciowym. Oprócz tego prepa¬ raty te moga byc dodawane do wody i z nia mie¬ szane. Otrzymuje sie przy tym mleczna emulsje.Otrzymywane wedlug wynalazku preparaty wi¬ taminowe wykazuja stosunkowo wysoka aktyw¬ nosc witaminowa. Mozliwe jest na przyklad otrzy¬ mywanie preparatów o zawartosci okolo 100 000 — — 2 000 000 jednostek miedzynarodowych witami¬ ny A w jednym mililitrze. Korzystnie jest, gdy produkt zawiera okolo 500 000 jednostek miedzyna¬ rodowych witaminy A w jednym mililitrze. Po¬ dobne wahania w aktywnosci witaminowej sa mo¬ zliwe w przypadku przerobu witaminy D, witami¬ ny E lub ich mieszanin z postacia alkoholowa wi¬ taminy A. Na ogól jednak w przypadku gdy jako substrat stosuje sie witamine D lub witamine E albo ich mieszanine w polaczeniu z postacia alko¬ holowa witaminy A, zawartosc w produkcie wita¬ miny D i/lub witaminy E jest uzalezniona od zawar¬ tosci witaminy- A.W normalnych warunkach produkt koncowy za¬ wiera jedna jednostke witaminy D na dziesiec je¬ dnostek witaminy A. Na przyklad przy zawartosci w produkcie 200 000 jednostek witaminy A w jed¬ nym mililitrze zawiera on odpowiednio równiez okolo 20 000 jednostek witaminy D na jelen mililitr.Podobnie odnosi sie to do produktu, który zawiera 1.000.000 jednostek miedzynarodowych witaminy A w jednym mililitrze i który zawiera odpowiednio okolo 100.000 jednostek miedzynarodowych wita¬ miny D w jednym mililitrze. Najkorzystniej jest, gdy produkt zawiera na przyklad 500.000 jednostek miedzynarodowych witaminy A w jednym milili¬ trze i 50.C00 jednostek miedzynarodowych witami¬ ny D w jednym mililitrze.O ile przerabia sie witamine E badz to z sama witamina A albo z witamina A i witamina D, ko¬ rzystnie jest, gdy zawartosc witaminy E w otrzy¬ manym produkcie waha sie w granicach od okolo 25 jednostek miedzynarodowych do 600 jednostek miedzynarodowych w 1 mililitrze. O ile jednak witamina E znajduje sie jako jedyny skladnik wi¬ taminowy, witamine E wprowadza sie w takiej ilo¬ sci, aby otrzymac produkt, którego aktywnosc wy¬ nosi do okolo 600 jednostek miedzynarodowych.Preparaty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa nadzwyczaj przydatne do zapobiegania ewen¬ tualnie lagodzenia awitaminozy u bydla i innych zwierzat domowych. Ze wzgledu na swe jedyne w swoim rodzaju wlasciwosci nadaja sie one zwlasz¬ cza do iniekcji. Mozliwe jest jednakze równiez do¬ dawanie tych preparatów zwierzetom do paszy albo do wody do picia. Szczególnie w przypadku zastrzyków domiesniowych otrzymywane sposobem wedlug wynalazku preparaty wykazuja bardzo do¬ bre dzialanie. Reakcja biologiczna przy podawaniu dojelitowym preparatów zachodzi szybko i jest dlu¬ gotrwala. Prócz tego nie obserwuje sie zadnych wyraznych uszkodzen tkanki o ile otrzymany zgo¬ dnie z wynalazkiem preparat w odpowiednich daw¬ kach poddaje sie droga wstrzykiwan kozom, ciele¬ tom, indykom, bydlu itd.Nastepujace przyklady objasniaja sposób wedlug wynalazku. O ile nie podano inaczej, wszystkie przytoczone w przykladach czesci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. 5,0 g butylowanego hydroksyto- luenu i 5.0 g butylowanego hykroksyanizolu doda¬ je sie do 20, C g alkoholu benzylowego i calosc mie¬ sza. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury okolo 50°C, az do rozpuszczenia mieszaniny przeciwutle- niaczy w alkoholu. Nastepnie do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie 40,0 g monooleinianu polioksysorbi- tanu, po czym calosc wprowadza sie do 400,0 g alko¬ holowego roztworu witaminy A. Stosowana postac alkoholowa witaminy A zawiera 3.100.000 jednostek miedzynarodowych witaminy A na gram. Miesza¬ nine miesza sie dokladnie z 530,0 g trójestru glice- rylowego kwasu kapronowego. Otrzymuje sie kla¬ rowny, bursztynowo zabarwiony roztwór o zawar¬ tosci 1.000.000 jednostek miedzynarodowych wita¬ miny A w jednym mililitrze.P-r z y k l a d II. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I z tym wyjatkiem, ze zamiast 530,0 g trójestru glicerylowego kwasu kapronowe¬ go, stosuje sie te sama ilosc trójestru glicerylowego kwasów kapronowego, kaprylowego i kaprynowe- go. Mieszanina kwasów zawiera okolo 70% kwasu kaprylowego, okolo 25% kwasu kaprynowego i oko¬ lo 5% kwasu kapronowego.Analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie klarowny roztwór o bursztynowym zabarwieniu i o zawartosci 1.000.000 jednostek miedzynarodo¬ wych witaminy A w jednym mililitrze.Przyklad III. 3,8 g butylowanego hydroksy- toluenu i 3,8 g butylowanego hydroksyanizolu do¬ daje sie do 20,0 g alkoholu benzylowego i miesza sie. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 50°C, az do rozpuszczenia przeciwutleniaczy w alkoholu.Nastepnie otrzymany roztwór razem z 40,0 g mo¬ nooleinianu polioksyetylenosorbitanu dodaje sie do 205.0 g postaci alkoholowej witaminy A (3.100.000 jednostek witaminy A na gram). Mieszanine te mie¬ sza sie dokladnie, nastepnie dodaje sie ja do 727,4 g trójestru glicerylowego kwasu kaprylowego.Otrzymuje sie klarowny roztwór o bursztyno¬ wym zabarwieniu i malej lepkosci, który zawiera okolo 500.000 jednostek miedzynarodowych witami¬ ny A na jeden mililitr. 20 15 20 25 30 35 40 . 45 50 55 6050514 8 Przyklad IV- Postepuje sie analogicznie jak . w przykladzie III, z tym wyjatkiem, ze zamiast 724,4 g trójestru glicerylowego kwasu kaprylowego stosuje sie te sama ilosc trójestru glicerylowego mieszaniny kwasów, kapronowego, kaprynowego 5 i laurynowego. Mieszanina kwasów zawiera okolo 65% kwasu kaprylowego, okolo 25% kwasu kapry¬ nowego i okolo 9% kwasu laurynowego oraz okolo 1,0% kwasu kapronowego.. Otrzymuje sie klarowny, bursztynowo zabarwio- 10 ny roztwór, zawierajacy 500.000 jednostek miedzy¬ narodowych witaminy A w jednym mililitrze.Przyklad V. 1,25 g butylowanego hydroksy- toluenu i 1,25 g butylowanego hydroksyanizolu do- *5 daje sie do 80 g postaci alkoholowej witaminy A.Powstala mieszanine ogrzewa sie do temperatury okolo 60°C. Nastepnie dodaje sie 10,0 g monoole¬ inianu polioksyetylenosorbitanu i miesza sie do¬ kladnie, po czym dodaje sie 20,0 g alkoholu benzy- 20 lowego i roztwór miesza sie. Otrzymany roztwór dodaje sie w koncu do 887,5 g trójestru glicerylo¬ wego kwasu kaprynowego i dobrze miesza sie ze soba.Otrzymuje sie klarowny, slabo lepki, bursztyno- 25 wo zabarwiony roztwór, zawierajacy 200.000 jed¬ nostek miedzynarodowych witaminy A w jednym mililitrze.Przyklad VI. Postepuje sie analogicznie jak 30 w przykladzie V, z ta róznica, ze zamiast 887,5 g trójestru glicerylowego kwasu kaprynowego stosu¬ je sie te sama ilosc trójestru glicerylowego miesza¬ niny kwasów, kapronowego, kaprylowego,. kapry¬ nowego i laurynowego. Mieszanina kwasów sklada 35 sie z okolo 65% kwasu kaprylowego, 25% kwasu kaprynowego, 9% kwasu laurynowego i okolo 1% kwasu kapronowego.Otrzymany produkt jest klarownym, bursztyno¬ wo zabarwionym, slabo lepkim roztworem, zawie- 40 rajacym 200.000 jednostek miedzynarodowych wi¬ taminy A w jednym mililitrze.Przyklad VII. 1,45 g witaminy D2 (kalcyfe- rolu) 40.000.000 jednostek miedzynarodowych na 45 1 g), 3,80 g butylowanego hydroksytoluenu i 3,80 g butylowanego hydroksyanizolu rozpuszcza sie w 20,0 g alkoholu benzylowego w temperaturze oko¬ lo 50°C. Otrzymany roztwór razem z 4Q,0 g mono¬ oleinianu polioksyetylenosorbitanu, dodaje sie do 50 205 g postaci alkoholowej witaminy A (3.100.000 je¬ dnostek miedzynarodowych na 1 g). Otrzymana mieszanine dodaje sie do 725,95 g trójestru glicery¬ lowego kwasu kaprylowego. Miesza sie az do otrzy¬ mania klarownego produktu. 55 Otrzymuje sie klarowny, slabo lepki, brunatno zabarwiony roztwór, zawierajacy 500.000 jednostek miedzynarodowych witaminy A w jednym milili¬ trze i 50.000 jednostek miedzynarodowych witami¬ ny D2 w jednymmililitrze. 60 Przyklad VIII. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie VII, z ta róznica, ze zamiast 725,95 g trójestru glicerylowego kwasu kaprylowe¬ go stosuje sie taka sama ilosc estru trójglicerylo- 65 wego mieszaniny kwasów kapronowego, kaprylo¬ wego, kaprynowego i laurynowego oraz w miejsce 40,0 g monooleinianu polioksyetylenosorbitanu sto¬ suje sie taka sama ilosc polietyleno-600 mono¬ oleinianu. Czesc kwasowa estru trójglicerylowego sklada sie z okolo 65% kwasu kaprylowego, okolo 25% kwasu kaprynowego, okolo 9% kwasu laury¬ nowego i okolo 1,0% kwasu kapronowego.Otrzymuje sie klarowny, o malej lepkosci, bur¬ sztynowo zabarwiony roztwór, zawierajacy 500.000 jednostek miedzynarodowych witaminy A w jed¬ nym mililitrze i okolo 50.000 jednostek miedzyna¬ rodowych witaminy D2 w jednym mililitrze.Przyklad IX. 3,8 g butylowanego hydroksy¬ toluenu i 3,8 g butylowanego hydroksyanizolu do¬ daje sie do 20,0 g alkoholu benzylowego w tempe¬ raturze 50°C i rozpuszcza sie w nim. Otrzymany roztwór, razem z 40,0 g monooleinianu polioksyety¬ lenosorbitanu i 105,0 g witaminy E (a-tokoferolu) (1.100 jednostek miedzynarodowych na 1 g) dodaje sie do 205,0 g postaci alkoholowej witaminy A (3.100.000 jednostek miedzynarodowych na 1 g) i do¬ kladnie miesza sie razem. Nastepnie dodaje sie 622,4 g trójesitru glicerylowego mieszaniny kwasów kaprylowego, kaprynowego i kapronowego i mie¬ sza sie az do otrzymania klarownego produktu.Czesc kwasowa estru sklada sie z okolo 70% kwasu kaprylowego, okolo 25% kwasu kaprynowego i oko-, lo 5% kwasu kapronowego.Otrzymany produkt jest bursztynowo zabarwio¬ nym roztworem o malej lepkosci, który zawiera 5ou.uc0 jednostek miedzynarodowych witaminy A w jednym mililitrze i 100 jednostek miedzynarodo¬ wych witaminy E w jednym mililitrze.Przyklad X. 1,45 g witaminy D2 Kalcyfero¬ lu), (40.000.000 jednostek miedzynarodowych na 1 g), 3,80 g estru butylowego hydroksytoluenu i 3,80 g butylowanego hydroksyanizolu dodaje sie do 20,0 g alkoholu benzylowego i rozpuszcza sie w temperaturze okolo 50CC. Otrzymany roztwór ra¬ zem z 52.50 g witaminy E (a-tokoferol), (1.100 je¬ dnostek miedzynarodowych na 1 g) oraz 40,9 g mo¬ nooleinianu polioksyetylenosorbitanu dodaje sie-do . 205,0 g postaci alkoholowej witaminy A (3.100.000 jednostek miedzynarodowych na 1 g. Otrzymana mieszanine miesza sie dokladnie, a nasteprie do¬ daje sie 673,45 g trójestru glicerylowego mieszani¬ ny kwasów kaprynowego, kaprylowego, kaprono¬ wego i laurynowego i miesza sie razem. Stosowany ester glicerylowy byl taki sam jak w przykla¬ dzie VIII.Otrzymuje sie klarowny, o malej lepkosci, bur¬ sztynowo zabarwiony roztwór o zawartosci 500.000 jednostek miedzynarodowych witaminy A w jed¬ nym mililitrze, 50.000 jednostek miedzynarodowych witaminy D2 w jednym mililitrze i 50 jednostek miedzynarodowych witaminy E w jednym mili¬ litrze.Przyklad XI. 500,0 g witaminy E (a-tokofe¬ rol) (1.100 jednostek miedzynarodowych na 1 g) do¬ daje sie do 40,0 g monooleinianu polioksyetyleno¬ sorbitanu i dokladnie miesza az produkt stanie sie klarowny. Nastepnie dodaje sie 440,0 g trójestru9 50514 10 glicerylowego mieszaniny kwasów kaprynowego, kaprylowego, kapronowego i laurynowego oraz 20,0 g alkoholu benzylowego. Calosc miesza sie do¬ kladnie i otrzymuje klarowny, brunatno zabarwio¬ ny roztwór, o malej lepkosci, zawierajacy 500 jed¬ nostek miedzynarodowych witaminy E w jednym mililitrze. Stosowany trójester glicerylowy jest taki sam jak stosowany w przykladzie VIII.Przyklad XII. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie XI, z ta róznica, ze zamiast 440,0 g trójestru glicerylowego mieszaniny kwasów kapry¬ nowego, kaprylowego, kapronowego i laurynowego stosuje sie taka sama ilosc trójestru glicerylowego mieszaniny kwasów kaprynowego, kaprylowego, i kapronowego oraz zamiast 40,0 g monooleinianu polioksyetylenosorbitanu te sama ilosc rycynoole- janu polietylenoglikolu-400. Ester trój glicerylowy jest taki sam jak stosowany zgodnie z przykla¬ dem II.Otrzymuje sie klarowny, brunatno zabarwiony roztwór, który zawiera 500 jednostek miedzynaro¬ dowych witaminy E w jednym mililitrze. PL