PL49832B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 25.VII.1961 Francja Opublikowano: 31.VII.1965 49832 KI. 12 o, 16 MKP C 07 i UKD ty J&IUIOTEK UUaeónP ! PoliHrt 'He*"' '•"W Wlasciciel patentu: Societs (TEtudes Scientifiaues et Industrielles de T Ile-de-France, Longjumeato (Francja) Sposób wytwarzania podstawionych N — (III — rzed. aminoalkilo) — benzamidów, ich soli addycyjnych i czwartorzedowych zwiazków amoniowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pod¬ stawionych N — (III — rzed. aminoalkilo) — ben¬ zamidów, ich soli i czwartorzedowych, zwiazków amoniowych.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiaz¬ ki o bardzo dobrych wlasciwosciach farmakolo¬ gicznych, które moga byc stosowane jako srodki neuroleptyczne, psycholeptyczne, uspakajace, usmierzajace, przeciw chorobie morskiej i po¬ wietrznej, jako srodki przeciwkonwulsyjne, prze¬ ciwgoraczkowe, antyhistaminowe, przeciw swedze¬ niu i przeciw -kaszlowi.Benzamidy otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku przedstawia wzór ogólny 1, w którym A oznacza wodór lub rodnik alkilowy taki jak CH3, C2H5, C3H7 izo-C3H7, nCqH2q + i izo-CqH2q +i lub rodnik alkilenowy taki jak CH = CH2, CH2 —CH = = CH2 lub .rodnik o wzorze 2, X, Y i Z oznacza¬ ja wodór albo chlorowiec taki jak Cl, Br, F lub rodnik alkoksylowy, taki jak OCH3, OC2H5, OnC3H7, 0-izo-C3H7, On(CqH2q + 1), 0-izo-(CqH2q +i) lub rodnik o wzorze 3 lub grupe aminowa, alkiloami- nowa lub acyloaminowa lub grupe acylowa o ni¬ skim ciezarze czasteczkowym, taka jak COCH3, COC2H5 itd, lub rodnik merkapto SR7, w którym R7 jest niskoczasteczkowym rodnikiem o wzorze 4, w którym R8 i R9 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja wodór lub niskoczasteczkowe rodniki alkilowe na przyklad CH3, C2H5 itd., lub rodnik C(Hal)3, w którym Hal = Cl, Br lub F. W oznacza rodnik alkilenowy, korzystnie o 2—4 atomach we¬ gla np. -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- -CH2CH(CH3)CH2-, Rx, R2, R3, R4, R5, R6, sa rodni¬ kami alkilowymi takimi samymi lub róznymi, ni- 5 skoczasteczkowymi, korzystnie o 1—6 atomach wegla, grup o wzorach 5, 6 i 7, które moga two¬ rzyc pierscienie heterocykliczne 5-cio lub 6-cio czlonowe takie jak morfolinowy, piperydynowy, pirolidynowy, piperazynowy N-alkilopiperazynowy, io N-alkilosulfonylopiperazynowy, imidazolinowy.Wynalazek obejmuje równiez sposób wytwarza¬ nia soli wyzej opisanych zasadowych amidów. Sa to sole addycyjne farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych kwasów i czwartorzedowe sole amonowe.Sole addycyjne z kwasem otrzymuje sie przez reakcje zasadowych benzamidów z kwasem takim jak kwas solny, brornowodórowy, jodowodorowy, fosforowy, siarkowy, cytrynowy, winowy, mleko¬ wy, octowy, etanosulfonowy lub z kwasami takimi jak kwas dwuffenylooctowy. Otrzymuje sie sole o bardzo malej rozpuszczalnosci, które umozliwia¬ ja powolna absorpcje zwiazku w organizmie i w rezultacie sporzadzanie postaci leku o prze- 25 dluzonym dzialaniu.Czwartorzedowe zwiazki amoniowe otrzymuje sie przez dzialanie na IH-rzed. benzamidy w posiaci zasady czynnikiem alkilujacym, alifatycznym lub aromatycznym, takim jak chlorek metylu, bromek 30 metylu, jodek metylu, siarczan dwumetylu, ben- 15 20 4983249832 3 ##;:¦*. '• , * „-¦ • zenosulfonian metylu, p-toluenosulfonian metylu, bromek etylu, bromek propylu, chlorek benzylu itd.Benzamidy wedlug wynalazku wytwarza sie latwo, wychodzac z mono-dwu- lub trójpodsta- 5 wionych kwasów o-alkoksybenzoesowych (wzór 8,) W tym celu mono-, dwu- lub trójpodstawiony kwas o-alkoksybenzoesowy przeprowadza sie w odpowiedni chlorek kwasowy (wzór 9), przez traktowanie czynnikiem chlorowcujacym takim 10 jaknyilorek tionylu. W nastepnym stadium wpro- Wacfitti sie w reakcje otrzymany chlorek mono-, 'i asymetrycznie podstawiona dwuamina o wzorze 10 w srodowisku takim, ze otrzymany chlorowo- 15 ^dorek zasadowego benzamidu mozna odzyskiwac AU :H O £J$Ft. etanie czystym przez odsaczenie i wysuszenie, po czym ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób wolny benzamid. W tych warunkach kwas chlorowodorowy utworzony w trakcie reakcji, zo- 20 bojetnia III-rzed. grupe aminowa utworzonego benzamidu. Jako obojetne rozpuszczalniki stosuje sie aceton, metyloetyloketon, benzen, toluen lub eter. ^ Reakcje prowadzi sie w niskiej temperaturze, 25 korzystnie 0—5° C.W celu uzyskania wolnego, zasadowego benza¬ midu, postepuje sie w ten sposób, ze roztwór chlorowodorku silnie, alkalizuje sie, a wytracony osad przemywa kilkakrotnie woda i suszy.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek bez ograniczania go.Przyklad I. Chlorowodorek N-(2-dwuetyIo- aminoetylo) — 2-metoksy-3-chlorobenzamidu. 36 g (0.193 mola) kwasu 2-metoksy-3-chloroben- 35 zoesowego wprowadza sie w kilkU porcjach do 46 g (0.386 mola) chlorku tionylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 4 godziny w lazni wodnej. Nadmiar chlorku tionylu odpedza sie pod próznia. Otrzy¬ many chlorek 2-metoksy-3-chlorobenzoilu (40 g) 40 rozpuszcza sie w 40 ml metyloetyloketonu i wkra- pla do 22 g (1.9 mola) N,N-dwuetyloetylenodwua- miny uprzednio rozpuszczonej w 100 ml metylo¬ etyloketonu przy czym utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w temperaturze 0—5°C. Utworzony 45 chlorowodorek N — (2-dwuetyloaminoetylo)-2-me- toksy-3-chlorobenzamidu wytraca sie, pozostawia go na noc, odsacza, przemywa 2-krotnie 40 ml me¬ tyloetyloketonu. Otrzymuje sie bialy produkt o temperaturze topnienia 137°C, z wydajnoscia 50 82,5%.W podobny sposób mozna wytworzyc inne chlo¬ rowodorki N — (III-rzed. aminoalkilo) — 2-meto- ksy-3-chlorobenzamidu.Przyklad II. Chlorowodorek N-(2-dwuetylo- 55 aminoetylo)-2-metoksy-4-fluorobenzamidu. 89 g (0.52 mola) kwasu 2-metoksy-4-fluorobenzo- esowego dodaje sie porcjami do 124 g (1.04 mola) chlorku tionylu. Gdy caly kwas rozpusci sie, roz¬ twór ogrzewa sie 2 godziny w lazni wodnej. Nad- 60 miar chlorku tionylu oddestylowuje sie pod próz¬ nia": Chlorek 2-metoksy-4-fluorobenzoilu krystali¬ zuje (81 g — wydajnosc 83%), rozpuszcza sie go w 120 ml metyloetyloketonu i wkrapla do 55 g (0.475 mola) N, N-dwuetyloetylenodwuaminy roz- 65 puszczonej w 200 ml metyloetyloketonu i utrzy¬ muje mieszanine w temperaturze 0—5°C.Wytraca sie chlorowodorek N-(2-dwuetyloamino- etylo)-2-metoksy-4-fluorobenzamidu. Po pozosta¬ wieniu na 24 godziny saczy sie i przemywa mety- loetyloketonem. Otrzymany bialy produkt topnie¬ je w temperaturze 161°C (wydajnosc 93°/o).Przyklad III. Fosforan N-(2-dwuetyloaniino- etylo)-2,4-dwumetoksybenzamidu. 55 g (0.3 mola) kwasu 2,4-dwumetoksybenzoeso- wego wlewa sie do 54 g (0.45 mola) chlorku tiony¬ lu i 50 ml benzenu. Mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej do calkowitego rozpuszczenia kwasu.Nastepnie ogrzewa sie 1 godzine do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje benzen i nadmiar chlorku tionylu. Otrzymany chlorek 2,4-dwumetoksybenzoilu rozpuszcza sie w 60 ml acetonu i wkrapla kroplami do 37 g (0.3 mola) N, N-dwuetyloetylenodwuaminy rozpuszczonej w 170 ml acetonu i utrzymuje w temperaturze 0— —5°C. Dodaje sie 700 ml wody i 20% - owego- amoniaku, azeby wytracic zasade, która ekstrahuje sie 400 ml chlorku metylenu. Chlorek metylenu odpedza sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml alkoholu o mocy 25° "i dodaje do utworzonego roztworu 22 g kwasu fosforowego 85°/o-owego rozpuszczonego w 100 ml 95° alkoholu.Fosforan N-(2-dwuetyloaminoetylo) -2,4-dwume- toksybenzamidu wytraca sie, po czym odsacza sie go, przemywa 100 ml 95° alkoholu i przekrystali- zowuje z alkoholu metylowego. Otrzymuje sie bia¬ ly produkt topniejacy w temperaturze 182°C.Przyklad IV. Cholorowodorek N-(2-dwuety- loaminoetylo)-2-metoksy-5-fluorobenzamidu. 74 g (0.42 mola) kwasu 2-metqksy-5-fluoroben- zoesowego rozpuszcza sie na zimno w 80 g chlor¬ ku tionylu. Chlorek 2-metoksy-5-fluorobenzoilu krystalizuje natychmiast. Odpedza sie nadmiar chlorku tionylu w prózni. 78 g otrzymanego chlor¬ ku kwasowego rozpuszcza sie w 90 ml metyloety¬ loketonu i wkrapla utrzymujac temperature 0— —5°C, do 48 g (0.42 mola) N, N-dwuetylóetyleno- dwuaminy. Chlorowodorek N-(2-dwuetyloamino- etylo)-2-metoksy-5-fluorobenzamidu wytraca sie, odsaczony przemywa na filtrze metyloetyloketo- nem. Otrzymuje sie 113 g (wydajnosc 49%) pro¬ duktu topiacego sie w temperaturze 161—162°C.Przyklad V. Dwuchlorowodorek N-(2-dwu- etyloaminoetylo)-2-metoksy-5-aminobenzamidu.Do 68 g N, N-dwuetyloetylenodwuaminy w 250 ml metyloetyloketonu dodaje sie powoli mieszajac 126 g chlorku 2-metoksy-5-nitrobenzoilu rozpusz¬ czonego w 250 ml metyloetyloketonu * utrzymujac temperature w trakcie reakcji ponizej 8°C. Wy¬ traca sie chlorowodorek 5-nitrobenzamidu, który odsacza sie i przemywa dwukrotnie 60 ml mety¬ loetyloketonu. Otrzymuje sie 178 g produktu (wy¬ dajnosc 92%), topiacego sie w temperaturze 195°C.Chlorowodorek przeksztalca sie w zasade dziala¬ jac . malym nadmiarem amoniaku. Wytracona za¬ sade odsacza sie (temperatura topnienia 108— —109°C), rozpuszcza w 290 ml alkoholu metylo¬ wego i redukuje na goraco pod cisnieniem w obec¬ nosci niklu Raney'a.Po zakonczeniu uwodornienia odsacza sie nikiel,p 6 odpedza alkohol metylowy i wytwarza z surowej zasady rozpuszczonej w 500 ml alkoholu izopropy¬ lowego dwuchlorowodorek. Otrzymany chlorowo¬ dorek odsacza sie i przekrystalizowuje z 1230 ml metanolu: Otrzymuje sie 136 g produktu (wydaj¬ nosc 85°/o) topniejacego w temperaturze 210°C.Dwuchlorowodorek krystalizuje z jedna czasteczka wody.Przyklad VI. Chlorowodorek N-(2-dwuety- loaminoetylo)-2-metoksy -5- dwumetylosulfamido- benzamidu. 69 g (0.27 mola) kwasu 2-metoksy-5-dwumetylo- sulfamidobenzoesowego ogrzewa sie 2 i pól godzi¬ ny z 64 g (0.54 mola) chlorku tionylu. Do otrzy¬ manego goracego roztworu dodaje sia 250 ml ete¬ ru naftowego. Wytracony chlorek 2-metoksy-5- -dwumetylosulfamidobenzoilu odsacza sie, przemy¬ wa eterem naftowym i suszy w prózni (72 g wy¬ dajnosc 97°/o). 72 g chlorku 2-metoksy^5-dwumetylosulfamido- benzoilu rozpuszcza sie w 100 ml metyloetyloketo- nu i wkrapla do 30 g (0.26 mola) N, N-dwuetyloety- lenoclwuaminy uprzednio rozpuszczonej w 200 ml metyloetyloketonu, utrzymujac temperature 0— —5°C.Chlorowodorek N-(2-dwuetyloaminoetylo)-2-me- toksy-5-dwumetylosulfamidobenzamidu wytracony odsacza sie, przemywa na filtrze metyloetyloketo- nem (temperatura topnienia 133^134° C, wydaj¬ nosc 86%).Chlorowodorek otrzymany w wyzej podany spo¬ sób, rozpuszcza sie w 200 ml wody i roztwór ten alkalizuje sie silnie amoniakiem 5. Po odsaczeniu, wymyciu woda i wysuszeniu na powietrzu, otrzy¬ muje sie zasadowy N-(dwuetyloaminoetylo)-2-me- toksy-5-dwumetylosulfamidobenzamidu o tempera¬ turze topnienia 116—117°C z wydajnoscia 86°/o w stosunku do wyjsciowego chlorowodorku.Przyklad VII. Chlorowodorek N-(2-dwuety- loaminoetylo)- 2-metoksy -5- sulfamidobenzamidu wytwarza sie w sposób podobny jak w przykladzie VI, wychodzac z 66 g (0.3 mola) kwasu 2-metoksy- -5-sulfamidobenzoesowego, otrzymujac 55 g pro¬ duktu (80°/o wydajnosci), o temperaturze topnie¬ nia 183—185°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek N-(2-dwuety- loaminoetylo) -2- metoksy -3,5 -dwuchlorobenza- midu. 88 g (0.4 mola) kwasu 2-metoksy-3,5-dwuchloro- benzoesowego ogrzewa sie w lazni wodnej z 92 g (0.8 mola) chlorku tionylu az do zupelnego roz¬ puszczenia, co wymaga okolo 8 i pól godziny.Odpedza sie nadmiar chlorku tionylu i destyluje utworzony chlorek 2-metoksy-3,5-dwuchlorobenzo- ilu, (temperatura wrzenia przy 17—18 mm Hg 146—148°C, temperatura topnienia 42°C). 70 g otrzymanego chlorku kwasowego (72°/o wy¬ dajnosci) rozpuszcza sie w 50 ml metyloetyloketonu i wkrapla w temperaturze 0—5°C do roztworu 34 g N, N-dwuetyloetylenodwuaminy rozpuszczonej w 100 ml metyloetyloketonu.Utworzony chlorowodorek N-(2-dwuetyloamino- etylo)-2-metoksy-3,5-dwuchlorobenzamidu szybko krystalizuje pod koniec reakcji, po czym odsacza sie go i przemywa metyloetylóketonem. Jest to 6 * produkt l?ialy, o temperaturze topnienia 114— —115°C (wydajnosc 89°/o), który mozna przekry- stalizowac z acetonu, (lgwlml acetonu na go¬ raco). 5 W podobny sposób mozna otrzymywac wycho¬ dzac z chlorku 2-metoksy-3,5-dwuchlorobenzoilu: Chlorowodorek N-(2-dwumetyloaminoetylo)-2- -metoksy-3,5- dwuchlorobenzamidu przez reakcje chlorku kwasowego z N, N-dwumetyloetylenodwu- ib amina. Temperatura topnienia 80°C z 1 molem wody krystalizacyjnej, 147°C — bezwodnego.Chlorowodorek N-(3-dwuetyloaminopropylo)-2- -metoksy-3,5-dwuchlorobenzamidu przez reakcje chlorku kwasowego z N, N-dwuetyloaminopropylo- 15 amina. Temperatura topnienia 87—90°C.Chlorowodorek N-(piperydynoetylo)-2-metoksy- -3,5-dwuchlorobenzamidu, przez reakcje chlorku kwasowego z piperydynoetyloamina. Temperatura topnienia lii—112°C. 20 Chlorowodorek N-(nfbrfolinoetylo)-2-metoksy- -3,5-dwuchlorobenzamidu przez reakcje chlorku kwasowego z morfblinoetyloamina. Temperatura topnienia 87—88 °C.Chlorowodorek N-(4-metylo-piperazynoetylo)-2- 25 -metoksy-3,5-dwuchlorobenzamidu przez reakcje chlorku kwasowego z 4-metylopiperazynoetyloami- na. Temperaura topnienia 153°C.Przyklad IX. Jodometylan N-(2-dwuetylo- aminoetylo)-2-metoksy-3,5-dwuchlorobenzamidu. 30 Do 87 g (0.27 mola) N-(2-dwuetyloaminoetylo)-2- -metoksy-3,5-dwuchlorobenzamidu rozpuszczonego w 250 ml acetonu dodaje sie 38 g (0.27 mola) jodku metylu rozpuszczonego wx50 ml acetonu. Wystepuje szybka krystalizacja jodometylanu z ogrzaniem, 35 wiec oziebia sie, pozostawia do przereagowania przez noc, nastepnie odsacza, przemywa acetonem i suszy.Jodometylan N-(2-dwuetyloaminoetylo)-2-metok- sy-3»5-dwuchlorobenzamidu przekrystalizowuje sie 40 z 210 ml acetonu. Otrzymuje sie 120 g produktu, o temperaturze topnienia 164—165°C (wydajnosc 90%).Przyklad X. Dwufenylooctan N-(2-dwuety- loaminoetylo)-2-metoksy-3,5-dwuchlorobenzamidu. 45 60 g (0,17 mola) chlorowodorku N-(2-dwuetylo- aminoetylo) -2-metoksy -3,5 -dwuchlorobenzamidu rozpuszcza sie w 90 ml wody. 36 g (0.17 mola) kwasu dwufenylooctowego przeprowadzacie w sól sodowa przez dodanie 17 ml NaOH 10 n i 60 ml 50 wody. Dwa roztwory miesza sie. Krystalizacja jest powolna. Pod koniec drugiego dnia pozostawienia w spokoju jest zakonczona. Wówczas saczy sie osad i przemywa woda az do, zaniku jonów Cl.Sól ta jest bardzo, slabo rozpuszczalna w wodzie, 55 mozna ja stosowac jako preparat o przedluzonym dzialaniu terapeutycznym.Przyklad XI. Fosforan N-(2-dwuetyloamino- etylo)-3,5-dwubromobenzamidu. 67 g (0.2 mola) chlorku kwasu 2-metoksy-3,5- 60 -dwubromobenzoesowego i 23 g (0.2 mola) N, N- -dwuetyloetylenodwuaminy wprowadza sie w re¬ akcje i utworzony chlorowodorek rozpuszcza sie w 300 ml wody, alkalizuje 30 ml amoniaku i uwol¬ niona zasade ekstrahuje 200 ml chlorku metylenu. 65 Roztwór przemywa sie woda. Oddestylowuje chlo-49832 8 rek metylenu. Otrzymuje sie 72 g zasady (87%), która rozpuszcza sie w 100 ml alkoholu absolut¬ nego i dodaje 30 g 85%-owego kwasu fosforowego rozpuszczonego w 50 ml alkoholu absolutnego.Fosforan N-(2-dwuetylóaminoetylo)-3,5-dwubro- mobenzamidu wytraca sie, odsacza sie go, przemy¬ wa i otrzymuje produkt jasno-bezowy o tempera¬ turze topnienia 127—128° C.Przyklad XII. Fosforan N-(2-dwuetyloami- noetylo)-2^metoksy-.3-chloro-5-bromobenzamidu.W sposób taki jak w przykladzie VIII i X, wy¬ chodzac z chlorku 2-metoksy-3-chloro-5-bromo- benzoilu i N, N-dwuetyloetylenodwuaminy otrzy¬ muje sie fosforan N-(2-dwuetyloaminoetylo)-2-me- toksy-3-chloro-5-bromobenzamidu, w postaci ja- sno-bezowego produktu o temperaturze topnienia 134—135°C.Przyklad XIII. Fosforan N-(2-dwuetyloami- noetylo)-2-metoksy-3-bromo-5-chlorobenzamidu.W taki sam sposób jak w przykladach VIII i X wychodzac z chlorku 2-metoksy-3-bromo-5-chloro- benzoilu i N, N-dwuetylenocfwuaminy otrzymuje sie fosforan N-(2-dwuetyloaminoetylo)-2-metoksy- -3-bromo-5-chlorobenzamidu w postaci bialego produktu, o temperaturze topnienia 126—127 °C.Przyklad XIV, Chlorowodorek N-(2-dwuety- loaminoetylo) -2-metoksy -3-chloro- 5-fluoroben- zamidu.W taki sam sposób jak w przykladzie VIII, wy¬ chodzac z chlorku 2-metoksy-3-chloro-5-fluoroben- zoilu i N, N-dwuetyloetylenodwuaminy otrzymuje sie chlorowodorek N-(2-dwuetyloaminoetylo)-2-me- toksy-3-chloro-5^fluorobenzamidu z wydajnoscia 85Vo w postaci stalego, bialego produktu, o tempe¬ raturze topnienia 125—126° C.Przyklad XV. Fosforan N-(2-dwuetyloamino- etylo)-2^metpksy-3-chloro-5-metoksybenzamidu. 61 g (0.£81 mola) kwasii 2,5-dwumetoksy-3-chlo- robenzoesowego, ogrzewa sie 5 godzin na lazni wodnej z 67 g (0.56 mola) chlorku tionylu. Nad¬ miar chlorku tionylu usuwa sie pod próznia. Utwo¬ rzony chlorek 2,5-dwumetoksy-3-chlorobenzoilu, rozpuszcza sie w 200 ml eteru naftowego, wytraca, odsacza, przemywa eterem naftowym i suszy nad P2Os. Otrzymuje sie 59 g produktu. Wydajnosc 92%. 59 g (0.25) otrzymanego chlorku kwasowego roz¬ puszcza sie w 150 ml acetonu i wkrapla w tempe¬ raturze 0—5°C do 29 g (0.25 mola) N, N-dwuetylo¬ etylenodwuaminy. Dodaje sie 800 ml wody i 25 ml 30%-owego wodorotlenku sodowego. Utworzona za¬ sada N-(2-dwuetyloaminoetylo)-2,5-dwumetoksy-3- -chloro-benzamidu wytraca sie, ekstrahuje sie ja chlorkiem metylu (400 ml) i po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie 55 g zasady (wydaj¬ nosc 70%), która rozpuszcza sie na zimno w 150 ml alkoholu i dodaje sie 20 g kwasu fosforowego 85%-owego, fosforan benzamidu krystalizuje, od¬ sacza sie go, przemywa zimnym alkoholem abso¬ lutnym i otrzymuje bialy krystaliczny produkt topniejacy w temperaturze 146—147°C.Przyklad XVI. Chlorowodorek N-(2-dwuety- loaminoetylo)-2-metoksy-4,5-dwuchlorobenzamidu. 99 g (0.44 mola) kwasu 2-metoksy-4,5-dwuchlo- 25 robenzoesowego dodaje sie w 3 porcjach do 105 g (0.9 mola) chlorku tionylu, po czym ogrzewa 3 go¬ dziny na lazni wodnej do temperatury 50—60° C.Odpedza sie nadmiar chlorku tionylu i otrzymuje 5 105 g chlorku 2-metoksy-4,5-dwuchlorobenzoilu.Nastepnie wkrapla sie ten chlorek kwasowy, po rozpuszczeniu w 200 ml metyloetyloketonu do 50 g, N, N-dwuetyloetylenodwuaminy rozpuszczo¬ nej w 150 ml metyloetyloketonu, w temperaturze 10 0-^4°C. Krystalizacja chlorowodorku N-(2-dwu- etyloaminoetylo) -2-metoksy -4,5-dwuchlorobenza- midu zaczyna sie po wprowadzeniu okolo 2/3 chlor¬ ku Kwasowego.Po odstaniu w ciagu 2 godzin produkt odsacza is sie, przemywa na filtrze okolo 300 ml metyloety¬ loketonu. Otrzymuje sie 103 g (wydajnosc 67%) chlorowodorku topiacego sie w temperaturze 196— —198°C, latwo krystalizujacego z alkoholu izopro- pylowym. 20 Przyklad XVII. Dwuchlorowodorek N-(2- -dwuetyloaminoetylo) -2-metoksy -4-amino-5-chlo- robenzamidu. 80 g (0.3 mola) N-(2-dwuetyloaminoetylo)-«2-me- toksy-4-aminobenzamidu rozpuszcza sie w 150 ml kwasu octowego malymi porcjami. Calosc oziebia sie i dodaje 45 g (0.45 mola) bezwodnika octowego i otrzymany roztwór ogrzewa sie 2 godziny na lazni wodnej, po czym oziebia sie, przenosi do kol- 30 by zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i rure doprowadzajaca chlor. Miesza sie i przepuszcza strumien chloru utrzymujac temperature 20°— —25°C. Mieszanie kontynuuje sie jeszcze w ciagu godziny po zakonczeniu absorbcji chloru. 35 Otrzymana mieszanine wylewa sie do 2 litrów wody i wytraca wolna zasade 30%-owym wodoro¬ tlenkiem sodowym. Wytracona zasade ekstrahuje sie 400 ml chlorku metylenu. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika utworzony N-(2-dwuetyloaminoetylo)- 40 -2-metoksy-4-acetamino-5-chlorobenzamid krysta¬ lizuje (temperatura topnienia 86—87°C) wydajnosc 95%. W celu otrzymania odpowiedniej, pochodnej aminowej dziala sie na 109 g zasady podczas mie¬ szania w kolbie z 300 ml stezonego 35—36%-owego 45 kwasu solnego i 600 ml wody. Calosc ogrzewa sie na lazni wodnej do rozpuszczenia i utrzymuje przez 90 minut w temperaturze wrzenia, po czym oziebia, rozciencza 1 litrem wody i zobojetnia okolo 350 ml 30%-owego wodorotlenku sodowego. 50 Utworzony N-(2-dwuetyloamino)-2-metoksy-4- -amino-5-chlorobenzamid krystalizuje po czym saczy sie i przemywa woda. Temperatura topnie¬ nia 122°C (wydajnosc 74%). W celu otrzymania odpowiedniego chlorowodorku rozpuszcza sie za- „ sade w absolutnym alkoholu (3 objetosci) i do 55 utworzonego roztworu dodaje 5n alkoholowego roztworu chlorowodoru. Dwuchlorowodorek wytra¬ ca sie, odsacza i przemywa alkoholem. Otrzymuje sie bialy, staly produkt, o temperaturze topnie- 60 nia 134^135°C.Przyklad XVIII. Chlorowodorek N-(2-dwu- etyloaminoetylo) -2,4-dwumetoksy -5-chlorobenza- midu. 73 g (0.337 mola) kwasu 2,4-dwumetoksy-5- -chlorobenzoesowego miesza sie z 80 g (0.67 mola) 65 chlorku tionylu. Ogrzewa sie 5 godzin, po czym9 utworzony chlorek 2,4-metoksy-5-chlorobenzoilu zadaje sie eterem naftowym, saczy i przemywa eterem naftowym. Otrzymuje sie produkt o tem¬ peraturze topnienia 144°C (74 g wydajnosc 94%). 74 g chlorku kwasowego rozpuszcza sie w 150 ml 5 acetonu i wlewa do 37 g N,N-dwuetyloetylenodwu- aminy rozpuszczonej w 220 ml acetonu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—5°C. Wytracony chlorowodorek N-(2-dwuetyloaminoetylo-2,4-dwu- metoksy-5-chlorobenzamidu odsacza sie i przemy- 10 wa 60 ml acetonu. Jest to staly produkt bialy, o temperaturze topnienia 187°C (wydajnosc 85°/o).Chlorowodorek ten rozpuszcza sie w 250 ml wody i dodaje wodorotlenek sodowy. Po odsacze¬ niu wykrystalizowanej zasady, wymyciu jej woda l5 az do usuniecia jonów chlorowych i wysuszeniu, otrzymuje sie wodny benzamid o temperaturze topnienia 89—90°C, z wydajnoscia, 89%.Przyklad XIX. Chlorowodorek N-(2-dwuety- loaminoetylo)-2,4,5-trójmetoksybenzamidu. 20 47 g (0.22 mola) kwasu 2,4,5-trójmetoksybenzoeso- wego dodaje sie w 3 porcjach do 79 g (0.44 mola) chlorku tionylu, reakcja przebiega burzliwie. Na¬ stepnie ogrzewa sie do temperatury 60°C, masa staje sie ciekla w ciagu okolo 4 godzin. Po ozie- 15 bieniu wytraca sie chlorek 2,4,5-trójmetoksybenzo- ilu, przez dodanie 300 ml eteru naftowego. Odsa¬ cza sie go, przemywa eterem naftowym (wydajnosc 92%, 47 g).Chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 300 ml eteru, 30 i dodaje kroplami w temperaturze Q—5°C do 24 g N, N-dwumetyloetylenodwuaminy rozpuszczonej w 150 ml eteru. Chlorowodorek N-(2-dwuetyloami- noetylo)-2,4,5-trójmetoksybenzamidu wytraca sie i odsacza sie go. Otrzymuje sie 42 g produktu, 35 p temperaturze topnienia 158—159°C.Przyklad XX. Chlorowodorek N-(2-dwuety- loaminoetylo) -2-metoksy -3,4,5- trójchlorobenza- midu. 84 g (0.33 mola) kwasu 2-metoksy-3,4,5-trójchlo- 40 robenzoesowego wlewa sie do 118 chlorku tionylu (0.66 m). Ogrzewa sie 7 godzin na lazni wodnej do temperatury 80° C. Odpedza sie nadmiar chlor¬ ku tionylu i otrzymuje 88 g (97%) chlorku 2-meto- ksy-3,4,5-trójchlorobenzoilu. 45 Chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 120 ml ace¬ tonu i wkrapla w temperaturze 0—5°C do 38 g 10 N, N^dwuetyloetylenodwuaminy rozpuszczonej w 150 ml acetonu. Wytracony chlorowodorek N-(2- -dwuetyloaminoetylo) -2-metoksy -3,4,5-trójchloro- benzamidu odsacza sie, przemywa na filtrze 100 ml acetonu i otrzymuje staly produkt bialy (101 g, wydajnosc 83%) temperatura topnienia 92—93° C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania podstawionych N-(III-rzed. aminoalkilo)-benzamidów, ich soli addycyjnych i czwartorzedowych zwiazków amoniowych o wzo¬ rze 1, w którym A oznacza wodór lub rodnik al¬ kilowy taki jak CH3, C2H5, izo-C3H7, nCqH2q +1» izo-CqH2q +1 lub rodnik alkilenowy taki jak -CH = CH2, -CH2-CH = CH2 lub rodnik o wzorze 2, X, Y i Z oznaczaja wodór lub chlorowiec taki jak Cl, Br i F lub rodnik alkoksylowy taki jak OCH3, OC2H5, OnC3H7, 0-izo-C3H7, On(CqH2q + 2), lub rodnik o wzorze 3 lub grupe aminowa, alki- loaminowa lub acyloaminowa lub niskoczastecz- kowy rodnik acylowy, np. COCH3, lub rodnik mer- kapto o wzorze SR7, w którym R7 oznacza nisko- czasteczkowy rodnik alkilowy taki jak CH3, C2H5 itp. lub rodnik sulfamidowy o wzorze 4, w którym R0 i R9 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja wodór lub rodnik alkilowy niskoczasteczkowy np'. CH3, C2H5 itp., lub rodnik o wzorze C(Hal)3, w któ¬ rym Hal = Cl Br i F, W oznacza rodnik alkileno¬ wy korzystnie o 2—4 atomach wegla np. -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH)3-, a Ri, R2, R3, R4, R5 i R6 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe, o malym ciezarze atomowym, korzystnie o 1—6 atomach wegla grup o wzorze 5, 6 i 7, które mola tworzyc pierscienie heterocykliczne o 5-ciu lub 6-ciu czlonach, takie jak morfolinowy, piperydynylowy, pirolidynowy, pipe- razylowy, N-alkilosulfonylopiperazylowy, imida- zolilowy, znamienny tym, ze dwuamine asymet¬ rycznie podstawiona o wzorze 10 wprowadza sie w reakcje z chlorkiem o-alkoksybenzoilu mono-, dwu lub trójpodstawionym, przy czym proces pro¬ wadzi sie w srodowisku rozpuszczalników korzyst¬ nie takich jak aceton, metyloetyloketon, benzen, toluen lub eter, a wytworzony chlorowodorek za¬ sadowego benzamidu odzyskuje sie w stanie czy¬ stym przez odsaczenie i ewentualnie przeprowa¬ dza sie znany sposób .w wolna zasade. *49832 CO MM W N Sr 7 OA wzór (CH2;n n /R3 wzór r2 ^ O (CVn N Nr6 wzór 3 N wiór! cooh W2Ór4 H2NWN /K1 \ R, wzór W uzórS \«. wzór 6 WN /Rf \. wzór 7/ illBLiOTEKA PZG w Pab. 597-65 300 egz. f. a\ . r. ¦¦ . -P..-WI y,i;tj PL