PL49423B1 - - Google Patents

Description

BIBLIO TEK^ Opublikowano: 25.Y.1965 Urzedu Paienlo*-*^ 49423 K1 12 q, 1/02 MKP C07c :n f UKD CZYTELNIA Ui^du ratentowego Wlasciciel patentu: May & Baker Limited, Dagenham, (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania fenoksy- i fenylotioalkiloamin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych alkiloamin o wlasciwosciach terapeu¬ tycznych.Tymi nowymi alkiloaminami sa fenoksy- i fe- nylotioalkiloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym X oznacza atom tlenu lub siarki, A oznacza lancuch alkilenowy o 2—6 atomach wegla, który moze byc podstawiony dwiema nizszymi grupami alkilowymi, Rlf P2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe al- koksylowa, grupe allilowa lub trójfluorometylowa, albo atom fluoru, chloru, bromu lub wodoru, R4 oznacza albo grupe propafgilowa albo cyklopropy- lowa, a R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa albo alkoskykarbónylowa, oraz sole addy¬ cyjne tych zwiazków z kwasami. ¦ *'¦ Pod okresleniem „nizsze" zastosowanym w opi¬ sie i w zastrzezeniach (przy grupach alkilowej, al- koksylowej i alkoksykarbonylowej nalezy rozu¬ miec, ze kazda z tych grup zawiera najwyzej 4 atomy wegla, uszeregowane w lancuchu prostym lub rozgalezionym.Wspomiarie fenoksy- i fenylotio-alkiloaminy sa silnymi inhibitorami monoaminooksydazy i posia¬ daja uzyteczne wlasciwosci farmakologiczne w le¬ czeniu zaburzen psychicznych. Na przyklad N-me- tylo-N-propargilo-3*(2;,4-dwuchlorofenoks'y)-prop|y- loamiina i jej sole addycyjne z kwasami wplywaja korzystnie na usposobienie pacjentów psychicznie chorych. Oprócz tego wspomniane alkiloaminy 10 15 25 30 dzialaja silnie jako srodki obnizajace cisnienie krwi i dla tego mozna je stosowac do leczenia nadcisnienia. Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których A stanowi prosty lancuch alki¬ lenowy o 2—4 atomach wegla, ewentualnie pod¬ stawiony przy atomie wegla sasiadujacym z ato¬ mem azotu, grupa metylowa, Ri jest podstawni¬ kiem w pozycji ort© w stosunku do grupy amino- alkilooksylowej lub -tio, takim jak grupa mety¬ lowa, metoksylowa i trójfluorometylowa oraz atom fluoru, chloru i bromu, R2 i Rs sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe metylowa, metoksylowa i trójfluorometylowa oraz atom fluoru, chloru, bro¬ mu i wodoru, a R5 stanowi grupe metylowa. Zwiaz¬ kami o szczególnym znaczeniu sa te, w których X oznacza atom tlenu, Rt jest grupa metylowa alfbo chlorowa w pozycji orto, a R2 i R3 sa .takie same lub rózne d oznaczaja atomy chloru lub wodoru albo grupy metylowe, R4 oznacza grupa propargilowa, a R5 oznacza grupe metylowa. Zwiazkami takimi sa na przyklad N-metylo-N-propargilo-2-/o-chlofofe- noksy/-etyloamiina, N-metylo-NHpropargilo-4-/o- -chlorofenoksy/-butyJóamLna, N-metylo-N-propar- gilo-2-/2-6-dwumetylofenoksy/-izopropyloamina, N- Hmetylo-N-propargilo-3-/2-, 4, 6, - trójchlorofeno- ksy/-propyloamina, i N-smetylo*NipropargiIo-3-/2,4- -dwuchlorofenoksy/-propyloamina, oraz ich sole addycyjne z kwasami.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez dzialanie pochodnej alkiloami- 49423s 49423 4 nowej o wzorze P-NHR5 na zdolny do reakcji ester o wzorze Y—O, w których to wzorach jeden z sym¬ boli P i Q oznacza grupe o wzorze 2, a drugi — grupe R4 o znaczeniu podanym poprzednio, Y oz¬ nacza reszte (krwasowa zdolnego do reakcji estru, taka jak atom chlorowca lub reszta kwasu siarko¬ wego albo sulfonowego, a pozostale symbole maja znaczenie podane poprzednio.Wedlug innej postaci wynalazku, zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R$ oznacza grupe alkilowa albo alkoksykarbonylowa wytwarza sie przez dzialanie pochodnej alkiloaminowej o wzorze ogólnym 3 na zwiazek o wzorze Y—RB, w których to wzorach Hg, oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksykar- bonylowa, a pozostale symbole maja znaczenie po¬ dane poprzednio.Wyzej podane reakcje korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter (ha przyklad eter etylowy), alkohol (na przyklad etanol), keton (na przyklad aceton) lub weglowodór (na przyklad benzen lub lekka nafta) albo chlorowcowany weglowodór szeregu benzeno¬ wego, w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad metalu alkalicznego lub jego zwiazku, jak weglan metalu alkalicznego, alkoholan, amidek lub wodorek albo trzeciorzedowa zasada, taka jak trójetyloamina. Srodkiem wiazacym kwas korzyst¬ nie jest nadmiar aminy stanowiacej produkt wyj¬ sciowy o wzorze P-NHR5 lub o wzorze 3.Wedlug dalszej postaci wynalazku, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez dzialanie zwiazkiem o wzorze 4 (w którym II oznacza atom wodoru lub metalu, takiego jak metal alkaliczny, a pozostale symbole maja znaczenie podane poprzednio) na zwiazek o wzorze ogólnym 5 (w którym symbole maja znaczenie podane poprzednio), korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, na przyklad etanol.Wedlug jeszcze innej postaci wynalazku, zwiazki o wzorze 1, w którym R* oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa wytwarza sie przez redukcje amidu o wzorze 6, w którym R4 ma znaczenie podane po¬ przednio, a R* oznacza albo ugrupowanie o wzo¬ rze 7 (w którym Ax oznacza lancuch alkilenowy o 1—5 weglach, które moga byc podstawione dwie¬ ma nizszymi grupami alkilowymi, a Ri, Rt i Ra ma¬ ja znaczenie podane poprzednio, a R" oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, albo R' ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa, zawierajaca do 3 atomów wegla, a RM oznacza ugrupowanie o wzorze 2. Redukcje prowadzi sie korzystnie za po¬ moca wodorku litowoklinowego w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w eterze etylowym.Wedlug jeszcze innej postaci wynalazku, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez odkarboksylowanie estru o wzorze 8 (w którym symbole maja zna¬ czenie podane poprzednio), na przyklad za pomoca ogrzewania samego estru lub w organicznym obo¬ jetnym rozpuszczalniku, majacym temperature wrzenia powyzej 10O°C.Wedlug dalszej odmiennej postaci wynalazku, zwiazki o wzorze 1, w którym R« oznacza atom wodoru, wytwarza sie .przez redukcje w iminie o wzorze 0 (w którym symbole maja znaczenie podane poprzednio) ugrupowania -CHpN— do —CH2 — NH—, na (przyklad za pomoca wodorku sodowoborowego, lub gdy R* oznacza grupe cy- kloprbpylowa za pomoca wodoru w obecnosci od- 5 powiedniego katalizatora uwodorniania, takiego jak nikiel Raney'a, tlenek platyny lub wegiel pal¬ ladowy.Wedlug innej postaci wynalazku, zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R4 oznacza grupe propargilowa, 10 a R» oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, wy¬ twarza sie przez dzialanie drugorzedowa amina o wzorze ogólnym 10, (w którym RB" oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie podane poprzednio) na form- 15 aldehyd i acetylen w obecnosci acetylenku mie- dziawego.Wedlug jeszcze innej postaci wynalazku, zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupe propargi¬ lowa, wytwarza sie przez odszczepienie chlorowco- 20 wodoru ze zwiazków o wzorze ogólnym 11, (w któ¬ rym R4 oznacza grupe 2- lub 3-bromo-, chloro- albo jodoallilowa, albo grupe 2,3-dwubromo-, 2,3-dwu- chloro- lub 2,3-dwujodopropylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane poprzednio), przez 25 traktowanie amidkiem sodowym w cieklym amo¬ niaku.Nadto, zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rs oznacza grupe metylowa, mozna wytworzyc przez redukcje odpowiednich zwiazków o wzorze 30 ogólnym 1, w którym RB oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa, za pomoca wodorku litowo- glinowego w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, na przyklad w eterze etylowym.Jezeli fenoksy- i fenylotio-alkiloaminy o wzorze 35 ogólnym 1 stosuje sie do celów terapeutycznych w postaci soli addycyjnych z kwasami, to rozumie sie, ze tylko takie sole moga byc stosowane w praktyce, których aniony sa stosunkowo nieszkod¬ liwe dla organizmu ludzkiego przy stosowaniu w 40 dawkach leczniczych, tak ze korzystne wlasciwosci fizjologiczne zwiazków macierzystych nie sa ni¬ weczone ubocznym dzialaniem przypisywanym tym anionom. Innymi slowy uwzgledniane sa tylko so¬ le nietoksyczne. Odpowiednie sole addycyjne z 45 kwasami obejmuja chlorowcowodorki (na przy¬ klad chlorowodorki), fosforany, azotany, siarczany, maleiniany, fumarany, cytryniany, winiany, me- tanosulfoniany, izotioniany i etanodwusulfoniany.Sole te mozna wytworzyc z zasad o wzorze ogól- 50 nym 1 w znany sposób.Na przyklad sole addycyjne z kwasami mozna wytworzyc przez zmieszanie zasady z równowazna iloscia nietoksycznego kwasu w rozpuszczalniku i wyosobnienie zadanej soli za pomoca odsaczenia 55 i jezeli (to (konieczne, przez odparowanie czesci lub calosci rozpuszczalnika. Sole te mozna oczyscic przez przekrystalizowanie.lub kazda inna ogólnie w tym celu stosowana metode.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek. 60 P r z y k l a d I. Bromek 2-/2,4-dwuchlorofeno- ksy/-etylu (60 g) dodaje sie mieszajac do roztworu alkoholowego metyloaminy (180 ml, 33°/t ciezar/ob¬ jetosc) w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojo- 65 wej. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrot-5 49423 6 na w ciagu 1 godziny, a nastepnie zageszcza w prózni Pól-stala pozostalosc alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zageszcza w prózni, otrzy¬ mujac NHmetylo-2-/2,4ndwuchloro£enoksy/-etylo- amine (27,4 g 56,2%), o temperaturze wrzenia 155—160°C, pod cisnieniem 11 mm Hg.. Mieszanine N-metylo-2-/2,4-dwuchlorofenoksy/- -etyloaminy (30 g), bromku propargilu (8,1 g) i bez¬ wodnego eteru (150 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i przesacza w celu usuniecia wytraco¬ nego osadu bromowodorkiu N-metylo-2-/2,4-dwu- chlorofenoksy/-etyloaminy, który oddziela sie. Prze¬ sacz zadaje sie malym nadmiarem eteru z chloro¬ wodorem i wytracona sól odsacza. Po djwukrotnym przekrystalizowaniu soli z mieszaniny octanu ety¬ lu, izopropanolu i eteru otrzymuje sie chlorowodo¬ rek N-metylo-N-propargUo-2-/2,4-dwiUChlorofeno- ksy/-etyloaxhiny (10,2 g, 51%) o temperaturze top¬ nienia 146—148°C.Przyklad IL N-metylo-4-/2,6-dwumetylofe- noksy/-butyloamine (temperatura wrzenia 148— —152°C/13 mm Hg) wytwarza sie z bromku 4-/2,6-dwumetylofenoksy/-butylu z wydajnoscia 69% w sposób podany w przykladzie I.Prz'ez reakcje N-metylo-4-/2,6-dwumetylofeno- ksy/-butyloaminy z bromkiem propargilu prowa¬ dzona jak w przykladzie I otrzymuje sie chlorowo¬ dorek N-metylo^N-proparigilo-4-/2,6-dwumetylofe- noksy/-butyloaminy z wydajnoscia 60%, który po przekrystalilzowaniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 131—132°C.Przyklad III. N-metylo-3-/p-ohlorofenoksy/- ^propyloamine (o temperaturze wrzenia 140—147*C/ 11 mm Hg) wytwarza sie z (bromku 3-/p-chlorofeno- ksy/-propylu z wydajnoscia 73% w sposób podany w przykladzie I.Przez reakcje N-metylo-3-/p-chlorofenoksy/-pro- pyloaminy z bromkiem propargilu prowadzona jak w przykladzie I otrzymuje sie chlorowodorek N- -metylo-N-propargilo-3-/p-chlorofenoksy/ipropylo- aminy z wydajnoscia 36%, który po przekrystali- zowamiu z mieszaniny acetonu i octanu etylowego topnieje w temperaturze 151—153°C.Przyk l a d IV. NHmetylo-3-/2-me!tylo-6-alli- lofenoksy/^propyloamine (temperatura wrzenia 148—155°C/ 8 mm Hg) wytwarza sie sposobem po¬ danym w przykladzie I z bromku $-/2-metylo-6- allilofenoksy/-propylu, z wydajnoscia 63%.Przez reakcje N-metylo-3-/2-metylo-6-allilofeno- ksy/-propyloaminy z bromkiem propargilu opisana w przykladzie I otrzymuje sie chlorowodorek N- -metylo^-propargilo-3-/2-metylo-6-aIliloifenoksy/- ^propyloaminy z wydajnoscia 25%, który po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eteru topnieje w temperaturze 75—77°C.Przyklad V. N-metylo-6-/2,4-dwuchlorofeno- ksy/-hefcsyloamine (temperatura wrzenia 153— —157°C/ 0,3 mm Hg) wytwarza sie sposobem po¬ danym w przykladzie I z bromku 6-/2,4-dwuchlo- rolenoksyMieksylu z wydajnoscia 64%.Reakcja N-metylo-6-/2,4-dwuchloroferibksy/-he1c- syloaminy z bromkiem propargilu wedlug przykla¬ du I daje chlorowodorek N-metylo-N-propargilo- -6-/2,4-dwuohlorofenoksy/^heksyloaminy z wydaj- 5 noscia 13%, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu tcpnieje w temperaturze 62—63°C.Przyklad VIII. W podobny sposób do opisa¬ nego w przykladzie I przeksztalca sie bromek 3-o- 35 -allilofenoksypropylu w N-metylo-3-o-allilo(feino- ksypropyloamine (temperatura wrzenia 155—170°C/ 9 mm Hg) z wydajnoscia 69%, a ta z kolei po reak¬ cji z bromkiem propargilu daje chlorowodorek N-metylo^N-propargilo-3-/o-allilofenoksy/npropylo- 40 aminy z wydajnoscia 35%, ktÓTy po przekrystali¬ zowaniu z acetonu topnieje w temperaturze 125— —127°C.Przyklad IX. N-metylo-2-/2,4Kiwuchlorofeny- 45 ]otio/-etyloamine (temperatura wrzenia 171—175°C/ 12 mm Hg) wytwarza sie z bromku 2-/2,4-dwuchlo- rofenylotio/-etylu w sposób podobny do opisanego w przykladzie I.N - m€itylo-2-/2,4-dwuoW6rofen^ylotio/-etyloami!ne 50 (18 g), bromek propargilu (9,4 g) i weglan potaso¬ wy {10,5 g) w eterze (200 ml) ogrzewa sie miesza¬ jac pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie i ekstrahuje woda (100 ml). Warstwe eterowa zadaje sie chlorkiem 55 toluenoHp-sulfonylu (20 g) i 2 n NaOH (100 ml) i mieszanine wstrzasa w ciagu 15 minut. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa wóda i ekstrahuje lekkiem nadmiarem 2 n HC1. Wodna warstwe usu¬ wa sie, przemywa eterem (50 ml) alkalizuje wod- 60 nym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstra¬ huje eterem (3X*00 ml). Polaczone wyciagi etero¬ we suszy sie nad bezwodnym siarczanem magne¬ zowym, przesacza i zadaje lekkim nadmiarem eteru z chlorowodorem. Wytracony osad staly po prze- 65 krystalizowaniu z mieszaniny acetonu, metanolu Przyklad VL N-metylo-3-/2,4-dwuohlorofe- noksyZ-propyloamine (temperatura wrzenia 170— 10 —175°C/ 10 mm Hg) wytwarza sie z wydajnoscia 79% z bromku 3-/2,4-dwuchlorofenoksy/-propylu w sposób podany w przykladzie I.Przez reakcje N-metylo-3-/2,4-chlorofenoksy/- -propyloaminy z bromkiem propargilu wedlug me- 15 tody podanej w przykladzie I otrzymuje sie chlo¬ rowodorek N-metylo-N^propargilo-3-/2,4-dwuchlo- rofenoksy/-propyloaminy z wydajnoscia 56%, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 98,5—100°C. 20 Przyklad VII. N-metylo-3-/3,4-dwuchloro- fenok;sy/-propyloamine (temperatura wrzenia 167— —172°C/ 12 mm Hg) wytwarza sie z wydajnoscia 67% z bromku 3-/3,4-dwuchlorofenoiksy-propylu sposobem podanym w przykladzie I. Przez reakcje 25 N-metylo-3 -/ 3,4-dwuchlorofenokBy/-propyiloamfiny z bromkiem propargilu, takze sposobem opisanym w przykladzie I otrzymuje sie chlorowodorek/N- metylo - N-propargilo-3-/ 3,4-dwuchIorofenoksy/- -prcpyloaminy z wydajnoscia 42%, który po prze- 30 krystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i izo¬ propanolu topnieje w temperaturze 127—129°C. 50 55 60i octanu etylu daje chlorowodorek N-metylo-N- -pro«pargilo-2-/2,4^wuchlorctfenylotio/-etyloamany, W postaci bialych slupków, o temperaturze topnie¬ nia 145—146°C, wydajnosc: 5,0 g (21%).Przyklad X. N-metylo-2-/o-chlorofenoksy/- -etyloamine (o temperaturze wrzenia 131-J-141°C/ 15 mm Hg), wytworzona z wydajnoscia 6fi% z bromku 2-/o-chlorofenoksy/-etylu/ przeksztalca sie podobnie jak w przykladzie IX w chlorowodorek N- metylo-N- propargiilo-2-/o-chloro£einoksy/-etylo- aminy (temperatura topnienia 145—1^"8°C po prze¬ krystalizowaniu z octanu etylu) z wydajnoscia 24%.Przyklad XI. Chlorowodorek N-metylo-N- - proparigilo -2 -/2,4-dwumetylofenoksy/-etyloaniiny .(temperatura topnienia 91—93°C) wytwarza sie z 24%-owa wydajnoscia z N-metylo-2-/2,4^dwiumety- lofenoksy/-etyloaiminy (temperatura wrzenia 135— —136°C/ 18 mm Hg), która z kolei wytwarza sie z wydajnoscia 77% z bromku 2-/2,4-dwumetylofe-, noksy/-etylu, za -pomoca sposobu podanego w przy¬ kladzie IX.Przyklad XII. N-metylo-3-/2,4,6-trójchloro- fenoksy/-propyloamine (temperatura wrzenia 170— ^173°C/ 7 mm Hg) wytwarza sie w sposób poda¬ ny w przykladzie I z bromlku 3-/2,4,6-trójchlorofe- noksypropylu z wydajnoscia 51%. N-metylo-3-/2,4,6- -trójchlorofenoksy/-propyloamine (20,0 g), bromek propargilu (8,9 g) i bezwodny weglan sodowy (7,9 g) ogrzewa sie w etanolu (200 ml) pod chlodnica zwrot¬ na w trakcie mieszania w ciagu 17 godzin. Ciemna mieszanine przesacza sie, a przesacz zageszcza pod próznia. Pozostalosc oleista poddaje sie frakcjono¬ wanej destylacji pod cisnieniem 0,2 mm Hg. Zbiera sie frakcje wrzaca w temperaturze 145—158°C, roz¬ puszcza w eterze i zadaje lekkim nadmiarem eteru z chlorowodorem. Wytracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z izopropanolu otrzymujac chlorowodorek N - metylo - N -propargilo-3-/2,4,6- trójchlorofenoksy/-prapyloaminy (4,6 g, 18%), w temperaturze topnienia 165—166°C.Przyklad XIII. N-metylo-5-/2,4-dwuchlorofe- noksy/-pentyloamine (temperatura wrzenia 172— —175°C/ 10 mm Hg) wytwarza sie z wydajnoscia 15% z bromku 5-/2,4-dwuchlorofenoksy/-pentylu za pomoca sposobu podanego w przykladzie I.Przez reakcje N-metylo-5-/2,4-dwuchlorofeno- ksy/-pentyloaminy z bromkiem propargilu w ete¬ rze w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin i, nastepne potraktowanie przesaczu eterem z chlo¬ rowodorem otrzymuje sie chlorowodorek N-mety- lo-N-propargilo-5-/2,4,rdwuchlorofenoksy/Hpentylo- aminy (44% wydajnosci), o temperaturze topnienia 100—102°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i eteru.P r z y k l a d XIV. N-metyló-2-/2,6-dwumetylo- fenoksy/-etyloamme (temperatura wrzenia 115— 4-117°C/ 11 mm ng) wytwarza sie sposobem poda¬ nym w przykladzie Iz wydajnoscia 68% z brom¬ ku 2-/2,6-dwiurietylofenolksy/-etyiu.N - mety]o^2-/2,'6Hdwflraet^^^ (23,6 g) i bromek propargilu (7,85 g) miesza sie w 8 eterze (150 ml) w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 20 godzin. Do mieszaniny tej dodaje sie z lek¬ kim nadmiarem eter z chlorowodorem i ciecz de- kantuje z nad poi-stalego osadu. Osad rozpuszcza' s sie w wodzie (100 ml) i zadaje, wstrzasajac chlor¬ kiem tolueno-pnsulfonylu (20 g) i 50%-owym wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego (25 ml).Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie eterem (3 x 100 ml) i polaczone wyciagi eterowe suszy nad bez- io wodnym siarczanem magnezowym. Przez dodanie eteru z chlorowodorem do osuszonego wyciagu ete¬ rowego, straca sie oleisty osad, ¦który podczas sta¬ nia krystalizuje. Po przekrystalizowaniu osadu z mieszaniny acetonu i metanolu otrzymuje sie chlo- is rowodorek N-metylo- N -propargilo-2-/2,6rdwume- tylofenolksy/-etyloaminy (6,2 g, 37%), o temperatu¬ rze topnienia 173-J-174*C.Przyklad XV. Bromek 2-/2,4,6-trójchlorofe- 20 noksy/-etylu (73 g) rozpuszczony w etanolu (100 ml) dodaje sie w ciagu 1 godziny do mieszanego roz¬ tworu metyloaminy w etanolu (147 ml, 33% ciezar/ /objetosc). Roztwór ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 3 godzin i zageszcza ipod próznia do uzys- 25 kania pól-stalej pozostalosci. Z pozostalosci tworzy sie zawiesine w wodzie, alkalizuje 50%-owym wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstra¬ huje eterem (3 x 100 ml). Polaczone wyciagi eterowe suszy s:e nad bezwodnym siarczanem sodowym i 30 zageszcza pod próznia. Przez destylacje pozostalosci otrzymuje sie frakcje (26,5 g) wrzaca w temperatu¬ rze 164—167°C pod cisnieniem 15 mm Hg. Po zada¬ niu roztworu tej frakcji w acetonie. 48%-owyim wodnym kwasem bromowodorowym i nastepnym 35 dodaniem etenu wytraca sie osad, który oddziela sie i przekrystalizowuje z mieszaniny acetonu, meta¬ nolu i eteru, otrzymujac bromowodorek N-metylo- -2-/2,4,6-trójchlorofenoksy/-etyloaminy (15 g, 19%), o temperaturze topnienia 185—191#C. 40 N - metylo-2-/2,4,6-trójchlorofenoksy/-etyloamine (11 g), bromek propargilu (5,2 g) i weglan sodowy (4,6 g) w etanolu (100 ml) ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna, mieszajac w ciagu 18 godzin. Zawie¬ sine odsacza sie, a osad przemywa eterem. Prze- 45 sacz i eter z przemycia laczy sie i zageszcza pod próznia. Ciemna pozostalosc oleista destyluje sie w wysokiej prózni i zbiera frakcje oddestylowana w temperaturze 100—120°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg. Frakcje te rozpuszcza sie w eterze i zadaje lek- 50 kim nadmiarem eteru z chlorowodorem. Oleisty osad, który krystalizuje w czasie stania, zbiera sie i przekrystalizowuje z mieszaniny acetonu i eteru (wegiel drzewny), otrzymujac chlorowodorek N- - metylo -.N-prcpargiao-2-/2,4,6-trójchloroifenok 55 -etyloaminy (4,1 g 29%), o temperaturze topnienia 153—156°C. - Przyklad XVI. Roztwór 2,4-dwuohlorofeno- ksyacetonu (478,5 gfw etanolu (6000 ml) zawierajacy 60 metyloamine (328,5 g) uwodornia sie w temperatu¬ rze 25°C cisnieniern 35153,5 g/cm2 nad niklem Raney'a f20%). Pobieranie wodoru zakonczone jest pó 2 godzinach. Po usunieciu katalizatora przesacz zageszcza sie .pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza te sie w eterze i ekstrahuje kwasem solnym. Kwasny49423 9 10 Przyklad XX. . Bromek 2,4-dwuchlorofeno-: ksyprepylu (2Q,6 g), N-^netylapropargiloamlne (5 g), weglan sodowy (15,3 g) i etanol {150 ml) miesza sie pod chlodnica zwrotna, w ciagu 17 godzin, a na- 5 stepnie przesacza w celu usuniecia bromku sodo¬ wego i nadmiaru weglami sodowego, Przesacz za¬ geszcza sie, a pozostalosc roztwarza sie w eterze (okolo 200 ml). Utworzony osad substancji stalej odsacza sie. Roztwór zageszcza sie, a surowy pro- 10 dukt destyluje, otrzymujac frakcje (9,9 g), wrzaca w temperaturze 130—132°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg. Zasade te rozpuszcza sie w suchym eterze i za¬ daje lekkim nadmiarem suchego eteru z chlorowo¬ dorem. Powstaly chlorowodorek odsacza sie i prze- 15 krystalizowuje z. octanu etylu, otrzymujac chloro¬ wodorek N-metylo-NHpropargilo-3-/2,4-dwuchloro- fenoksy/-propyloaminy (3,7 g, 16%), o temperatu¬ rze topnienia 102—103°C. wyciag alkalizuje sie . 50%-owym . ciezar/objetosc- roztworem wodorotlenku sodowego. i ekstrahuje eterem <1 X 2000 nil, 2X^000 ml). Polaczone wy¬ ciagi eterowe suszyjsiebad •bezwodnym siarczanem sodowym i zageszcza pod próznia. Pozostalosc pod¬ daje sie frakcjonowanej destylacji przez 35 cen¬ tymetrowa kolumne Vigreux w prózni i zbiera wrzaca w temperaturze 171—176°C/29 mm Hg.Wydajnosc DL^N-metylo-2-/2,4-dwuchlorofenoksy/- -izopropyloamfoiy wynosi 290,5 g (57%). Chlorowo- dorek DL-N-metylo-2-/2,4-dwuchlorofenoksy/-izo- propyloaminy topnieje w temperaturze 148—150°C.BL^N-metylo-2-/2,4Hdwuchlorofenoksy/-dzopropy- loamine (29,3 g) i bromek propargilu (7,7 g) ogrze¬ wa sie w eterze (250 ml) pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Po oziebieniu odsacza sie wy¬ tracony osad bromowodorku N-metylo-2-/2,4-dwu- chlorofenoksy/-izopropyloaminy (15,5 g). Przesacz zageszcza sie w prózni, a pozostalosc oleista desty¬ luje w wysokiej prózni. Zbiera sie frakeje (12,5 g) wrzaca w temperaturze 106—140°C pod cisnieniem 0,1 mm H&. Frakcje te ponownie destyluje sie i zbiera frakcje destylujaca w temperaturze 114— —116°C pod cisnieniem 0,2 mm/Hg. Wydajnosc DI^ -N -metyIo-N-propargflo-2-/2,4-dwiUchlorofeno- ksy/-izopropyloaminy wynosi 9,1 (46%). Sól w po¬ staci chlorowodorku DL-N-metylo-N-propargilo- -2-/2,4-dwuchlorofenoksy/-izopropyloaminy, prze- krystalizowana z octanu etylu topnieje w tempe¬ raturze 126,5—127,5°C.Przyklad XVII. N-metylo-3-/m-trójfluoro- metylofenoksy/-propyloamine (temperatura wrzenia 125—132°C/ 18 mm Hg) wytwarza sie z bromku 3- -/m-trójfluorometylofenoksy/-propylu z wydajnos¬ cia 62%, sposobem podanym w przykladzie I.Przez reakcje N-metylo-3-/m-trójfluorometylofe- noksy/-propyloaminy z bromkiem propargilu we¬ dlug metody podanej w przykladzie I otrzymuje sie chlorowodorek N-metylo-N-propargilo-3-/m-trój- fluorometylofenoksy/-propyloaminy, o temperatu¬ rze topnienia 97^C, z wydajnoscia 47%.Przyklad XVIII. DL-N-metylo-2-/p-sec-bu- tylofenoksyMzopropyloamine (temperatura wrze¬ nia 96—98°C/ 0,05 mm Hg) wytwarza sie z p-II- -rzed-butylofenóksyacetonu z wydajnoscia 17% w sposób podobny do opisanego w przykladzie XVI.Przez reakcje DL-N^metylo-2-/p-II-rzed-butylo- fenoksy/-izopropyloamdny z bromkiem propargilu, wedlug metody podanej w przykladzie I otrzymuje sie DL-N-metylo-NHpropargilo-2-/p-sec-butylofeno- ksy/-izopropyloamine (temperatura wrzenia 102— —104°C/ 0,07 mm Hg) z wydajnoscia 35%* Przyklad XIX. N-metylo-4-/p-n-butoksyfe- noksy/-butyloamine (temperatura wrzenia 128— —132°C/ 0,05 mm Hg) wytwarza sie t bromku p-n- -butoksyfenoksybutylu z wydajnoscia 50% sposo¬ bem podanym w przykladzie I.Przez reakcje N-metylo-4-/p-n-butoksyfenoksy/- -ibutyloaminy z bromkiem propargilu wedlug me¬ tody podanej w przykladzie I otrzymuje sle chloro¬ wodorek N-metylo-N-propargilo-4-/p-n-butoksyfe- notesy/4utyloaminy; o temperaturze topnienia 101—102°C, z wydajnoscia 22%.Przyklad XXI. Przez reakcje N-metylo-2- -fenoksyetyloaminy z bromkiem propargilu wedlug sposobu podanego w przykladzie XIV otrzymuje sie chlorowodorek N-metylo-Nipropargilo-2-fenofcsy- etyloaminy, w .postaci bezbarwnych plytek z wy¬ dajnoscia 34%, o (temperaturze topnienia 114— —116°C po dwukrotnym przekrystalizowaniu z ace¬ tonu.Przyklad XXII. DL-N-metylo-2-fenoksyizo- propyloamine (temperatura wrzenia 102—105°C/ 7 mm Hg) wytwarza sie z wydajnoscia 67% z fe- noksyacetonu wedlug metody podanej w przykla¬ dzie XVI.Przez reakcje tego produktu z bromkiem pro¬ pargilu w sposób podobny do opisanego w przy¬ kladzie XVI otrzymuje sie chlorowodorek DL-N- -metylo-N-propargilo-2-fenoksyizOpropyloaminy z wydajnoscia 24%, w postaci bezbarwnych mikro- slupków, o temperaturze topnienia 100—101°C po dwukrotnym przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu, acetonu i eteru.Przyklad XXIII. N-metylo-4-fenoksybutylo- amine (temperatura wrzenia 133—136°C/ 9 mm Hg) wytwarza sie z bromku 4-fenoksybutylu z wydaj¬ noscia 56% sposobem podanym w przykladzie I.Przez reakcje N-metylo-4-fenoksybutyloaminy z bromkiem propargilu wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie chlorowodorek N-metylonN-propargilo-4- -fenoksyibutyloaminy, z wydajnoscia 36%, o tem¬ peraturze topnienia 130—131°C po przekrystalizo¬ waniu z izopropanolu.Przyklad XXV. Wpodobny sposób jak wprzy- es kladzie "I bromek 3-/2,6-dwumet^lotfenoksy/-pro- 20 3Q 50 Przyklad XXIV. W taki sam sposób jak po- 55 dano w przykladzie I N-metylo-4-o-chlorofenofcsy- butylcamine ( o temperaturze wrzenia 159—163°CY 10 mm Hg, wytworzona z wydajnoscia 58% z 4-o- -chlorofenoksyibutylobromku) przeksztalca sie w chlorowodorek N-metyló-N-propargilo-4-o-chloro- eo fenoksybutyloammy z wydajnoscia 68% o tempe¬ raturze topnienia 120—121°C po przekrystalizowa¬ niu z izopropanolu.11 49423 12 pylu przeprowadza sie w N-metyk-3-/2f6-dwume- tykrfenoksy/-propyloamine (temperatura wrzenia 132—135°C/ 10 nim Hg) z wydajnoscia 63V», a ta z kolei po reakcji z bromkiem propargilu daje chlorowodorek N-metylo-N-propargilo-3-/2,6-dwu- metylofenoksy/ipropyloaminy z wydajnosci 32*/o, o temperaturze topnienia 156—158°C po dwukrot¬ nym przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i izopropanolu.Podobnie wytwarza sie chlorowodorek N-metylo- - N-propargilo-3-/o-metoiksyfenoksy/-propyloaminy z wydajnoscia 62^/e (temperatura topnienia 101— —103°C po przekrystalizowaniu z izopropanolu) z N-metylo-3-/oHmetoiksyfenaksy/^ropyloaminy (tem¬ peratura wrzenia 147—150°C/ 10 mm Hg).Przyklad XXVI. N-metylo-6-/o-chlorofeno- ksy/-heksyloamine (61,3 g, temperatura wrzenia 175—187°C/ 10 mm Hg), wytworzona sposobem po¬ danym w przykladzie I z wydajnoscia 68°/o i bro¬ mek propargilu (9,95 ml) poddaje sie reakcji we wrzacym eterze (500 ml) w ciagu 5 godzin. Pow¬ staly osad odsacza sie, przesacz zageszcza sie w prózni i zbiera frakcje wrzaca w temperaturze 129—133°C/ 0,02 mm Hg. Produkt (19,5 g) rozpusz¬ cza sie w eterze i zadaje malym nadmiarem eteru z chlorowodorem. Wytracony osad zbiera sie i prze- kryistalizowuje z mieszaniny octanu etylu i eteru otrzymujac chlorowodorek N-metylo-N-propargi- lo-6-/o-chlorqfenoksy/^hekisyloaminy (temperatura topnienia 86—89°C) z wydajnoscia 509/».Przyklad XXVII. Przez reakcje bromku propargilu z N-metylo-3-fenoksypropyloamina spo¬ sobem podanym w przykladzie I otrzymuje sie chlorowodorek N-metylo-N-propargilo-3-fenoksy- propyloaminy z wydajnoscia 44Vo, o temperaturze topnienia 108—110°C po przekrystalizowaniu z ace¬ tonu.Przyklad XXVIII. W podobny sposób jak w przykladzie XVI przeprowadza sie o-chlorofe- noksyaceton w DL-N-metylo-2-/o-chlorofenoksy/- -izopropyloamine (temperatura wrzenia 126—130*C/ 10 mm Hg) z wydajnoscia 66°/t.Reakcja DL-N-metylo-2-/o-chlorofenoksy/-izo- propyloaminy z bromkiem propargilu wedlug spo¬ sobu z przykladu XVI daje chlorowodorek DL-N- -metylo- N -propargilo-2-/o-chloroifenoiksy/-izoprD- pyloaminy z wydajnoscia 23*/o, o temperaturze topnienia 119,5—120°C.Przyklad XXIX. Sposobem podanym w przykladzie XIV przeksztalca sie DL-N-metylo- -2-/2,6-dwumetylofenoksy/-izopropyloamine (o tem¬ peraturze wrzenia 133—140°C/ 15 mm Hg, wytwo¬ rzona z wydajnoscia 48°/e z 2,6-dwumetylofenoksy- acetonu) w chlorowodorek I^-N-metylo-N-propar- gllo-2-/2,6-dwumetylofenoksy/-izopropyloaminy z wydajnoscia 17%, o temperaturze topnienia 162— —163°C po przekrysitalizowanhi z mieszaniny oc¬ tanu etylu i izopropanolu.Przyklad XXX. N-metylo-3-/2,4-dwiumetylo- fenoksy/Hpropyloamine (temperatura wrzenia 140— —145°C/ 12 mm Hg) wytwarza sie z wydajnoscia 549/t sposobem podanym w przykladzie I.N-metylo-3-/2,4-dwumetlylQfenoksy/-propyloami- ne (43 g) i bromek propargilu (13,4 g) poddaje sie s reakcji we wrzacym eterze (200 ml) w ciagu 3 go¬ dzin. Wytracony osad odsacza sie, a przesacz za¬ geszcza pod próznia. Otrzymany olej poddaje sie destylacji frakcjonowanej w prózni i zbiera frak¬ cje wrzaca w temperaturze 171—175°C pod cisnie¬ niem 12 mm Hg. Destylat rozpuszczony w eterze zadaje sie lekkim nadmiarem eteru z chlorowodo¬ rem, a wytracony osad przetoystallzowuje z octa¬ nu etylu otrzymujac chlorowodorek N-metylo-N- ^propargilo-3-/2,4-dwiumeiyl ny (17,5°/», o temperaturze topnienia 110°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (8)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania fenoksy- i fenylotioalki- loamin o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, A oznacza lancuch alkilenowy o 2—6 atomach wegla, który moze byc podstawiony dwiema nizszymi grupami alkilowymi, Ki, R> i Rs sa takie same lub róz¬ ne i oznaczaja nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, allilowa lub trójflourome- tylowa, albo atomy fluoru, chloru, bromu lub wodoru, F4 oznacza grupe propargilowa lu/b cy- klopropylowa, a RB oznacza atom wodoru lub nizszy alkil albo nizsza grupe alkoksykanbony- / Iowa znamienny tym, ze dziala sie pochodna alkiloaminy o wzorze P-NHR5 na zdolny do reakcji ester o wzorze Y—Q, przy czym jeden z symboli P i Q oznacza grupe o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, a drugi oznacza grupe B4 o znaczeniu podanym poprzednio, T oznacza reszte kwasowa zdolnego do reakcji estru i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, w przypadku wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Rs oznacza grupe alkilowa albo alkoksykarbony- lowa, znamienny tym, ze dziala sie pochodna 45 alkiloaminy o wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, na zwiazek o wzorze Y—R5t w którym Y ozna¬ cza reszte -kwasowa zdolnego do reakcji estru, F5 oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksy- 50 karbonylowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym takim jak eter, alkohol, ke- 55 ton, weglowodór lub weglowodór chlorowany w obecnosci srodka wiazacego kwas albo trzeciorzedowej zasady.

4. Odmiana sposobu Wedlug zastrz. 1, znamienna M tym, ze dziala sie zwiazkiem o wzorze 4, w którym M oznacza atom wodoru lub metal, taki jak metal alkaliczny, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1 na zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym Y oznacza resz- 65 te kwasowa zdolnego do reakcji estru, a pozo- 15 10 25 30 3549423 13 stale symbole maja znaczenie podane w za- 9. strz. 1, w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, takim jak alkohol.

5. Siposób wedlug zastrz. 1, wytwarzania zwiaz- 5 ków o wzorze 1, w którym Rs oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, znamienny tym, ze redukuje sie amid o wzorze 6, w którym R4 10. ma znaczenie podane w zastrzezeniu 1, a R' oznacza albo ugrupowanie o wzorze 7, w któ- 10 rym A oznacza lancuch alkilenowy o 1—5 weg¬ lach, który moze byc podstawiony dwiema niz¬ szymi grupami alkilowymi, a Rl9 R2 i R3 maja znaczenie podane poprzednio, a R" oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa albo 15 R* oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla, a RM oznacza ugrupowanie o wzorze 2 (w którym symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1), za pomoca U. znanych metod dla redukcji grupy karbonylo- 2o wej w amidzie do metylenu.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodorku li- towoglinowego w bezwodnym obojetnym roz- . 25 puszczalniku organicznym. 12

7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze prowadzi sie odkarboksylowanie za po¬ moca ogrzewania estru o wzorze 8, w którym M symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 13

8. Sposób wedlug zastrz. 1, w przypadku wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1, w którym RB oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze re¬ dukuje sie imine o wzorze 9, w którym A! oznacza lancuch alkilenowy o 1—5 atomach wegla, który moze byc podstawiony jedna lub dwiema nizszymi grupami alkilowymi, a pozo- 14. stale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 4Q 1 za pomoca znanych metod dla redukcji ugru¬ powania —CH = N— do —CHj—NH—. 35 14 Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodorku so- dowoborawego, albo w przypadku, gdy R4 we wzorze 1 oznacza grupe cyklopropylowa za po¬ moca wodoru w obecnosci katalizatora uwo¬ dorniania. Sposób wedlug zastrz. 1, w przypadku wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R« oznacza grupe propargilowa, a R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, znamienny tym, ze dziala sie drugorzedowa amina o wzorze ogólnym 10, w którym R5" oznacza atom wodo¬ ru lub nizsza grupe alkilowa, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie podane w zastrz. 1 na formaldehyd i acetylen w obecnosci acetylenku miedziawego. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 10, znamienna tym, ze odszczepia sie chlorowodór za pomoca znanych metod ze zwiazku o wzorze ogólnym 11, w którym R4 oznacza grupe 2- lub 3-bromo-, chloro- lub jodoallilowa albo grupe 2,3-dwu- ibromo-, 2,3-dwuchloro- lub 2,3-dwujodopropy- lowa, a pozostale symbole maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze odszczepianie chlorowodoru prowadzi sie za pomoca amidku sodowego w cieklym amoniaku. Sposób wedlug zastrz. 1, w przypadku wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe metylowa, znamienny tym, ze redukuje sie metodami znanymi zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza gru¬ pe alkoksykarbonylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podanej w zasltrz. 1. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodorku li- itowoglinowego w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.49423 ¦A, ~-y/ A L >X-A-/ ' AtfZÓRl Rl-CO-Jl' "WZ0R6 H ^ % -X-A- \-y *3 WZÓR 2 WZÓR 7 Ha ft .£>* BHR^ R2 «J ^>-X.CO.O-A-N/ k \ "WZÓR^ WZÓR 8 -X-H WZÓR ii VX-ArCH=N-H4 »3 WZCR9 Y-A WZÓR 5 ,K* ^ -X-A-NH-R, 5» WZÓR 10 H^>^<' VZÓR 11 Z.G. „Ruch" W-wa, zam. 117-65 naklad 250 egz.