PL48491B1 - - Google Patents

Description

Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki sa cennymi srodkami farmaceutycznymi, które wykazuja szczególnie dobre i dlugotrwale dzialanie uspokajajace, przeciwgoraczkowe, przeciwskurczo- 25 we i analgetyczne.Nizej podane przyklady objasniaja siposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. 2,6-dwumetylo-3-fenylo-4-<3 H)-pi- 30 rymidon. 4849148491 17,6 g ariilidu kwasu /?-aminokrotonowego i 12,3 g chlorowodorlru eteru aceitoiminoetylowego w 40 ml suchego chloroformu pozostawia sie w ciagu nocy w spokoju, a nastepnie ogrziewa |5 godzin pod chlodnica zwrotna. Osad oddziela sie od fazy chlo¬ roformowej i zageszcza roztwór pod próznia do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie, wy¬ twarza chlorowodorek za pomoca eterowego roz¬ tworu chlorowodoru i przekrystalizowuje z alkoho¬ lu,. Wolna zasade uzyskuje sie przez zadanie chlo¬ rowodorku 2 n lugiem sodowym. Zasade te wyod¬ rebnia sie za pomoca eteru. Po odparowaniu eteru uzyskuje sie zasade w postaci krystalicznej. Po przekrystalizowaniu z eteru naftowego zasada wy¬ kazuje temperature topnienia 92—939C.P r z y k l a d II. 2,6-dwumetylo-3-(o-metylofenylo)- -4(3 H)-ipirymidon.Mieszanine 9,5 g o-metylo-anilidu kwasu /ff-ami- nokrotoriowego, 6,2 g chlorowodorku eteru aceto- iminoetylowego i 30 ml suchego chloroformu po¬ zostawia sie w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Wytracony chlorek amonu od- dizela sie, a faze chloroformowa zageszcza. Pozo¬ staly olej rozpuszcza sie w alkoholu i wytraca ste¬ zonym kwasem solnym. Uzyskuje sie chlorowodo¬ rek, który przekrystalizowuje sie z metanolu.Zwiazek ten wykazuje przy temperaturze 254—258°C calkowity rozklad. W sposób analogicz¬ ny jak w przykladzie I mozna wyizolowac z chlo¬ rowodorku wolna zasade. Po przekrystalizowaniu z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 80—110aC, jej temperatura topnienia wynosi 117°C.Obliczono 0 = 72,76% H=6,54% N = 13,08% O = 7,47% Znaleziono C = 73,25% H = 6,58% N = 12,99% O = 7,48% Przyklad III. 2,6-dwumetylo-3-(o-metylofeny- lo)-4-(3 H)-pirymidon. 9,5 g ó-metyloanilidu kwasu /7-aniinokrotoonwe- go rozpuszcza sie w 20 ml suchej pirydyny i zadaje przy temperaturze 0°C 2,18 ml trójchlorku fosforu w 10 ml pirydyny w czasie 15 minut. Nastepnie miesza sie w ciagu jednej godziny przy tempera¬ turze pokojowej. Do ciemno zabarwionego roztwo¬ ru dodaje sie 2,9 ml kwasu octowego lodowatego i ogrzewa mieszanine reakcyjna trzy godziny do temperatury 100X!. Pirydyne oddestylowuje sie pod próznia, pozostalosc zadaje woda, a faze wod¬ na wytrzasa z eterem. Faze eterowa suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Wolna zasada ma po przekrystalizowaniu z eteru naftowego tem¬ perature topnienia 117°C.Przyklad IV. 2,6-dwumetylo-3-(o-etylofenylo)- -4(3 H)-piryniidon. 10,2 g o-etyloanilidu kwasu ^-aminokrotonowego i 6,2 g chlorowodorku eteru acetoiminoetylowego pozostawia sie w 30 ml suchego chloroformu w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej i ogrzewa nastepnie mieszanine reakcyjna 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Osad odsacza sie, a prze¬ sacz zageszcza. Olej pozostaly po destylacji roz¬ puszcza sie w acetonie, a nastepnie wytrajca chlo¬ rowodorek za pomoca eterowego roztworu chloro¬ wodorku. Chlorowodorek mozna przekrystalizowac 5 z malej ilosci alkoholu. Temperatura rozkladu tego zawiazku wynosi 237—238°C. Wolna zasade otrzy¬ muje sie z chlorowodorku przez zadanie 2 n lugiem sodowym i wymycie za pomoca eteru. Po przekry¬ stalizowaniu z eteru naftowego zasada ma tempe- io rature topnienia 80°C.Przyklad V. 2,6-dwumetylo-3-(p-metylofenylo)- -4(3 H)-pirymidon. 19.1 g p-metyloanilidu kwasu ^-aminokrotono- 15 wego i 12,3 g chlorowodorku eteru acetoiminoety¬ lowego dodaje sie do 40 ml suchego chloroformu i pozostawia w temperaturze pokojowej, na jeden dzien. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 7 godzin pod chlodnica zwrotna. Faze 20 chloroformowa odsacza sie od wytraconego chlorr ku amonowego i zageszcza przesaez do sucha. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w acetonie, wytraca chlo¬ rowodorek za pomoca eterowego roztworu chlo¬ rowodoru i przekrystalizowuje z malej ilosci eta- 25 nolu. Z chlorowodorku mozna otrzymac wolna za¬ sade przez zadanie 2 n lugiem sodowym. Zasade te wymywa sie za pomoca chloroformu, a nastepnie chloroform odparowuje. Temperatura topnienia wolnej zasady 149—150°C. 30 Obliczono C = 72,87% H = 6,54% N= 13,08% O = 7,47°/o Znaleziono 1 C = 72,51% H = 6,62% N = 12,88% O = 7,56% 35 Przyklad VI. 2,6-dwumetylo-3-(o-chlorofenylo)- -4(3 H)-pirymidon. 21 g o-chloroanilidu kwasu /?-aminokrotonowego i 12,3 g chlorowodorku eteru acetoiminoetylowego dodaje sie do 40 ml suchego chloroformu i pozo¬ stawia w spokoju w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie w ciagu dalszych 7 godzin pod chlodnica zwrotna.Faze chloroformowa odsacza sie od stalego osadu, 45 a przesacz zageszcza. Pozostaly olej rozpuszcza sie w 25 ml etanolu, po czym wytraca chlorowodorek za pomoca 8 ml stezonego kwasu solnego, który nastepnie zadaje sie 2 n lugiem sodowym. Faze alkaliczna wytrzasa sie z eterem, suszy nad siar- 50 czanem sodowym i odparowuje. Wytraca sie bialy krystaliczny produkt, który po przekrystalizowa¬ niu z eteru naftowego wrzacego w • temperaturze 80—1109C topnieje w temperaturze 106°C. 55 Przyklad VII. 2-etylo-3-i(o-,o'-dwumetylofeny- lo)-6-metylo-4(3H)-pirymidon. 10.2 g m-ksylidydu kwasu /ff-aminokrotonowego rozpuszcza sie w 20 ml suchej pirydyny, ochladza lodowata woda ido temperatury 0°C i zadaje kro¬ plami 2,18 ml trójchlorku fosforu w 10 ml pirydy¬ ny. Gzas trwania reakcji wynosi 15 minut. Na¬ stepnie miesza sie 1 godzine w temperaturze po¬ kojowej, po czym dodaje 3,77 ml kwasu propiono- 65 wego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 3 ^godziny 40 6048491 6 do temperatury 100°C. Rozpuszczalnik odparowuje sie, pozostalosc zadaje woda i wymywa eterem.Wolna zasade w postaci krystalicznej mozna wy¬ tworzyc poprzez chlorowodorek. Zasade te prze- krystalizuje s^ z eteru naftowego. Temperatura topnienia 106°C.Obliczono C = 74,35% H=7,49% N = 11,56% O = 6,68% Znaleziono • C = 74,10% H = 7,40% N = 11,54% O = 6,7£% Przyklad VIII. 2-etylo-3-(p-metylofenylo)-6- -metylo-4(3H)-pirymidon. 9,5 g p-metyloanilidu kwasu /?-aminokrolonowe- go i i6,9 g chlorowodorku eteru propionyloimino- etylowego pozostawia sie w ciagu nocy w 20 ml suchego chloroformu w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa pod chlodnica zwrotna 5 go¬ dzin. Przesaczony roztwór chloroformowy odparo¬ wuje sie i rozpuszcza produkt o konsystencji zywi¬ cy w octanie etylu. Nastepnie dodaje sie tak dlugo eterowy roztwór chlorowodoru az zacznie wydzie¬ lac sie olej, po czym dodaje aceton w takiej ilosci, az przy pocieraniu za pomoca paleczki szklanej nastapi krystalizacja. Temperatura rozkladu 'Chlo¬ rowodorku wynosi 238QC. Wolna zasade mozna uzy¬ skac z chlorowodorku przez traktowanie go roz¬ cienczonym lugiem sodowym i wytrzasanie z ete¬ rem. Po odparowaniu eteru i przekrystalizowaniu z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 80—HO^C temperatura topnienia zasady wynosi 153°C.Przyklad IX. 2,6-dwumetylo-3-(p,o-chloro-me- tylofenylo)-4(3H)-pirymidon. 22,4 g 2-metylo-4-chloroanilidu kwasu /ff-amino- krotonowego i 12,3 g chlorowodorku eteru aceto- iminoetylowego przerabia sie w analogiczny spo- sów, jak to podano w przykladzie V. Chlorowodo¬ rek wytraca sie z acetonu za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru. Po przekrystalizowaniu z etanolu chlorowodorek rozklada sie w tempera¬ turze 253—2i54°C. Zasade wyodrebnia sie jak to po¬ dano w poprzednich przykladach. Temperatura topnienia zasady 120°C (po przekrystalizowaniu z eteru naftowego).Przyklad X. 2,6-dwumetylo-3-(m-nitrofenylo)- -4(3H)-pirymidon. 11 g'm-nitroanilidu kwasu /ff-aminokrotonowego i 6,2 g 'chlorowodorku eteru acetoiminoetylowego oraz 30 ml suchego chloroformu ogrzewa sie w cia¬ gu 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Zdekantowany roztwór chloroformowy odparowuje sie, a pozosta¬ losc rozpuszcza w acetonie. Za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru wytraca sie chlorowodorek Zwiazek ten mozna przekrystalizowac z metanolu.Z chlorowodorku mozna wyodrebnic wolna zasade za pomoca 2n lugu sodowego. Zasade wymywa sie chloroformem. Po przekrystalizowaniu z eteru naf¬ towego wolna zasada wykazuje temperature top¬ nienia 172—174°C. 5 Przyklad XI. 2,6-dwumetylo-3-i(p-hydroksyfe- nyloj-4(3H)-pirymidon. 9,6 g p-hydroksyanilidu kwasu /?-aminokrotono¬ wego, 6,2 g chlorowodorku eteru acetoiminoetylo- io wego i 40 ml suchego dioksanu ogrzewa sie 6 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Osad oddziela sie od rozpuszczalnika, alkalizuje i wytrzasa z chloro¬ formem. Roztwory chloroformowy i dioksanowy zageszcza sie, a pozostalosc rozpuszcza w alkoholu 15 i wytraca chlorowodorek za pomoca eterowego roz¬ tworu chlorowodoru. Chlorowodorek mozna prze¬ krystalizowac z malej ilosci metanolu. Przez roz¬ puszczanie chlorowodorku w wodzie i zobojetnia¬ nie kwasnego roztworu za pomoca octanu sodo- 20 wego uwalnia sie zasade w postaci bialego osadu, o temperaturze topnienia 214—2150C. PL PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 25 1. Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych pochodnych pirymidonu o ogólnymi wzorze 1, w którym R oznacza wodnr albo reszte alkilo¬ wa, R' niepodstawiona, jedno- lub dwu-podsta- wiona reszte fenylowa, a R" i R"' — atomy wo- ' doru lub reszty alkilowe wzajemnie niezwiaza- ne lub zwiazane grupami metylenowymi w po¬ staci piejcio- lub szescioczlonowego pierscienia hydroaromatycznego, reszty aralkilowe i(lub arylowe, znamienny tym, ze anilid kwasu ^-aminokrotonowego o ogólnym wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji z alifatycznym kwasem o wzo¬ rze RCOOH w srodowisku pirydyny jako roz¬ puszczalnika i z dodatkiem srodka kondensuja- cego albo z eterem iminoalkilowym tego kwasu 40 o ogólnym wzorze 3, w którym R, R', R" i R'" maja wyzej podane znaczenie przez wielogo¬ dzinne ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, a wytworzone produkty kondensacji ewentual¬ nie przeprowadza w sole za'pomoca kwasów.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie pochodne anilidu kwasu /?-aminokroto- nowego o ogólnym wzorze 2, w którym R' ozna¬ cza reszte fenylowa podstawiona grupami me¬ tylowymi, etylowymi, oksymetylowymi, oksy- etylowymi, hydroksylowymi, nitrowymi i(lub) atomami chlorowca.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze przy reakcji pochodnej anilidu kwasu ./?-ami- nokrotonowego z kwasem alifatycznym stosuje sie trójchlorek fosforu jako srodek kondensu- jacy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze reakcje anilidu kwasu /?-aminokrotonowego lub jego pochodnej z eterem iminoalkilowym ali¬ fatycznego kwasu prowadzi sie w srodowisku chloroformu lub dioksanu jako rozpuszczalnika* 30 35 45 50 55N— A' pT-c ft-C NH-R' NH2 Wzór Z NH A/zd* 3 R-C' 0 I! ¦C *NH-R' + R—COOH R-C NH, HN + C-R R- Atkit—O ^BLIOTEKA ZG „Ruch" W-wi, zara. 890-64, naklad 2i jUrzedu j°otentowegoi 0 egz O — R' N ^ PL PL PL PL PL