PL49226B3 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 18.VI.1962 Austria Opublikowano: 10.IV.1965 49226 KI. 12 p, 7/01 MKPJCA7, UKD m BIBLIOTEKA Wspóltwórcy wynalazku: dr Walter Liebenow, dr inz. Ludwik^Wilhelm Masch, dr Walter Schónmann Wlasciciel patentu: P. Beiersdorf & Co Aktiengesellschaft, Hamburg (Niemiecka Republika Federalna) Urzedu Patentowego I folsKki Rzecz- -n?i LuilDfii Sposób wytwarzania nowych terapeutycznie czynnych pochodnych pirymidonu Patent glówny dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych wartosciowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub reszte alkilowa, r» — niepodstawiona, lub jedno- lub dwu pod¬ stawiona reszte fenylowa, a R" i Rm — atomy wo¬ doru, reszty alkilowe wzajemnie niepolaczone lub polaczone pierscieniowo, reszty aralkilowe i/lub arylowe. Te nowe pochodne pirymidonu otrzymuje sie wedlug patentu glównego z anilidu kwasu ^-aminokrotonowego lub pochodnych anilidu kwa¬ su ^-aminokrotonowego o wzorze 2, przy czym zwiazki te poddaje sie reakcji z kwasem alifatycz¬ nym o wzorze R-COOH, lub z eterem iminoalikilo- wym tego kwasu o ogólnym wzorze 3, w którym R, R\ R" i R'" maja wyzej podane znaczenie.W sposobie tym moga znalezc zastosowanie zwlaszcza te pochodne anilidów kwasu /?-amino- krotonowego, w których jako podstawniki w piers¬ cieniu fenolowym znajduja sie grupy metylowe, etylowe, oksymetylowe, oksyetylowe, hydroksylowe, nitrowe i/lub atomy chlorowców.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug patentu glównego sa wartosciowymi srodkami farma¬ ceutycznymi, wykazujacymi dobre i dlugotrwale dzialanie uspokajajace przeciwzapalne, przeciw- skurczowe i analgetyczne.Stwierdzono obecnie, ze mozna otrzymac tego rodzaju pochodne pirymidonu równiez wtedy, gdy anilid kwasu /?-aminokrotonowego lub jego po¬ chodna o wyzej podanym wzorze 2 zamiast z alifa- 10 15 20 25 30 2 tycznym kwasem o wzorze R-COOH lub eterem iminoalkilowym tego kwasu poddaje sie reakcji z haloidkiem tego alifatycznego kwasu o wzorze 4 i jego bezwodnikiem o wzorze 5 lufo jego ortoestrem o wzorze 6.Reakcje anilidu kwasu ^-aminokrotonowego ewentualnie pochodnej tego anilidu mozna prowa¬ dzic na goraco, a najkorzystniej przy zastosowaniu pirydyny jako rozpuszczalnika. Reakcja ta przebie¬ ga wedlug równania A.Mozna równiez anilid kwasu ^-aminokrotonowe- go lub jego pochodne kondensowac z bezwodnikiem alifatycznego kwasu lub ortoestrem alifatycznego kwasu przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna.Otrzymuje sie przy tym odpowiednia pochodna pi¬ rymidonu, przy czym pochodne kwasowe stosuje sie najkorzystniej w nadmiarze, w stosunku do ilosci stechiometrycznej potrzebnej do reakcji z anilidem ewentualnie pochodna anilidu. Przy tej odmianie sposobu skladniki reakcyjne moga byc poddawane reakcji zarówno bez rozpuszczalnika jak równiez w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, takiego jak toluen, ksylen. Reakcja przebiega wedlug rów¬ nania B.Pirymidony otrzymane w postaci zasad moga byc w znany w zasadzie sposób przeprowadzone w sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nie¬ organicznymi, na przyklad z kwasem solnym, siar¬ kowym lub azotowym. ¦ . * 492263 49226 4 Wynalazek objasniono ponizej za pomoca przy¬ kladów.Przyklad I 2,6 lo/-4/3H/-pirynridon. 10,2 g p-etyloanilidu kwasu /?-aminókrotonowego rozpuszcza sie w 20 ml suchej pirydyny i do tego roztworu dodaje sie przy temperaturze pokojowej kroplami 4,0 g chlorku acetylu w 10 ml pirydyny.Nastepnie ogrzewa sie mieszanine w ciagu 4 godzin do temperatury 100°. Roztwór oddziela sie nastepnie od chlorowodorku pirydyny i suszy pod próznia.Olej otrzymany jako pozostalosc alkalizuje sie za pomoca lugu sodowego i rozpuszcza w chlorofor¬ mie. Po przekrystalizowaniu z cykloheksanu zasada topnieje w temperaturze 154—155°.Przyklad II 2-propylo-3-/p-metylofenylo/-6- -metylo-4/3H/-pirymidon. 8 g pnmetyloanilidu kwasu jff-aminokrotonowego rozpuszcza sie w podwyzszonej temperaturze w 13,0 g bezwodnika kwasu maslowego i ogrzewa 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie za¬ geszcza sie roztwór pod próznia, pozostalosc roz¬ puszcza w acetonie i chlorowodorek wytraca za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego. Chlo¬ rowodorek mozna przekrystalizowac z izopropanolu.Z chlorowodorku mozna wydzielic zasade w znany sposób za pomoca 2-n lugu sodowego i wyodrebnic przez rozpuszczenie w chloroformie i odparowa¬ nie rozpuszczalnika. Zasade otrzymuje sie w postaci krystalicznej. Przekrystalizowuje sie ja z cyklo¬ heksanu. Temperatura topnienia 86—87°.Obliczono C = 74,35% H = 7,49% N = 11,56% O = 6,60% Znaleziono C = 74,27% H = 7,57% N = 11,55% O = 6,70% Otrzymywany w analogiczny sposób 2-etylo-3-/ m-metylo-fenylo/-6-metylo-4/3H/Hpirymidoin po przekrystalizowaniu z cykloheksanu na tempera¬ ture topnienia 135°.Przyklad V 3-/p-metylofenylo/-6-metylo- -4/3H/-pirymidon.Mieszanine 4,85 g p-metyloanilidu kwasu /?-ami- ndkrotonowego i 7,4 g ortoestru trójetylowego kwa¬ su mrówkowego ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Otrzymany klarowny roztwór zageszcza sie, rozpuszcza pozostalosc w acetonie i wytraca chlorowodorek eterowym roztworem kwasu solnego. Z chlorowodorku mozna za pomoca 2-n lugu sodowego wydzielic wolna zasade w zna¬ ny sposób, która wyizolowuje sie przez wytrza¬ sanie z chloroformem i odparowanie rozpuszczal¬ nika. Po odparowaniu chloroformu otrzymuje sie krystaliczna zasade, która po przekrystalizowaniu z cykloheksanu topnieje w temperaturze 158—159°.Obliczono C = 71,98% H = 6,04% N = 13,99% O = 7,99%, Znaleziono C = 71,93% H = 6,26% N = 14,94% O = 8,00% Przyklad VI 2-metylo-3-/o-metylofenylo/- -6-butylo-4/3H/-pirymidon.Mieszanine 10 g o-metyloanilidu kwasu /?-amino- -hepten/l/-karboksylowego i 27,2 g estru trójetylo¬ wego kwasu ortooctowego ogrzewa sie 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Podczas ogrzewania sklad¬ niki rozpuszczaja sie. Tak otrzymany klarowny brunatny roztwór zageszcza sie, a pozostaly olej rozpuszcza w alkoholu. Z roztworu alkoholowego wytraca sie chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu chlorowodorek topnieje w tempera¬ turze 237—128°.Obliczono C = 65,63% H = 7,23% N = 9,57% O = 5,46% Znaleziono C = 65,50% H = 7,26% N = 9,75% O = 5,82% Wolna zasade mozna uwolnic z chlorowodorku za pomoca 2-n lugu sodowego. Zasade ekstrahuje sie chloroformem. Ma ona postac oleista. PL PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych terapeutycznie czynnych pochodnych pirymidonu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub reszte alkilowa, R' — podstawiona lub niepodstawiona reszte fenylowa, a R" i R'" — atom wodoru, reszty alkilowe wzajemnie niepolaczone, lub polaczone pierscieniowo, reszty aralkilowe lub arylowe wedlug patentu nr 48491, znamienny tym, ze anilid kwasu /?-aminokrotonowego o wzorze 2 poddaje sie reakcji z haloidkiem ali¬ fatycznego kwasu o wzorze 4 albo z bezwodni¬ kiem alifatycznego kwasu o wzorze 5 lub tez z ortoestrem alifatycznego kwasu o ogólnym wzorze 6, w którym R, R', R" i Rm maja wyzej podane znaczenie, a otrzymane produkty kon¬ densacji ewentualnie przeprowadza z kwasami w sole addycyjne. Przyklad III 2-etylo-3-/p-metylofenylo/-6- -metylo-3/3H/pirymidon. 7 g p-metyloanilidu kwasu /?-aminokrotonowego 40 rozpuszcza sie na goraco w 6,8 g ortoestru trój ety¬ lowego kwasu propionowego i ogrzewa ten roztwór w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Przy ochladzaniu roztworu wytraca sie zasada. Prze¬ krystalizowuje sie ja z acetonu. Temperatura top¬ nienia 155—158°. 45 Obliczono C = 73,65% H = 7,06% N = 12,27% O = 7,01% Znaleziono C = 73,63% H = 7,02% N = 12,34% O = 7,24% 50 Przyklad IV 2-etylo-3-/o-metylof enylo/-6- -metylo-4/3H/-pirymidon. Mieszanine 19 g o-metyloanilidu kwasu /?-amino- krotonowego i 70 g ortoestru trój etylowego kwasu propionowego ogrzewa sie 3 godziny pod chlodnica 55 zwrotna. Otrzymany klarowny brunatny roztwór zageszcza sie, pozostalosc rozpuszcza w acetonie i wytraca chlorowodorek za pomoca roztworu ete¬ rowego kwasu solnego. Chlorowodorek przekrysta¬ lizowuje sie z izopropanolu. Zasade mozna uwolnic 60 z chlorowodorku za pomoca 2^n lugu sodowego i nastepnie ekstrakcje chloroformem. Po odparo¬ waniu chloroformu otrzymuje sie krystaliczna za¬ sade, która przekrystalizowuje sie z cykloheksanu. Temperatura topnienia 77—78°. 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 49226 6

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie pochodne anilidów kwasu /?-aminokro- tonowego o wzorze 2, w którym R' oznacza reszte fenylowa jedrno- lub wielokrotnie pod¬ stawiona grupami metylowymi, etylowymi, 5 oksymetylowymi, óksyetylowymi, hydroksylo¬ wymi, nitrowymi i/lub/atomami chlorowca,

3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze podczas reakcji anilidu kwasu /?-aminokroto- 10 nowego lub pochodnej anilidu kwasu /?-amino- krotonowego z haloidkiem kwasu alifatycznego stosuje sie jako rozpuszczalnik pirydyne.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcje anilidu kwasu /?-aminokrotonowego lub pochodnej anilidu kwasu ^-aminokrotono- wego z bezwodnikiem lub ortoestrem alifatycz¬ nego kwasu prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub w obecnosci organicznego rozpuszczalnika takiego jak toluen lub ksylen. N— p' p-c^ JMH \ 0—AM Wzór 3 C ft-C P-c^ Chlorowiec- NH, klzór 2 A/zoV T49226 R — C , O P— C % Uizór 5 0- R — C — 0 ^ 0 Alkll Al kil Al kil viVrc?r £ O «_c/ \NH_ff + R-Coci R—C XNH R N — R' N R /?dwnan/2 /I R"_ / ^NM — R' R"- \ NU, 0— Alkil R-C—0-^'kil \ 0 -Alkil +-(R-O20 II O Równanie- B ZG „Ruch" W-wa, zam. 2205-64 naklad 250 egz i£KA ! ""- , --U:'! l^fi™ I PL PL PL PL PL