PL48123B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 18. V. 1964 48123 KI. 12 o 25 MKP C 07 c |G3fl9 UKD Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz. Ediwiard Zukowski, mgr inz. Zbigniew Lassota mgr Halina Bitkowska, mgr inz. Iwoma Korona Wlasciciel patentu: Tarchominskie Zaklady Faimaceutyczine „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Warszawa (Polska) i 61 3 LIO T E K A Urzedu Pol«nlow*0O Pilski, i "McattiHMii I Sposób wytwarzania krystalicznego heksametafosforanu tetracykliny Heksametafosforan tetracykliny, to jest komple¬ ksowe polaczenie tetracykliny z heksametafosfo- ranem sodowym lub potasowym o ogólnym wzo¬ rze sumarycznym: 5 C22H3ANtOi.Na(K)P0^5 HPOs (aktywnosc biologiczna 880 j/mg, zawartosc fosfo¬ ru 6,8%), znany jest jako zwiazek charakteryzu¬ jacy sie niska toksycznoscia i zdolnoscia utrzymy¬ wania wysokiego poziomu antybiotyku we krwi.Wedlug znanego sposobu zwiazek ten wytwarza sie na 'dredze reakcji wodnych roztworów heksa¬ metafosforanu sodu i chlorowodorku tetracykli- cy przy pH ponizej 2,0. Powstaje przy tyim osad bardzo drobny, mazisty i trudno sie saezacy; a niekiedy nawet gesty olej, który po pewnym cza¬ sie zestalajac sie, oblepia scianki naczynia, mie¬ szadla oraz zakleja spust aparatu, stwarzajac tym samym trudnosci w .skali produkcyjnej.Stwierdzono, ze mozna uniknac wspomnianych niedogodnosci i otrzymac produkt w postaci kry¬ stalicznej z duza wydajnoscia, jezeli proces wy¬ twarzania heksametafosforanu tetracykliny pro¬ wadzi sie w srodowisku mieszanych rozpuszczal¬ ników woda — polarny rozpuszczalnik organicz¬ ny w temperaturze 5—60°C w obecnosci równo¬ waznych do przereagowainia z tetracyfeiina ilosci kwasu szczawiowego. Jak bowiem stwierdzono, obecny w ukladzie reakcyjnym kwas szczawiowy najpierw reaguje z tetracyklina na szczawian te¬ tracykliny, który dalej reaguje z heksametartosfo- ranem sodowym lub ipotasowym z wytworzeniem krystalicznego produktu.Wedlug wynalazku, tetracykline lub jej zwia¬ zek np. cMorowbdorek, zasade lub kompleks z 5 mocznikiem rozpuszcza sie w wodnym roztworze (okolo 20%-wym) rozpuszczalnika polarnego zwlaszcza w roztworze etanolowym lub acetono¬ wym przy wartosci pH = 1,5 — 2,0, korzystnie w temperaturze okolo 40°C w obecnosci równowaz- 10 nyoh ilosci kwasu szczawiowego.Roztwór saczy sie z dodatkiem wegla aktywo¬ wanego i srodka ulatwiajacego filtracje, a na¬ stepnie miesza z uprzednio przygotowanym wod¬ nym roztworem heksametafosforanu sodowego lub 15 potasowego i doprowadza do wartosci pH — 1,2 — 2,8, korzystnie 1,8—2,2. Krystalizacje prowa¬ dzi sie przy oiaglym mieszaniu i chlodzeniu do temperatury ponizej 10°C przez 2—4 godzin. Odsa¬ czony osad przemywa sie kilkakrotnie destylowa- 20 na woda i czystym acetonem, a nastepnie suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 45—50°C. Z lugów pokrystalicznych, przez alkali- zewanie woda amoniakalna do wartosci pH = 4—4,5 i po mieszaniu przez kilka godzin wydziela 25 sie krystaliczna zasade tetracykliny, która nie wziela udzialu w reakcji, przemywa wode desty¬ lowana, 80%-owym acetonem i suszy.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie hek- sametafosforan tetracykliny z wydajnoscia 68 — 30 72%. Ponadto z lugów pokrystalicznych regeneru-3 48123 4 je sie kiystaliczna zajade tetracykliny w ilosci 10% w istosuiiiku do pjpodiuiktu wyjsciowego.Przyklad I. 200 g kompleksu mocznika z tetracyklina o mocy 600 j/mg lub równowazna ilosc zasady tetracykliny zawiesza sie w 1000 ml 20%-owego acetonu, dodaje 35 g dwuwodnego kwasu szczawiowego i ogrzewa do temperatury 35—40°C. Nastepnie dodaje porcjami 2n HC1 az do calkowitego rozpuszczenia sie osadu (wartosc pH = 1,5—2,0), po czym 'dodaje sie 5 g wegla H- extra, miesza przez 10 minut i przesacza. Do przesaczu dodaje sie uprzednio sklarowany roz¬ twór 40 g heksametafosforanu isodowego w 150 ml wody destylowanej, doprowadza do wartosci pH = 1,8—2,2 za pomoca dodatku 2n HCl, po czym miesza sie i chlodzi do temperatniry 6°C. Po 3 go¬ dzinach osad odsacza isie, przemywa trzykrotnie destylowana wo*da o temperaturze okolo 40°C i czystym acetonem, a w koncu suszy w tempera¬ turze 45—50°C pod zmniejszonym cisnieniem. Lu¬ gi pokrystaliczne po odsaczeniu wlasciwego pro¬ duktu alkalizuje sie woda amoniakalna do war¬ tosci pH = 4,0 i miesza przez 2 godziny. Wykry¬ stalizowana zasade tetracykliny przemywa sie wo¬ da destylowana i 80%-owym acetonem i suszy jak produkt wlasciwy. Wydajnosc heksaimetafosfora- nu tetracykliny 71,2%. i Przyklad. II. 140 g (odpowiada 120 g czy¬ stego antybiotyku) chlorowodorku tetracykliny lub równowazna ilosc zasady tetracykliny zawie¬ sza sie w 1000 ml 20%-owego acetonu, 'dodaje 35 g dwuwodnego kwasu szczawiowego i ogrzewa do ternperatuiry 35—40CC. Z kolei dodaje sie porcjami 2n HCl az do calkowitego rozpuszczenia osadu, co masitepuje przy wartosci pH = 1,5 — 2,0. Na¬ stepnie dodaje sie 5 g wegla aktywnego H-exstira, miesza przez 10 minut i prze¬ sacza. Do przesaczu dodaje sie uprzed¬ nio sklarowanego iroztworu 40 g rieksame- tafosforanu sodowego w 150 ml wody destylowa¬ nej, doprowadza do wartosci pH = 1,8—2,2 za po¬ moca dodatku 2n HCl, po czym miesza ,sie i chlo¬ dzi do temperatury 6°C. Bo 3 godzinach osad od¬ sacza sie, przemywa trzykrotnie woda destylowa¬ na o temperaturze okolo 40°C i czystym acetonem, a w koncu suszy w temperaturze 45—50°C pod 5 zmniejszonym cisnieniem. Lugi pokrystaliczne al¬ kalizuje sie woda amoniakalna do wartosci pH = 4,0 i miesza przez 2 godziny. Wykrystalizowana zasade tetracykliny przemywa sie woda destylo¬ wana i 80%-owym acetonem i suszy jak wyzej. 10 Wydajnosc heksametafosforanu tetracykliny 69,7%. Ponizej podano tabelaryczne zestawienie wyników preparatów otrzymanych sposobem wed¬ lug wynalazku: M u Z. 1 2 3 4 5 6 7 pH 2,95 3,00 3,20 3,15 2,90 3,00 2,90 S-i 3° N X 7,2 12,0 12,1 19,1 10,0 9,2 4,5 Fosfor 6,8 6,8 6,7 6,9 6,3 7,0 6,8 Aktywnosc biologiczna i mcg/mc 797 852 833 880 808 793 788 Ekstynk¬ cja 294,0 244,0 | 247,0 1 259,0 239,0 245,5 248,0 | PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 30 Sposób wytwarzania krystalicznego heksameta¬ fosforanu tetracykliny przez dzialanie roztworem heksametafosforanu metalu alkalicznego na roz¬ twór tetracykliny lub jej zwiazku w srodowisku kwasnym, znamienny tym, ze proces prowadzi 35 sie w srodowisku wody i polarnego rozpuszczalni¬ ka organicznego, zwlaszcza acetonu lub etanolu najpierw w obecnosci równowaznych do przere- agowania z tetracyklina ilosci kwasu szczawio¬ wego, przy wartosci pH = 1,5-^2,0, a nastejpnie po 4o dodaniu roztworu heksametafosforaniu metalu al¬ kalicznego przy wartosci pH = 1,2—2,8, korzyst¬ nie 1,8—2,2, w temperaturze ponizej lO^, przy czym otrzymany krystaliczny produkt wydziela sie i po przemyciu suszy. 178. RSW „Prasa", Kielce. Naklad. 250 egz. PL