PL48037B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania no¬ wych i majacych zastosowanie terapeutyczne 17-pólcetali i estrów 17-pólcetali estradiolu i po¬ chodnych estradiolu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R± oznacza podstawiona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla zawierajaca jako podstaw¬ niki jeden lub wiecej atomów chlorowca, R2 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe estrowa, R3 oznacza wodór lub nizsza nasycona lub nie¬ nasycona grupe alkilowa, korzystnie zawiera¬ jaca nie wiecej niz 3 atomy wegla, a R4 oznacza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa lub grupe estrowa.We wzorze gwiazdka przy atomie wegla grupy pólacetailoweij oznacza asymetryczny wegiel i wskazuje na brak symetrii w wymienionej gru¬ pie, wobec tego zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku moga istniec w dwóch po¬ staciach stereoizomerycznych.*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ie twórca wynalazku jest Poul Borreyang.W pewnych przypadkach zastosowanie sposo¬ bu wedlug wynalazku daje w znacznej ilosci obie postacie stereoizomeryczne, które moga byc rozdzielone i indywidualnie oczyszczone. W in¬ nych przypadkach jedna z dwóch mozliwych po¬ staci stereoizomerycznych wytwarza sie w prze-? wazajacej ilosci i otrzymuje sie ja jako jedyny produkt reakcji.Wymienione postacie stereoizomeryczne pól- acetalu lub estru pólacetalu pochodnej estradio¬ lu róznia sie swymi temperaturami topnienia, a przy dalszym opisywaniu obu postaci, beda one odpowiednio oznaczane jako „postac nizej topiaca sie" i „postac wyzej topiaca sie".Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja wyzszy lulb nizszy stopien aktywnosci estrogenicznej. Obie postacie stereo¬ izomeryczne zwiazku, wykazuja w pewnych przypadkach róznice w dzialaniu estrogenicz- nym.W celach terapeutycznych zwiazki ite moga byc podawane doustnie w pNOstaci zastrzyków,na przyklad- w postaci wodnej krystalicznej zawiesiny zwiazku. Do itegO' celu (szczególnie nadaja M estry ¦. póleetald, poniewaz sa one bardzieg itrwale w obecnosci wody niz sanie pólacetale.Najkorzystniej jest stosowac te zwiazki w po¬ staci zawiesiny lub roztworu w odpowiednim oleju. Do szczególnych celów terapeutycznych wspomniane wyzej preparaty farmaceutyczne moga prócz tego zawierac inne pozadane sklad¬ niki aktywne, jak na przyklad pochodne testo¬ steronu.Stwierdzono, ze o ile grupe 17-hydroksylowa estradiolu lub pewnych jego pochodnych prze¬ ksztalci sie w grupe pólacetalowa lub grupe estrowa pólacetalu, wykazuja one wtedy dzia¬ lanie estrogeniczne trwajace dluzej niz dotych¬ czas znanych pochodnych estradiolu.Okreslono ito doswiadczalnie na kastrowanych samicach szczurów, u których czas trwania rui, spowodowanej pojedynczym zastrzykiem rozwa¬ zanej pochodnej, przyjeto jako miare dlugotrwa¬ losci dzialania preparatu.W doswiadczeniach tych kazde zwierze z trzech grup kontrolnych otrzymalo podskórny zastrzyk 500^,g (mikrograma) cyMopentylopropionianu' estradiolu, 100 \xg walerynianu estradiolu i 100 jjig dwupropionianu estradiolu, rozpuszczonego w oleju, a kazde zwierze z grupy testowej otrzy¬ malo podskórny zastrzyk 100 jmg dwuoctanu estradiolu-17-chloralopólacetalu (postac nizej to¬ piaca sie) rozpuszczonego w oleju.Liczby w ponizszej tablicy wskazuja ilosc dni, po uplywie których wiecej niz 50% zwierzat w badanej grupie jeszcze mialy objawy rui. Liczby te sa dowodem dluzszego czasu dzialania dwu¬ octanu pólacetalu estradiolo-17-chloralu w po¬ równaniu z odpowiednim dzialaniem znanych pochodnych estradiolu, uzytych jako substancja testowa.Liczba dni, po uply¬ wie której wiecej niz Substancja 50% zwierzat jeszcze mialo objawy rui po jednym zastrzyku Dwuoctan pólacetalu estra- diolo-17-chloralu (tempera¬ tura topnienia 117—119 °C) 100 ^g woleju 40 Cyklopentylopropionian estradiolu 500 |wg woleju 0 Walerynian estradiolu 100 ag woleju 19 r*, Dwupropionianestradiolu 7; 100 ijtg woleju 15 Poczatkowe dzialanie zwiazków otrzymywa¬ nych sposobem wedlug wynalazku zalezy w pew¬ nym stopniu od zastosowanej postaci ich poda¬ wania. Tak wiec, za pomoca dodatkowych do¬ swiadczen przeprowadzonych na zwierzetach stwierdzono, ze poczatkowe dzialanie dwuoctanu pólacetalu estradiolo-17-chloralu, gdy podaje sie go podskórnie wynosi jedynie 40% dzialania ob¬ serwowanego przy podawaniu zwierzeciu dwu¬ propionianu estradiolu. Dzialanie poczatkowe przy doustnym podawaniu wspomnianego pól¬ acetalu bylo dwukrotnie wyzsze niz obserwo¬ wane u kontrolnej grupy zwierzat, którym po¬ dawano doustnie etinyloestradiol w takich sa¬ mych dawkach. W zwiazku z tym nalezy wspo¬ mniec, ze etinyloestradiol jest najlepszym lekiem estrogenowym dla podawania doustnego.Wedlug wynalazku estradiol lub jego pochodna o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i R4 posia¬ daja uprzednio podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze 3, w którym R5 oznacza podstawiona grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla i zawierajaca jako podstawniki je¬ den lub wiecej atomów chlorowca, przy czym otrzymuje sie pólacetal w jednej albo obydwu postaciach stereoizomerycznych, które wydziela sie i oczyszcza. Jezeli potrzebne sa estry, otrzy¬ many we wspomnianej reakcji pólacetal, pod¬ daje sie nastepnie reakcji z czynnikiem acylu- jacym. Postacie stereoizomeryczne wolnego pól¬ acetalu mozna ewentualnie rozdzielic przed estryfikacja, a estryfikacje prowadzi oddzielnie dla kazdej z tych postaci.Wspomniana reakcje mozna prowadzic w roz¬ cienczonym roztworze skladników przez roz¬ puszczenie zwiazku sterydowego w odpowied¬ nim rozpuszczalniku na przyklad benzenie, to¬ luenie, chloroformie, eterze, dioksanie, pirydy¬ nie lub podobnych rozpuszczalnikach i dodaje sie aldehyd. Jako rozpuszczalnik moze byc uzyty takze sam aldehyd.Nastepnie mieszanine pozostawia sie w tem¬ peraturze nie przekraczajacej temperatury wrzenia na czas 1—24 godzin dla calkowitego ukonczenia reakcji. O ile temperatura wynosi Okolo 20°C reakcja moze byc calkowicie zakon¬ czona w ciagu kilku godzin lub po pozosta¬ wieniu przez noc.Aldehyd moze byc dodawany w ilosciach równowaznikowych lub z nadmiarem w stosun¬ ku do grupy 17-hydroksysterydu uzytego jako material wyjsciowy. W tym przypadku wolna grupa hydroksylowa obecna w polozeniu 3— w czasteczce sterydu nie reaguje z aldehydem.Aldehyd moze byc równiez stosowany w postaci - 2 -jednej z jego zdolnych do reakcji pochodnych, w tym celu szczególnie odpowiednie sa wódzia-' ny.Tak na przyklad w sposobie wedlug wyna¬ lazku chloral moze byc zastapiony wodzianem chloralu.Jezeli reakcje prowadzi sie jak opisano wyzej, steryd uzyty jako material wyjsciowy rozpuszcza sie zwykle w mieszaninie reakcyjnej po krótkim wytrzasaniu. W toku reakcji pólacetal moze wy¬ tracac sie, lub moze byc wytracony po zakon¬ czeniu reakcji przez dodatek do mieszaniny skladnika, który ma zdolnosc zmniejszania roz¬ puszczalnosci produktu reakcji.- Gdy w wymienionej reakcji powstaje jedna z dwóch mozliwych postaci w przewazajacej ilosci, mniejsza ilosc drugiej postaci rozpuszcza sie zwykle w mieszaninie reakcyjnej, z której wytraca sie pólacetal, a otrzymany surowy pól¬ acetal oczyszcza sie latwo przez zwykla krysta¬ lizacje.Jezeli jednak reakcja daije duze wydajnoisci obu postaci stereoizomerycznych, moga one byc rozdzielone na przyklad przez poddanie surowe¬ go pólacetalu dalszym krystalizacjom uzywajac w tym celu odpowiednich rozpuszczalników, ta¬ kich jak etanol, octan etylu, lub mieszanin tych rozpuszczalników z eterem naftowym, przy czym otrzymuje sie przynajmniej jedna z dwóch moz¬ liwych postaci, w razie potrzeby druga postac wydziela sie przez odparowanie lugów macie¬ rzystych i oczyszczanie pozostalosci.Rozdzielenie obu postaci lub proces ich oczysz¬ czania moze byc ulatwiony przez estryfikacje wolnej grupy hydroksylowej, zawartej w grupie pólacetalowej przed krystalizacja lub krystali¬ zacjami, poniewaz niektóre z estrów pólacetalu posiadaja zdolnosc latwiejszej krystalizacja niz odpowiednie wolne pólacetale.Grupami kwasowymi nadajacymi sie najle¬ piej jako skladniki estrów pólacetali otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku sa na przy¬ klad grupy: formyIowa, propionylowa, butyry- lowa, iizobutyrylowa, cyklopentylopropionylowa, benzoilowa, fenylopropionylowa, furoilowa, enantylowa, glicylowa, sukcylinowa, glutarylo- wa lub podobne grupy.W szczególnej odmianie wynalazku estry pól¬ acetali zawierajace wolna grupe hydroksylowa w polozeniu 3— w czasteczce sterydu moga byc otrzymywane przez zabezpieczenie wymienionej grupy hydroksylowej przed przeprowadzeniem estryfikacji przez przeksztalcenie jej w grupe latwo rozkladajacego sie eteru, na przyklad ete¬ ru dwuhydrop&ranylowego* po czym mozna ". uwolnic grupe 3-hydToksylowa bez uszkodzenia wytworzonego estru pólacetalu.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady: Przyklad I. Pólacetal estradiolo-17-chloraliL , Do 2,5 g estradiolu dodaje sie 10 ml bezwodnego chloralu. Po krótkim wytrzasaniu, otrzymuje sie . klarowny brunatnawy roztwór, który pozostawia sie w temperaturze pokojowej na 17 godzin. Na- ; stepnie roztwór wlewa sie do wody i otrzymana mieszanine ekstrahuje sde eterem. Faze eterowa przemywa sie 5 razy woda, suszy Na^SO^ i eter, oddestylowuje sie w prózni na lazni wodnej.Czesciowo krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie, ogrzewajac w octanie etylu, a po odstaniu w lodówce odsacza sie wytracone krysztaly i przemywa mala iloscia eteru naftowego. W pro¬ cesie tym po wysuszeniu otrzymuje sie 1,2 g substancji. Przez dodanie eteru naftowego do lu¬ gu macierzystego mozna otrzymac dalsze 0,6 g substancji. Po przekrystalizowaniu z octanu ety¬ lu substancja wykazuje temperature topnienia 182—183°C. Widmo w ultrafiolecie wykazuje maksimum przy 281 mu. (w etanolu), (e = 2.100).Obliczono: C 57,22; H 6,00; Cl 25,34 Znaleziono: C 57,28; H 6,24; Cl 25,19 Przyklad II. Dwuoictan pólacetalu estradiolo- 17-chloralu (Postac nisko topnie¬ jaca). 2,0 g pólacetalu estradiolo-17-chloralu rozpusz¬ cza sie w mieszaninie 6 ml suchej pirydyny i 6 ml bezwodnika Oictowego. Po staniu w ciagu 17 godzin w temperaturze pokojowej, mieszanine odparowuje sie do suchosci w prózni na lazni parowej. Czesciowo krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie przez ogrzewanie w etanolu i pó odstaniu w lodówce odsacza sie wytracone kry¬ sztaly i przemywa mala iloscia metanolu. Po wysuszeniu w temperaturze pokojowej otrzy¬ muje sie 1,8 g substancji. Po przekrystalizowa¬ niu z metanolu substancja posiada temperature topnienia 117—119°C Obliczono: C 57,21; H 5,80; Cl 21,11 Znaleziono: C 57,30; H 6,01; Cl 21,31 Przyklad III Dwuoctan pólacetalu estradio- lo-17-chloralu. 130 g estradiolu traktuje sie 520 g bezwodnego chloralu jak w przykladzie I. Po odparowaniu eteru, substancje nie przekrystalizowuje sie z octanu etylu, lecz pozostalosc ogrzewa sie z benzenem. Po. ochlodzeniu, otrzymuje sie su¬ rowy pólacetal estradiolo-17-chloralu o tempe¬ raturze topnienia 161—168°C w ogólnej ilosci174 g. Po dodaniu 500 ml bezwodnika octowego i 500 rai pirydyny, mieszanine pozostawia sie do nastepnego dnia w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowuje sie w prózni. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu, przy czym otrzymuje sie 178 g o temperaturze topnienia 106—110°C. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 135 g wyzej wspomnianej substan¬ cji, która jest identyczna z substancja opisa¬ na w przykladzie II. Temperatura topnienia 117—119°C. Przy odparowaniu lugu macierzy¬ stego, otrzymuje sie 20 g substancji o tempera¬ turze topnienia 155—158°C. Przekrystalizowanie z octanu etylowego podwyzsza temperature top¬ nienia do 161—162°C. Ta substancja jest wyzej topiacym :sie izomerem dwuoctanu pólacetalu estradiolo-17-ohioral'u i jest identyczna z sub¬ stancja otrzymywana zgodnie z przykladem V.Przyklad IV. Pólacetal estradiolo-3-octano- 17-chloralu.Do 1,4 g octanu estradiolu (otrzymanego przez redukcje estroootanu za pomoca NaBHA w eta¬ nolu) dodaje sie 0,7 g bezwodnego chloralu i po staniu przez 4 godziny w temperaturze pokojo¬ wej dodaje sie eteru naftowego; wydzielajaca sie substancje odsacza sie i suszy, przy czym otrzymuje sie 1,4 g wyzej wspomnianej substan¬ cji o temperaturze topnienia 135—136°C.Obliczono: C 57,22; H 5,89; Cl 23,03 Znaleziono: C 56,99; H 5,77; Cl 23,20 Przyklad V. Dwuoctan pólacetalu estradiolo- 17-chloralu. (Postac wyzej top¬ niejaca).Pólacetal estradiolo-3-octano-17-chloralu otrzy¬ many jak opisano w przykladzie IV acetyluje sie bezwodnikiem octowym w obecnosci piry¬ dyny jak podano w przykladzie II. Po przekry¬ stalizowaniu z octanu etylu otrzymuje isie wyzej wspomniana substancje o temperaturze topnie¬ nia 162—163°C.Obliczono: C 57,21; H 5,80; Cl 21,11 Znaleziono: C 57,14; H 5,97; Cl 21,20 Przyklad VI. Mrówczan pólacetalu estradio- lo-3-octano-17-chloralu. 1,5 g pólacetalu estraidiolo-3-octano-il7-chloralu (otrzymanego jak opisano w przykladzie IV) roz¬ puszcza sie w 7,5 ml pirydyny, nastepnie dodaje sie sporzadzona przed 24 godzinami mieszanine 4,5 ml bezwodnika octowego i 1,6 ml kwasu mrówkowego. Po staniu przez 5 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, mieszanine odparowuje sie do suchosci w prózni. Pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z metanolu, a nastepnie z etanolu.Temperatura topnienia 164—166°C.Obliczono: C 56,39; H 5,56; Cl 21,72 Znaleziono: C 56,48; H 5,54; Cl 21,85 Przyklad VII. Pólacetal estradiolo - 3 - benzo- esano - 17 - chloralu. 3,8 g benzoesanu-3-eistradiolu dodaje sie do roz¬ tworu 1,7 g bezwodnego chloralu w 10 ml suche¬ go benzenu. Po wymieszaniu w ciagu okolo 30 minut otrzymuje sie klarowny roztwór, który pozostawia sie nastepnie w temperaturze poko¬ jowej na 3 godziny. Po dodaniu 10 ml eteru naf¬ towego roztwór zestala sie. Po staniu przez 1 go¬ dzine w lodówce substancje odsacza sie i prze¬ mywa mieszanina 5 ml benzenu i 5 ml eteru naftowego i w koncu eterem naftowym. Po wy¬ suszeniu w temperaturze pokojowej otrzymuje sie 4,3 g zadanej substancji. Przy rozpuszczeniu w octanie etylu i dodaniu eteru naftowego kry¬ stalizuje analitycznie czysty produkt o tempera¬ turze topnienia 154—157°C. Widmo w ultrafio¬ lecie wskazuje maksimum przy 232 mji (w eta¬ nolu) e = 18.000.Obliczono: C 61,90; H 5,58; Cl 20,30 Znaleziono: C 62,02; H 5,58; Cl 20,26 Przyklad VIII. Octan pólacetalu estradiolo- 3^benzoesano-17-chloralu. 4,3 g pólacetalu estradiolo-3-benzoesano-17-chlo- ralu spreparowanego w sposób opisany w przy¬ kladzie III rozpuszcza sie w mieszaninie 12,5 ml suchej pirydyny i 12,5 ml bezwodnika octowego.Po staniu w ciagu 17 godzin w temperaturze pokojowej mieszanine odparowuje sie do su¬ chosci w prózni na lazni parowej. Czesciowo krystaliczna pozostalosc ogrzewa sie z metano¬ lem pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut i po staniu w lodówce substancje odsacza sie i przemywa mala iloscia metanolu. Po wysusze¬ niu w temperaturze pokojowej otrzymuje sie ta metoda 3,8 g substancji. Po przekrystalizowamiu z 99% etanolu temperatura topnienia wynosi 131—138°C. Widmo w ultrafiolecie wykazuje maksimum przy 231 m\x (w etanolu), e = 19.100.Obliczono: C 61,55; H 5,52; Cl 18,79 Znaleziono: C 61,46; H 5,57; Cl 18,65 Przyklad IX. Dwubenzoesan pólacetalu estra¬ diolo- 17- chkuralu. 2 g pólacetalu esitradiolo-3-benzoesano-17-ehlo- ralu (otrzymanego jak opisano w przykladzie VII) rozpuszcza sie w 110 ml pirydyny i do roz¬ tworu dodaje sie kroplami, oziebiajac lodem 1,4 ml chlorku benzoilu. Po staniu w ciagu 16 go¬ dzin w temperaturze + 2°C, dodaje sie 50 ml - 4 -* eteru oraz 50 ml octanu etylu. Faze organiczna przemywa sie nastepujacymi wodnymi roztwo¬ rami: 2 X 50 ml 4n HtSOAf 50 ml Hfi, 2 X 50 ml oziebionego lodem 2n NaOH i 3 X 50 ml H20; po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym, roztwór odparowuje sie w prózni do su¬ chosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i przy chlodzeniu otrzymuje sie krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 142—157°C (substancja I). Po odparowaniu metanolu i ochlodzeniu otrzymuje sie substancje II o temperaturze topnienia 116—128°C. iSubstancje I przekrystalizowuje sie z octanu etylu, przy czym otrzymuje sie dwubenzoesan pólacetalu estradiolo-17-chloralu (izomer wyzej topiacy sie) o temperaturze topnienia 177—178°C Ja] 2p = + 6,3° (chloroform).Obliczono: C 65,02; H 5,30; Cl 16,94 Znaleziono:: C 64,83; H 5,41; Cl 17,01 Substancje II przekrystalizowuje sie z meta¬ nolu, przy czym otrzymuje sie nizej topiacy sie izomer dwubenzoesanu pólacetalu estradiolo-17- chloralu o temperaturze topnienia 122—126°C, ja] 2j° = + 38,5° (chloroform).Obliczono: C 65,02; H 5,30; Cl 16,94 Znaleziono: C 65,11; H 5,54; Cl 17,05 Przyklad X. Dwubenzoesan pólacetalu estra- diolo-17-chloralu. 2 g pólacetalu estradiolo-17-chloralu (otrzymano jak opisano w przykladzie I) poddaje sie ben- zoilowaniu, jak opisano w przykladzie IX. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie kry¬ staliczna pozostalosc, która po przekrystalizowa- niu z octanu etylu daje wysoko topiacy sie izo¬ mer o temperaturze topnienia 176—178°C, który jest identyczny z opisanym w przykladzie IX.Przyklad XI. Dwumrówczan pólacetalu estra- diolo-17-chloralu. 2,4 g pólacetalu estradiolo-17-chloralu sprepa¬ rowanego jak opisano w przykladzie I rozpusz¬ cza sie w 12 ml pirydyny i nastepnie oziebia sie do temperatury 0°C, dodaje sie sporzadzona przed 16 godzinami mieszanine 11,2 ml bezwod¬ nika octowego i 4,2 ml kwasu mrówkowego. Po staniu w ciagu 5 godzin w temperaturze + 2°C, mieszanine odparowuje sie do suchosci w prózni i pozostaloisc przekrystalizowuje sie z metanolu, w ten sposób otrzymuje sie 2,2 g wyzej wspom¬ nianego zwiazku o temperaturze topnienia 138— 140°C.Próbke analityczna otrzymuje sie przez prze- krystalizowane z 96% etanolu. Temperatura topnienia 142—143°C.Obliczono: C 55,53; H 5,30; Cl 22,36 Znaleziono: C 55,53; H 5,45; Cl 22,57 Przyklad XII. Dwufuranian pólacetalu estra- diolo-17-chloralu. 1,4 g pólacetalu estradiolo-17-chlorailu (otrzyma¬ nego jak opisano w przykladzie I) rozpuszcza sie w 5 ml pirydyny i oziebia sie do temperatury 0^C, nastepnie dodaje sie kroplami 1,0 g chlorku 2-furoilu. Mieszanine pozostawia sie w tempera¬ turze 2°C na 20 godzin; nastepnie dodaje sie 50 ml octanu etylu + 50 ml eteru i roztwór wy¬ trzasa sie z rozcienczonym kwasem siarkowym, nastepnie z zimnym roztworem NaOH i wkon¬ cu z woda. Po wysuszeniu nad Na2S04 roztwór odparowuje sie w prózni do suchosci, krysta¬ liczna pozostalosc krystalizuje sie z metanolu i przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie wyzej wymieniona substancje o temperaturze topnienia 213—21€°C, widmo wultrafiolecie wy¬ kazuje maksimum przy 259 m\x (=34.400).Obliczono: C 59,27; H 4,81; Cl 17,50 Znaleziono: C 59,12; H 4,84; Cl 17,65 Przyklad XIII. Pólacetal eistradiolo^3-octano- 17-a, a, p-trójchlorobuftanalu. 2.4 g octanu-3-estradiolu dodaje sie do roztworu 1.5 ga, a, p-1rójchlorobutamaluwl5ml bezwod¬ nego benzenu i mieszandne wytrzasa isie az do calkowitego (rozpuszczenia* nastepnie mieszanine pozostawia sie na 3 godziny w temperaturze po¬ kojowej. Mieszanine nastepnie wlewa sie do 75 ml eteru naftowego, substancje, która wydziela sie, odsacza sie i po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie wspomniana wyzej substan¬ cje o temperaturze topnienia 171—175°C.Obliczono: C 58,84; H 6,38; Cl 21,72 Znaleziono: C 58,96; H 6,49; Cl 21,54 Przyklad XIV. Dwuoctan pólacetalu estradio- lo-l 7-butylochloralu.Przez acetylowanie bezwodnikiem octowym pól¬ acetalu estradiolo ^3 - octano - 17 - butylochloralu rozpuszczonego w pirydynie jak podano w przy¬ kladzie II, otrzymuje sie wyzej wymieniona sub¬ stancje, która po przekrystalizowaniu z metano¬ lu wykazuje temperature topnienia 144—147°C Obliczono: C 58,71; H 6^25; Cl 20,00 Znaleziono: C 58,57; H 6,38; Cl 20,16 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych estradiolu o ogólnym wzorze* lf w którym Rt oznacza podstawiona grupe alkilowa, o 1—4 atomach wegla i zawierajaca jako podstaw¬ niki jeden lub wiecej atomów chlorowca, R2 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe estrowa, R3 oznacza wodór lub nizsza nasy- 9cana lub nienasycona grupe alkilowa, najle¬ piej zawierajaca nie wiecej niz trzy atomy wegla, a R4 oznacza grupe alkoksy, grupe hydroksylowa lub grupe estrowa, znamienny tym, ze estradiol lub jego pochodna o ogól¬ nym wzorze 2, w.którym R^ i R4 posiadaija wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehydem alifatycznym o wzorze 3, w któ¬ rym R5 oznacza podstawiona grupe alkilowa, o 1—4 atomach wegla zawierajaca jako pod-, stawniki jeden lub wiecej atomów chloro¬ wca, lub poddaje sie reakcji z reaktywna po¬ chodna wymienionego aldehydu, przy czym otrzymuje sie pólaicetal w jednej lub dwóch postaciach stereoizoimerycznych, który wy¬ dziela sie i oczyszcza, albo jezeli pozadane jest otrzymanie estru, poddaje sie go dalej reakcji z czynnikiem acylujacym otrzymujac przy tym ester pólacetalu w jednej lub dwóch postaciach stereoizomerycznych, któ¬ ry wydziela sde i oczyszcza, albo tez roz- .rozdziela wpierw postacie stereoizomerycz- ne wolnego pólacetaiu, a po rozdzieleniu estryfikuje indywidualnie. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna aldehydu stosuje sie woidzian. Knud A b i 1 d g a a r d, t r a d i n g as L o v e n s Kemiske Fabrik ved A.Kongsted Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy H Wzór / Wzór o. CHO Wzór lr3 2577. RSW„Prasa", Kielce. Nakl. 250 egz. BIBLIOTEKA ijr ¦..:'¦ ,. Patentowego ffe-i ??^gasjishtej LBdBWiii PL