PL47529B1 - - Google Patents

Description

Patent dodatkowy do patentu nr 46581 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych N-fenylopiperazyny, stosowanych w terapeutyce i stanowi on roz¬ winiecie wynalazku opatentowanego pod nr ¦45J981.W opisie patentowym nr 45.581 podany jest sposób wytwarzania' zwiazków N-fenylopipe¬ razyny o wzorze ogólnym 1, iw którym Ri ozna¬ cza atom wodoru albo rodnik trójfluorometylo- wy, a Ra oznacza atom wodoru lub rodnik ni¬ trowy, aminowy, jedno- lub dwualkiloaminowy, jedno- lub dwu-(hydroksyalkilo)-aminowy, acy- loamidoalifatyczny w pozycji meta lub para pierscienia fenylowego, jak równiez soli addy¬ cyjnych tych zwiazków. We wspomnianym pa¬ tencie podano równiez, ze zwiazki te oraz ich sole addycyjne z kwasami odznaczaja sie wlas¬ ciwosciami terapeutycznymi o dzialaniu psy¬ chotropowym i stosowane sa w leczeniu zabu¬ rzen psychicznych.Obecnie, w wyniku dalszych poszukiwan i doswiadczen, nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze II, w którym podstawnik Ra jest zastapiony przez inaczej podstawiona gru¬ pe aminowa albo przez grupe orto-aminowa lub orto-nitrowa, a lancuch etylenowy miedzy rodnikami. piperazynylowym i fenylowym jest ewentualnie podstawiony przez grupe hydro¬ ksylowa przy atomie wegla sasiadujacym z pierscieniem fenylowym, posiadaja takze far¬ makologiczne i psychotropowe wlasciwosci, za¬ lecane do wykorzystania w leczeniu zaburzen psychicznych.Wedlug wynalazku wytwarza sie dotad nie¬ znane zwiazki N-fenylopiperazyny o wzorze ogólnym B, w którym X oznacza atom wodorulub grupe hydroksylowa, a R oznacza grupe alliloaminowa, rodnik N-alliloacyloamidoalifa- tyczny, acyloksyalkiloaminowy, alkoksykarbony- loairiinowy, alkoksytiokarbonyloaminowy, kar- bamyloaminowy, tiokarbamyloaminowy, dwii- alkiloaminoalkiloaminowy, N-dwualkiloaminoal- kiloacyloamidoalifatyczny lub alkoksykarbony- loalkiloaminowy, zawierajacy najwyzej 0 ato¬ mów wegla, albo jednopierscieniowa hetero¬ cykliczna grupe o 15 lub 6 czlonach, zawieraja¬ ca azot, polaczona poprzez atom azotu z pier¬ scieniem fenylowym (na przyklad i2-ketooksazo- lidynowa lub pirolidynowa), albo grupe orto- •aminowa lub orto-nitrowa. Zwiazki o wzorze Q posiadaja podane powyzej wlasciwosci, a ko¬ rzystnymi zwiazkami do leczenia zaburzen psy¬ chicznych sa te, w których R oznacza grupe orto-aminowa lub grupe w pozycji meta lub para wybrana sposród grup alliloaminowej, P-acetoksyetyloaminowej, metoksykarbonylo- aminowej, karbamyloaminowej, tiokarbamylo- aminowej, etoksykarbonylometyloaminowej lub 2-ketooksazolidynowej. Szczególne znaczenie maja 1, ^-Kp-P-acetoksyetyloaminofenyloJ-ety- lo-4-(m-trójfluorometylofenylo)-piperazyna, 1, i2* - (p-karbamyloaminofenylo)-etylo-4-(mHtrójflu- orometylofenylo)-piperazyna, lv ^-(p-metoksy- kairbonyloaminofenylo)-etylo - 4- metylofenylo)ipiperazyna, 1, 2f -(p-l2-ketooksa- zolidynofenylo)—etylo - 4-(m-trójfluorometylo- fenylo)-piperazyna, 1, i2* -(p-tiokarbamyloami- nofenylo)-etylo - Mm-trójfluorometylofenylo)- piperazyna, 1, 2* -(o-aminofenylo)-etylo-4-(m- trójfluorometylofenylo)^piperazyria, ii, -2? - etoksykarbonylometyloaminofenylo)-etylo - 4- (m-trójfluorometylofenylo)-piperazyna, 1, ff «(p- karbamyloaminofenylo)-f2' -hydroksyetylo--4i-(m- trójfluorometylofenyloj-piperazyna i 1, t2i* n(p- alliloaminofenylo)-etylo -- 4-{m-trójfluoromety- lofenylo)-piperazyna, jak równiez ich sole ad¬ dycyjne z kwasami.Nowe zwiazki o wzorze 2 mozna wytworzyc stosujac metody podane w opisie patenftowym nr 46.08(1 dla wytwarzania zwiazków N-feny- iopiperazyny o wzorze ogólnym H. Sposoby, za pomoca których wytwarza sie zwiazki b wzorze !2 mozna ogólnie okreslic, ze obejmu¬ ja poddawanie reakcji zwiazków o wzorze 3 ze ^wiazkami o wzorze 4, w których P i Q oznaczaja grupy wytwarzajace w czasie reakcji ugrupowanie o wzorze 5, Xi oznacza grupe -CffiCHi-, -CH*CH(OH)- lub CtftCO-,a ^ozna¬ cza grupe R o znaczeniu podanym poprzednio, albo znana grupe izdolna dopnzdraztaiceniasie w ifrujpe R, napraylfcftad wgrutpe nitrowa lub amino¬ wa w pozycji meta lub para pierscienia fenylo- wego, a gdy Xi w produkcie otrzymanym sta¬ nowi -CH2CO-, redukuje sie znanymi per se metodami te grupe do -CHt-CH(OH)- (na przy¬ klad przez obróbke wodorkiem litOwoglino- wym) i jezeli to pozadane przeksztalca sie zna¬ nymi per se metodami ©nujpe R* w otrzyma¬ nym produkcie w grupe objeta okresleniem dla R.Wedlug odmiany sposobu, stanowiacego wy¬ nalazek, zwiazki o wzorze ogólnym 12 wytwa¬ rza sie przez dzialanie N-m-trójfluorometylo- fenylopiperazyny na zwiazek o wzorze ogól¬ nym 8, w którym Y oznacza reszte kwasowa zdolnego do reakcji estru, taka jak atom chlo¬ rowca lub reszte estru siarkowego lub sulfo¬ nowego, a X i R maja znaczenie podane po¬ przednio. Reakcje korzystnie jest prowadzic przez ogrzewanie reagentów w obojetnym roz¬ puszczalniku, takim jak alkohol, na przyklad etanol, keton, na przyklad aceton weglowodór szeregu benzenowego lub weglowodór chloro¬ wany, w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad metalu alkalicznego lub jego pochod¬ nej, takiej jak weglan metalu alkalicznego, alkoholan, amidek lub wodorek, albo trzecio¬ rzedowa zasada taka jak trójetyloamina. Srod¬ kiem wiazacym kwas jest zazwyczaj nadmiar N-m-trójfluorometylofenylopiperazyny. Albo tez zwiazki te o wzorze 2, w którym R oznacza grupe ortonitrowa, wytwarza sie przez podda¬ nie reakcji N-m-tróJfluorómetylofenylopipera- zyny z orto-nitrostyrenem, dowolnie w obec¬ nosci rozpuszczalnika, na przyklad n-propanolu.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wy¬ nalazku zwiazki o wzorze ogólnym £ wytwa¬ rza sie przez dzialanie pochodnej aniliny o wzorze ogólnym 7, na zwiazek o wzorze ogólnym 8, w których jeden z symboli Zi i Z2 oznacza atom wodoru, a drugi — grupe -CHiCHi-y, a symbole Y, X i R maja znacze¬ nie podane poprzednio. Reakcje mozna pro¬ wadzic w obecnosci lub bez rozpuszczalnika, oraz w obecnosci lub bez srodka wiazacego kwas, lecz korzystnie jest prowadzic ja w obec¬ nosci rozpuszczalnika i srodka wiazacego kwas, Wymienionego w sposobie podanym powyzej.Wedlug dalszej odmiany sposobu, zwiazki o wzorze ogólnym 12, w którym R oznacza gru¬ pe alkoksykarbonyloaminowa, alkoksytiokarbo- Ayloaminbwa, karbamyloaminowa lub tiokar- bamyloaminowa, wytwarza sie przez acylowa- nie zwiazku o wzorze ogólnym 9, w którym X ma znaczenie podane poprzednio za pomoca estru kwasu chloromrówkowego, estru kwasu _0_tiochloromrówkowego, kwasu cyjanowego lub mocznika, tiocyjanianu lub tiomocznika. Je¬ zeli jako srodek acylujacy stosuje sie ester kwasu chloromrówkowego albo kwasu trójchlo¬ romrówkowego, to korzystnie jest prowadzic reakcje przez ogrzewanie w obojetnym rozpusz¬ czalniku, takim jak chloroform. Acylowanie za pomoca kwasu cyjanowego prowadzi sie przez traktowanie amiriy o wzorze 9 w kwasie nie¬ organicznym, takim jak kwas solny, za pomo¬ ca wodnego- roztworu cyjanianu metalu alka¬ licznego, takiego jak cyjanian sodowy. Acylo¬ wanie przez ogrzewanie aminy o wzorze )9 z tio- cyjanianem amonowym lub tiomocznikiem daje produkt o wzorze 12, w którym R oznacza gru¬ pe tiokarbamyloaminowa.Aminy o wzorze ogólnym 19 mozna wytwo¬ rzyc sposobami powyzej podanymi stosujac ja¬ ko substancje wyjsciowe zwiazki w których R' lub R stanowi grupe nitrowa, po czym redu¬ kuje sie znanymi per se metodami grupe nitro¬ wa w pierwszorzedowa aminowa.Wedlug dalszej odmiany sposobu, zwiazki o wzorze ogólnym 2ir w którym R oznacza gru¬ pe acyloksyalkiloaminowa, wytwarza sie przez acylowanie hydroksyalkiloaminy o wzorze il'0 (w którym R3 oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1—3 atomach wegla, a X ma znaczenie po¬ dane poprzednio) za pomoca kwasu tluszczowe¬ go lub kwasu alkanosulfonowego o 1—& ato¬ mach wegla, albo odpowiednim halogenkiem kwasowym lub bezwodnikiem. Na przyklad* zwiazki o wzorze ogólnym 2,, w którym R oznacza grupe P-acetoksyetyloaminowa, mozna wytworzyc przez reakcje zwiazków o wzorze liQ, w którym Rs oznacza grupe P-hydroksyety- lowa z kwasem octowym w obecnosci srodka kondensujacego, takiego jak zwiazek komplek¬ sowy eteru z trójfluorkiem boru, co umozliwia o-alkilacje.Aminy o wzorze HO mozna wytworzyc przez reakcje aminy o wzorze ogólnym 9 z chloro- mrówczanem chloroalkilu i nastepne doprowa¬ dzenie do wrzenia wytworzonego zwiazku chloroalkoksykarbonyloaminowego z nadmiarem wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego.Wedlug dalszej odmiany sposobu, zwiazki o wzorze ogólnym 21, w którym R oznacza grupa, alliloaminowa, dwualkiloaminoalkiloaminowa lub alkoksykarbonyloalkiloaminowa lub hete¬ rocykliczna aminowa okreslona poprzednio, wytwarza sie przez poddanie reakcji aminy o wzorze l9 ze zdolnym do reakcji estrem o wzorze Y-R4 (w którym R4 oznacza grupe allilowa, dwualkiloaminoalkilowa lub alkoksy- karbonyloalkilowa, a Y ma znaczenie podane poprzednio), lub ze zdolnym do reakcji dwu- estrem o wzorze Y-Z-Y (w którym Z oznacza reszte heterocyklicznego pierscienia i jest tego rodzaju, ze ugrupowanie -NZ stanowi grupe heterocykliczna o 6* lub 6 czlonach, jak piroli- dynowa lub 2-ketooksazolidynowa, a Y ma znaczenie podane poprzednio). Nalezy zazna¬ czyc, ze jezeli stosuje sie srodek alkilujacy Y-R4, to w celu unikniecia dwualkilowania i czwartorzedowania korzystnie jest amine o wzorze 9 przed alkilowaniem jednoacylowac.Po alkilacji, ochraniajaca grupe acylowa mozna usunac wedlug metod znanych per se, na przy¬ klad przez hydrolize z rozcienczonym wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, jak kwas sol¬ ny. W ten sposób zwiazki o wzorze ogólnym 2i, w 'którym R oznacza grupe allilowa mozna wytworzyc z amin o wzorze ogólnym 9, naj¬ pierw przez acylowanie za pomoca kwasu mrówkowego lub bezwodnika octowego, na¬ stepne poddanie produktu acyloamidowego reakcji z bromkiem allilu i hydrolize powsta¬ lego zwiazku N-alliloacyloamidowego za pomoca kwasu solnego. Podobnie mozna acylowac ami¬ ny o wzorze ogólnym '9, a zwiazki acetamidowe poddac reakcji z halogenkiem dwualkiloamino- alkilowym do wytworzenia N-dwualkiloamino- alkiloacetamidu, który po hydrolizie z kwasem solnym daje zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupe dwualkiloaminoalkilo¬ aminowa. Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R oznacza grupe 2-ketooksazolidynowa mozna wytworzyc przez poddanie reakcji aminy o wzorze ogólnym '9 z P-chloroetylochloromrów- czanem, to jest ze zwiazkiem o wzorze Y-Z-Ye Reakcja ta zazwyczaj odbywa sie w ;2 stadiach, dajac jako poczatkowy produkt zwiazek |3-chlo- roetoksykarbonyloaminowy, który po potrakto¬ waniu wodorotlenkiem potasowym w wodnym roztworze etanolu daje zwiazek o wzorze ogól¬ nym i2, w którym R oznacza grupe 2-ketooksa¬ zolidynowa.Wedlug innej odmiany sposobu, zwiazki p wzorze ogólnym i2, w którym R oznacza grupe orto-aminowa wytwarza sie przez redukcje od¬ powiednich zwiazków o wzorze ogólnym Ul, w którym R oznacza grupe nitrowa, a X ma wyzej podane znaczenie, za pomoca metod zna¬ nych per se dla redukcji grupy nitrowej do grupy aminowej, na przyklad przez katalityczne uwodornienie lub przez reakcje z wodnym roz- — 3 —tworem siarczanu zelazawego lub przez reakcje z chlorkiem cynawym w kwasie solnym.Pod okresleniem „metody znane per se" za¬ stosowanym w opisie i zastrzezeniach paten¬ towych nalezy rozumiec metody przedtem sto¬ sowane lub opisane w literaturze chemicznej* Jezeli zwiazki o wzorze ogólnym 2 stosuje sie do celów leczniczych w postaci soli ad¬ dycyjnych z kwasami, to nalezy rozumiec, ze w praktyce stosuje sie tylko takie sole, jesli chodzi o aniony, które dla organizmu zwierze¬ cego sa stosunkowo nieszkodliwe przy stoso¬ waniu w dawkach leczniczych, tak aby korzyst¬ ne wlasciwosci fizjologiczne zwiazków macie¬ rzystych nie zostaly zniweczone ubocznym dzia¬ laniem przypisywanym tym anionom. Innymi slowy brane sa pod uwage tylko sole nietoksy¬ czne. Odpowiednimi solami addycyjnymi z kwa¬ sami sa chlorowcowodorki (na przyklad chloro¬ wodorki), fosforany, azotany, siarczany, malei- niany, fumarany, cytryniany, winiany, metylo- sulfoniany, izetioniany i etylodwusulfoniany.Sole te tworza sie z zasad o wzorze ogólnym 2 za pomoca metod stosowanych dla wytwarzania soli addycyjnych z kwasami. Na przyklad sole addycyjne z kwasami mozna wytworzyc przez zmieszanie zadanej zasady z równowazna iloscia nietoksycznego kwasu w rozpuszczalniku i przez nastepne wyosobnienie otrzymanej soli za po¬ moca odsaczenia i jezeli to konieczne odparo¬ wuje sie czesc lub caly rozpuszczalnik. Sole te mozna oczyscic przez przekrystalizowanie lub za pomoca kazdej innej metody stosowanej powszechnie do tego celu.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek.Przyklad I. Zwiazek kompleksowy eteru z trójfluorkiem boru (l23,!2g) dodaje sie po kropli w temperaturze pokojowej do roztworu 1-2'- (p-P-hydroksyetyloaminofenylo)-etylo^4-(m-trój- fluorometylofenyloj-piperazyny (12 g) w kwasie octowym lodowatym (1(20 ml). Nastepnie roz¬ twór ogrzewa sie do temperatury 65—70° C w ciagu 2 godzin, po czym oziebia sie i alkali-r zuje wodorotlenkiem amonowym. Zasade eks¬ trahuje sie chloroformem, a po odparowaniu roztworu otrzymuje sie olej do którego dodaje sie kwasu bromowodorowego (48% wagowych, 8,7 ml). Roztwór odparowuje sie do sucha w temperaturze -^ 130° C, a pozostalosc przekry- stalizowana dwukrotnie z izopropanolu i eteru daje dwubrcmowodorek ^^-(p-P-acetoksyctylo- aminofenylo)-etylo-4-i(m-trójfluorometylofenylo)- tiperazyny (112,8 g, 711%), o temperaturze topnie¬ nia 1176—180° C.Przyklad II. Roztwór cyjanianu sodowego (3,8 g) w wodzie (150 ml) dodaje sie w ciagu po¬ nad 1*0 minut w temperaturze 15—20° C do roztworu fi^-(p-aminofenylo)-etylo-4-(m-trój- fluorometylofenylo)-piperazyny (1<9^6 g) w kwa¬ sie solnym i(i2 n, 519 ml) i wodzie (50 ml). Po 3 jl/2 godzinnym mieszaniu w temperaturze po¬ kojowej oddziela sie produkt staly i przekry¬ stalizowuje z wodnego roztworu metanolu otrzymujac chlorowodorek ll^M-p-karbamylo- aminofenylo)-etylo-4-(m-trójfluorometylofenylo) -piperazyny (11 ,'0 g, 49%), o temperaturze top¬ nienia W2^2m° C.Przyklad III. Roztwór l,2f—(p-aminofeny- lo)-etylo-4-(m-trójfluorometylofenylo)- piperazy¬ ny Ili5,9g) w suchym chloroformie (5K) ml) dodaje sie po krotpli w ciagu ponad godzine w tempe¬ raturze pokojowej do roztworu chlor©mrów¬ czanu metylu (4,8 g) w chloroformie (HOO. ml).Nastepnie mieszanine utrzymuje sie w ciagu 3»0 minut pod chlodnica zwrotna, po czym ozie¬ bia i alkalizuje wodnym roztworem trójetylo- aminy. Po wymieszaniu oddziela sie warstwe chloroformowa i odparowuje ja do sucha. Po¬ zostalosc stala przekrystalizowuje sie z izopro¬ panolu otrzymujac (lj-EMp-metoksykarbonylo- aminofenylo)-etyloJ4-(m-trójfluorometylofenylo)- piperazyne (112IJ2 g, 67%), o temperaturze top¬ nienia 004—035° C.Przyklad IV. Roztwór wodorotlenku pota¬ sowego (&J5& g) w etanolu (50ml) i wodzie {5'ml) dodaje sie po kropli w ciagu ponad 45 minut do roztworu ll^-tp-P-chloroetoksykarbonyloamino- fenylo)-etylo-4^(m-trójfluorometylofenylo)-pipe- razyny i(|15 g) w etanolu fllSiO ml) umieszczonego pod chlodnica zwrotna. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych i2 go¬ dzin, zageszcza do objetosci &0 ml i wylewa do lodowatej wody (2KJ0 ml). Substancje stala od¬ dziela sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z wodnego roztworu izopropanolu otrzymujac HiJ2,- trójfluorometylofenylo)^piperazyne (7,15 g, ©0%), o temperaturze topnienia U25*-^l'2&° C.Przyklady.II,(2'-(p-formaimidofenylo)-etylo ^4-(m-trójfluorometylofenylo)-piperazyne (10 g) i amidek sodowy (1J17 g) ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w suchym toluenie (jH5'0 ml) w ciagu 0 godziny. Do powstalej zawiesiny do¬ daje sie bromku allilu (a,& g) w suchym ben¬ zenie '(1100 ml) w temperaturze 96° C w ciagu ponad (2 11/4 godzin, po czym mieszanine ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna na lazni parowej w ciagu dalszych '45 minut. Roztwór po prze¬ saczeniu przez „Hyflo Supercel" (srodek filtra- — 4 —cyjny na bazie ziemi okrzemkowej) odparowuje sie do konsystencji oleju, który rozpuszcza sie w eterze i dodaje chlorowodór z eterem.Otrzymuje sie surowy chlorowodorek 1,2'- (p-N-allilo-N-formyloaminofenylo) - etylo-4-(m- trójfluorometylofenylo)-piperazyny (9,3 g, <81°/o, temperatura topnienia l'5i2—WS&° C), który ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna z nadmiarem stezonego kwasu solnego w ciagu 4 godzin.Roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu i eteru otrzymujac pólwodzian dwuchlorowodorku HJ2'-(p-N-allilo- aminofenylo)-etylo-4-(m - trójfluorometylofeny- lo)-piperazyny 05,7 g, 4f7%), o temperaturze top¬ nienia 11^9—llfiil0 C.P r z y k l a d VI. Mieszanine l^^p-aminofeny- lo)-etylo-4n(m-trójfluorometylofenylo)- piperazy¬ ny 0H5 g) i tiocyjanianu amonowego (3,9 g) ogrze¬ wa sie na lazni olejowej w ciagu ii. godziny do temperatury 1150° C. Nastepnie dodaje sie alkoholu amylowego C^20 ml) i mieszanine mie¬ szajac ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym oziebia do temperatury 25° C, rozciencza eterem naftowym OKSO ml, tempera¬ tura wrzenia '90—f80 C) i przesacza. Po przekry- stalizowaniu pozostalosci z n-butanolu otrzymu¬ je sie llH(i2-p-tiokarbamyloaminofenyloetylo)-4- (m-trójfluorometylofenylo)-piperazyne, w posta¬ ci jasno-zóltej mikrokrystalicznej substancji (7,0 g 'W/o), o temperaturze topnienia IliBl— im° c.Przyklad VII. l,2'-(p-aminofenylo)-etylo- 4Km-trójfluorometylofenylo)-piperazyne O16',0 g), dwubromek czterometylenu 09,3 g) i' bezwodny weglan sodowy (lii,"4 g) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z n-butanolem (|150 ml) w ciagu 212 go¬ dzin. Zawiesine przesacza sie na goraco, a przesacz odparowuje do sucha. Po przekrystali- zowaniu pozostalosci stalej z izopropanolu otrzymuje sie l,2'-(p-pirolidynofenylo)-etylo-4- (m-trójfluorometylofenylo)-piperazyne (ililj3 g, 60%), o temperaturze topnienia 130^13Bi° C.Przyklad VIII. Mieszanine l^Mp-acetami- dofenylo) - etylo - 4^(m-trójfluorometylofenylo)- piperazyny (illO.S g), wodorku sodowego (1,4 g, Q2P/o-owej zawiesiny w oleju mineralnym, to jest 1,1 równowaznika) i bezwodnego toluenu (200 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 20 godzin. Na¬ stepnie roztwór chlorku 3^dwumetyloaminopro- pylu (3J1 g) w toluenie 011 ml) dodaje sie po kropli w ciagu 11/2 godziny i mieszanine ogrze¬ wa pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym odparowuje ja do sucha. Pozostalosc roztwarza sie w chloroformie i wodzie, a war¬ stwe chloroformowa oddziela sie i ekstrahuje 2 n kwasem solnym. Kwasny wodny roztwór alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, a oleisty produkt ekstrahuje chloro¬ formem. Przez potraktowanie osuszonego nad siarczanem magnezowym roztworu chloroformo¬ wego kwasem solnym i eterem otrzymuje sie osad higroskopijnego dwuchlorowodorku 1,2*- (p-N-Y^dwumetyloaminopropyloacetamidofenylo) -etylo-4-(m-trójfluorometylofenylo)- piperazyny, który odsacza sie i przemywa bezwodnym ace¬ tonem. Produkt ten 4VQ g) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z kwasem solnym (H0H) ml, d=114©) w ciagu 6i godzin. Po zalkalizowaniu oziebionego roztworu, riastepnej ekstrakcji chlo¬ roformem i odparowaniu wyciagów chlorofor¬ mowych do sucha otrzymuje sie stala pozosta¬ losc 8,9 g). Po potraktowaniu roztworu etanolo- wego tego produktu kwasem solnym (4,5 ml, d = l,18) i nastepnie eterem otrzymuje sie osad trójchlorowodorku (8,0 g). Po dwukrotnym prze- krystalizowaniu z etanolu (9Wo) otrzymuje sie trójchlorowodorek l,2,-(p-N-Y-dwumetyloami- nopropyloaminofenylo)-etylo^4-(m-trójfluorome- tylofenylo)-piperazyny w postaci bladokremowej mikrokrystalicznej substancji (4,9 g), o tempe¬ raturze topnienia (24)2—1244° C.Przyklad IX. Bromowodorek/l-(m-trójfluo- rometylofenylo)piperazyny (14,1 g), o-nitrostyren (6,8 g) i weglan sodowy (4,8 g) poddaje sie reakcji we wrzacym n-butanolu (25'0 ml) pod chlodnica zwrotna w trakcie mieszania w ciagu 118 godzin. Slieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha w prózni, a pozostalosc ekstrahuje chloroformem i woda. Wyciag chloroformowy suszy sie i zageszcza pod próznia do konsysten¬ cji oleju. Przez potraktowanie oleju w etanolu stezonym kwasem solnym 0110 ml) i nastepne odparowanie pod próznia do sucha otrzymuje sie brazowa substancje. Po dwukrotnym prze- krystalizowaniu tej substancji z etanolu (wegiel drzewny) otrzymuje sie chlorowodorek l,2'-(o- nitrofenylo)-etylo^Mm- trójfluorometylofenylo)- piperazyny 06,7 g, 36P/o) w postaci bialej krysta¬ licznej substancji, o temperaturze topnienia 038-H2l4O° C.Zwiazki trójfluorometylofenylopiperazyny sto¬ sowane jako substancje wyjsciowe w przyto¬ czonych przykladach wytwarza sie w sposób podany w polskim opisie patentowym nr 46581.Przyklad X. Chlorowodorekl^-(o-nitrofe- nylo)-etylo^4 -(m -trójfluorometylofenylo)- pipe¬ razyny 06,7 g) (wytworzony wedlug przykladu IX) przeksztalca sie w wolna zasade przez potrak¬ towanie wodnym roztworem amoniaku i eks- — 5 —trakcje chloroformem. Zólty olej otrzymany po zageszczeniu wyciagu chloroformowego w próz¬ ni uwodornia sie w metanolu (200 ml) nad ni¬ klem Raney'a pod cisnieniem 49 kg/cm2 w temperaturze 20° C. Po usunieciu katalizatora roztwór zageszcza sie do konsystencji oleju, który w czasie stygniecia krystalizuje. Po prze- krystalizowaniu substancji stalej z cykloheksa¬ nu otrzymuje sie l,l2^-(o-aminofenylo)-etylo-4- (m^trójfluorometylofenylo)-piperazyne (4,15 g, 81 P/o), o temperaturze topnienia i0O-HaioC.Przyklad XI. Postepuje sie w podobny spo¬ sób jak w przykladzie VIII, z tym ze wychodzi sie z DL-l-dwumetyloamino-t2i-chloropropanu i 1,2'- (p-acetamido)-etylo-4-(m-trójfluorometylofenylo) -piperazyny i otrzymuje dwuchlorowodorek DLnl^-Cp-N^'- dwumetyloaminopropyloamino- fenylo)-etyloJ4-(m-trójfluorometylofenylo)-pipe¬ razyny w postaci substancji stalej z wydajnos¬ cia 2T7°/o. iZwiazek ten po przekrystalizowaniu z etanolu topnienie w temperaturze 2©2(—#S5° C (z rozkladem).Przyklad XII. Chlorooctan etylu (3,fig) do¬ daje sie w ciagu ponad 115 minut do miesza¬ niny l,a,H(p-aminofenylo)-etylo-4-(m-trójfluoro- metylofenylo)-piperazyny i weglanu sodowego (4,6 g) w etanolu (liOO ml) wrzacej pod chlodnica zwrotna. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 24 godzin, a nastepnie odparowuje do sucha w prózni. Pozostalosc ekstrahuje sie chlorofor¬ mem i woda. Wyciag chloroformowy suszy sie i zageszcza w prózni. Pozostalosc stala przekry- stalizowuje sie raz z izopropanolu i raz z cy¬ kloheksanu otrzymujac (l^-Cp-etoksykarbonylo- metyloaminofenylo)-etylo-4-(m-trójfluorometylo- fenylo)-piperazyne (3,4 g, 27%), o temperaturze topnienia 8&—91° C.Przyklad XIII. Przez potraktowanie roz¬ tworu l,2i,-(p-aminofenylo) - i2' - hydroksyetylo-4* (m-trójfluorometylofenylo) - piperazyny (wytwo¬ rzonej wedlug polskiego opisu patentowego nr 46581 w wodnym roztworze kwasu solnego, wod¬ nym roztworem cyjanianu sodowego, zasadniczo wedlug przykladu II, otrzymuje sie z wydajno¬ scia 3i5Vo l,|2Mp-karbaniyloaminofenylo)-l2,-hy- droksyetylo-4-(m-trójfluorometylofenylo) - pipe¬ razyne, o temperaturze topnienia ill74—Ilf7i60 C po przekrystalizowaniu z izopropanolu i eteru. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych N-fenylo¬ piperazyny o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom wodoru lub grupe hydro¬ ksylowa, a R oznacza grupe alliloamiinowa, N-alliloacyloamidoalifatyczna, acyloksyalki- loaminowa, alkoksykarbonyloaminowa, al- koksytiokarbonyloaminowa, karbamyloami- nowa, tiokarbamyloaminowa, dwualkiloami- noalkiloaminowa, N^dwualkiloaminoalkilo- acyloamidoalifatyczna lub alkoksykarbony- loalkiloaminowa, zawierajaca najwyzej 6 atomów wegla, albo B^cio lub G-cio czlono¬ wa, zawierajaca azot, jednopierscieniowa grupe heterocykliczna, polaczona poprzez atom azotu z pierscieniem fenylowym lub grupe orto-aminowa albo orto-nitrowa, we¬ dlug patentu nr 46581, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 0 ze zwiazkiem o wzorze 4, w których P i Q oznaczaja grupy dajace w wyniku reakcji ugrupowanie o wzorze 6, Xi oznacza grupe -GHiCte-, -CHtCH(OH- lub -CH*CO-r a R' oznacza grupe R o znaczeniu podanym po¬ przednio, albo znana grupe zdolna do prze¬ ksztalcenia sie w grupe R, a gdy Xi w otrzymanym produkcie stanowi -CHtCO-, to redukuje sie znanymi metodami te grupe do -CH2-CH(OH)- i jezeli to pozadane, przeksztalca sie znanymi metodami grupe R' w otrzymanym produkcie w grupe objeta okresleniem dla R i otrzymana w ten spo¬ sób zasade N-fenylopiperazyny przeprowa¬ dza w sól addycyjna z kwasem. i2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze poddaje sie reakcji N-m- trójfluorometylofenylOjpiperazyne ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 6, w którym Y oznacza reszte kwasowa zdolnego do reakcji estru, a X i R maja znaczenie podane w zastrz. 1. & Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze w przypadku wytwarzania pochodnych N-fenylopiperazyny w której wzorze R oznacza grupe orto-nitrowa, pod¬ daje sie reakcji N-m-trójfluorometylofeny- lopiperazyne z orto-nitrostyrenem. 4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze poddaje sie reakcji po¬ chodna aniliny o wzorze ogólnym 7, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 8, w których to wzorach jeden z symboli Zi i Z2 ozna¬ cza atom wodoru, a drugi — grupe -CHa CHt-Y, przy czym Y oznacza reszte kwa¬ sowa zdolnego de reakcji estru, a X i R maja znaczenie podane w zastrz. 1. 5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. ii, zna¬ mienna tym, ze w przypadku wytwarzania pochodnych N-fenylopiperazyny, w których wzorze R oznacza grupe alkoksykarbonylo- e —aminowa, alkoksytiokarbonyloaminowa,kar- bamyloaminowa lub tiokarbamyloaminowa, acyluje sie zwiazek o wzorze ogólnym 9, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. X, za pomoca estru kwasu chloromrówkowego, estru kwasu tiochloromrówkowego, kwasu cyjanowego, mocznika lub tiocyjanianu lub tiomocznika. 6l Odmiana sposobu wedlug zastrz. ii, zna¬ mienna tym, ze w przypadku wytwarzania pochodnych N-fenylopiperazyny we wzorze których R oznacza grupe acyloksyalkilo- aminowa, acyluje sie hydroksyalkiloamine o wzorze 10, w którym Rs oznacza grupe hydroksyalkilowa, zawierajaca 1—3 atomów wegla, a X ma znaczenie podane w zastrz. H, za pomoca kwasu tluszczowego lub alka- nosulfonowego, zawierajacego L—3» atomów wegla, albo odpowiednim halogenkiem kwa¬ sowym lub bezwodnikiem, 7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze w przypadku wytwarzania pochodnych N-fenylopiperazyny, we wzorze której R oznacza grupe alliloaminowa, dwu- alkiloaminoalkiloaminowa, alkoksykarbony- loalkiloaminowa, lub grupe heterocykliczna, zawierajaca azot, poddaje sie reakcji amine o wzorze 9, w którym X ma znaczenie po¬ dane w zastrz. Uf ze zdolnym do reakcji estrem o wzorze Y-R4, w którym Y ozna¬ cza reszte kwasowa zdolnego do reakcji estru, a Ra oznacza grupe allilowa, dwu- alkiloaminoalkilowa albo alkoksykarbony- loalkilowa, albo ze zdolnym do reakcji dwu- estrem o wzorze Y-Z-Y, w którym Z oznacza reszte pierscienia heterocyklicznego i jest tego rodzaju, ze ugrupowanie -NZ stanowi grupe heterocykliczna o 5 lub 6 czlonach, a Y ma znaczenie podane po¬ przednio. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze grupe aminowa aminy stanowiacej sub¬ stancje wyjsciowa ochrania sie przez do¬ konanie przed alkilowaniem acylacji za po¬ moca zdolnego do reakcji estru Y-Ra i ochraniajaca grupe acylówa usuwa przez hydrolize po alkilacji. 9. Sposób wedlug zastrz. Bt znamienny tym, ze acylacje przeprowadza sie za pomoca kwasu mrówkowego lub bezwodnika octo¬ wego, a hydrolize prowadzi sie w rozcien¬ czonym kwasie nieorganicznym. 10. Odmiana sposobu wedlug zastrz. li, zna¬ mienna tym, ze w przypadku wytwarzania pochodnych N-fenylopiperazyny we wzorze której R oznacza grupe orto-aminowa, re¬ dukuje sie odpowiedni zwiazek orto-nitrowy o wzorze 1|1, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. H, za pomoca metod znanych dla redukcji grupy nitrowej do aminowej. May & Baker Limited Zastepca: inz. Józef Felkner rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 47529 CF. } ^~ /CH?*CH2\ V \\_-KT \_r.HHH -// / \ /-CH2CV \CH2-CH2/ WZÓR 1 ^CH^CH^ -N /CH2-CH2N _ H-L- \ I WZÓR 5 WZÓR 2 CF* \=/ v=.xVp WZ0R8 "WZÓR 3 Y-CH^CHK-^^y WZÓR 6 CF. N-CHg-CHK-^ ^ CK ^-"a / WZSR 9 ^ wzor r /0H2-CH2\ HO. W ^ N-CH0-CHX— \ WZÓR 11 ^x /cVCHa\ —y \ /" "* 2 CVCH2 CTL-CHX-// NHR, W20R ^0 WDA 1557 5.7.63 100 szt. B5 PL