PL47157B1 - - Google Patents

Description

*X Urzec . c, rentowego PejjMBjBzggzy^g^olitej Lafcytll POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY ¦^^^^—'' mii i i '' i '¦ ii ii " I ii ii' i nr ijininni \^**mj*^^m+*+—*i*^—^m*.m*+^^*m^-^ Nr 47157 KI. 12 p, 10 KI. internat. C 07 d Sandoz A. G.Bazyleja, Szwajcaria Spofób wyl#Q^ortIa nowych pochodnych kwdsu dwohycfroHtorgoWegó Patent trwa od dnia 11 lutego 1961 r.Wynalazek' dotyczy sposobu otrzymywania nowych pochodnych kwasu dwuhydfolizergó- wegó, o ogólnym wzorze 1, w którym Rt ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa lub aralkilowa, R2 wodór, nizsza grupe alkilowa, a A3 grupe al¬ kilowa, hydroksyalkilowa lub cykloalkilowa, lub tez R2 razem z R3 oznaczaja reszte alkile- nowa zawierajaca najWyzej 5 atomów w^gla w lancuchu prostym. W tyrii celu pochodne kwasu lizergowego, o Ogólnym wzórz£ 2, W któ¬ rym Ru &2 i R3 posiadaja w^zej podane zha- czenia, poddac sie r&dtikcji Redukcja po¬ chodnych kWasu lizergowego do ob^ó^le^rfich póchbdriych kwasu dwtmydrófizergowegó od¬ bywa sie za pomoca katalitycznie1 p&bmz&hetb wodoru. Odpc^wiWnimi katalizatorami sa me¬ tale 8 grupy ukladu petiadycznega, jak na przyklad- pallad/ rod,- platyna lub nikiel.Uwodornienie mozm* pr^watfóifc w tempera*- turze pokojowej lift) nieco podwyzszonej1 przy stosowaniu cisnienia lub bezcisnieniowe Jako rozpuszczalniki dla uwodornienia katalitycznego mozna stosowac alkohole alifatyczne, kwas octowy, ester etylowy kwasu octowego, diok¬ san lub ich mieszaniny z woda.Do redukcji stosowac mozna pochodne kwa¬ su lizergowego o wzorze 2 w postaci zasady lub w postaci odpowiednich soli kwasów orga¬ nicznych lub nieorganicznych.Sposób przeprowadza sie nastepujaco: do roztworu pochodnej kwasu lizergowego o wzo¬ rze 2, na przyklad dWuirialeinianu (+)-butano- loarftidti-(2l) kwasu D-lize*gowego w 40°/o-owym dioksanie dtfdaje sie chldrku palladowego W wodnym roztworze kwasu solnego (1—10°/# palladu w stosunku do nawazki uzytej po¬ chodnej kwasu lizergowego) i wyklóca sie w ciagu godzin? w temperaturze pokojowej, korzystnie przy nieznacznym nadcisnieniu, z wodorem az do ustania* pochlaniania wodoru.Narteprffe Odsacza sie katalizator, zageszcza przesacz óu malej objetosci i wytrzasa pozo* stalosc z dwuweglanem sodowym, weglanem sodowym lub roztworem wodorotlenku sodo-wego oraz z nie mieszajacym sie z woda roz¬ puszczalnikiem, jak na przyklad z chlorofomem.Oczyszczanie produktu koncowego odbywa sie pi zez krystalizacje lub adsorpcje chromatogra¬ ficzna.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku no¬ we pochodne kwasu dwuhydrolizergowego sa w temperaturze pokojowej bezbarwnymi, bar¬ dzo latwo krystalizujacymi substancjami. Sa to zwiazki zasadowe, które tworza z nieorga¬ nicznymi i organicznymi kwasami trwale, bar¬ dzo pieknie krystalizujace sole.Z barwnym odczynnikiem Kellera (kwas oc¬ towy lodowaty zawierajacy chlorek zelazowy i stezony kwas siarkowy) daja charakterystycz¬ ne zabarwienie zalezne od rodzaju podstaw¬ ników Ri.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku no¬ we zwiazki odznaczaja sie silnym dzialaniem hamujacym wobec serotoniny. Tak na przyklad juz przez podskórne podawanie 50 M,g/kg buta- noloamidu-(2') kwasu l-metylo-9,10-dwuhydro- D-lizergowego powoduje sie zahamowanie wy¬ wolanych przez serotonine obrzeków lap u szczurów. Z tego powodu nowe zwiazki na¬ daja sie do stosowania terapeutycznego przy schorzeniach artretycznych, alergicznych i za¬ palnych. Prócz tego wskazane jest kliniczne sto¬ sowanie tych zwiazków w takich przypadkach, w których wytwarzanie serotoniny przez uklad enterochromafinowy (zespól karcinoidalny) jest nienormalnie podwyzszone. Serotonina jest substancja fizjologicznie czynna, która wyste¬ puje w rozmaitych narzadach, a szczególnie w mózgu, nowe zwiazki nadaja sie wiec takze do stosowania w schorzeniach psychicznych.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 1 sa czesciowo nowe i .moga byc otrzymywane nastepujacymi sposobami: Pochodna kwasu lizergowego o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i K3 posiadaja to samo znaczenie jak we wzorze 1, traktuje sie w cie¬ klym amoniaku amidkiem metalu alkaliczne¬ go, a otrzymana sól metalu alkalicznego w tym samym rozpuszczalniku laczy sie z organicz¬ nym zwiazkiem chlorowcowym o ogólnym wzorze 4, w którym Rt posiada takie samo znaczenie jak we wzorze 1, a Hal — oznacza brom lub jod.Lub hydrazyd kwasu lizergowego o ogól¬ nym wzorze 5, w którym Rt posiada wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie w azydek, który nastepnie poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 6, w którym R2 i R3 posia¬ daja to samo znaczenie jak we wzorze 1.W nastepujacych przykladach, które wyjas¬ niaja wynalazek, nie ograniczajac jednak w zad¬ nej mierze jego zakresu, temperatury podane sa w stopniach Celsjusza. Temperatury top¬ nienia sa skorygowane.Przyklad L (+)-butanoloamid-(2') kwa¬ su l-metylo-9,10-dwuhydro-D-lizergowego.Do 35 g roztworu dwumaleinianu (+)-buta- noloamidu-(2') kwasu 1-metylo-D-lizergowego w 2,5 litrach 40°/o-owego dioksanu dodaje sie 8 ml roztworu chlorku palladawego (otrzyma¬ nego ze 100 g chlorku palladawego, 300 ml 2n HCL i 200 ml wody) i wytrzasa sie z wo¬ dorem pod cisnieniem 60 atm w temperaturze pokojowej az do ustania pochlaniania wodoru.W dalszym ciagu, odsacza sie katalizator, prze¬ sacz zageszcza sie do malej objetosci i pozo¬ stalosc wytrzasa sie z rozcienczonym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i chlo¬ roformem. Zageszczony do okolo 20 ml roz¬ twór chloroformowy traktuje sie okolo 100— 20.0 ml eteru, przy czym wykrystalizowuje (+)-butanoloamid-(2') kwasu l-metylo-9,10- dwuhydro-D-lizergowego w postaci bezbarw¬ nych graniastoslupów, o temperaturze topnie¬ nia 235—237° [a] ^° = 156° (c = 0,5 w pirydy¬ nie). Barwna reakcja Kellera: niebieska.Winian: Do roztworu 5,2 g kwasu D-winowe¬ go w 39 ml metanolu dodaje sie roztwór 23,5 g (+)-butanoloamidu-(2') kwasu 1-metylo- 9,10-dwuhydro-D-lizergowego w 320 ml wrza¬ cego metanolu. Po dodaniu 500 ml eteru i ochlo¬ dzeniu do temperatury 0° krystalizuje winian w postaci bezbarwnych igiel o nieostrej oraz niecharakterystycznej temperaturze topnienia 135°. [a] ^° - 50° (c = 0,5 w wodzie).W analogiczny sposób jak opisano w przy¬ kladzie I otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Przyklad II. (L)-propanoloamid-(2,) kwa¬ su 1-benzylo-9,10-dwuhydro-D-lizergowego.Graniastoslupy z mieszaniny chloroformu i eteru, temperatura topnienia 215° [a] ^ = — 114° (c = 0,5 w pirydynie). Barwna reakcja Kellera: oliwkowozielona.Przyklad III. Metyloamid kwasu 1-me¬ tylo-9,l 0-dwuhydro-D-lizergowego.Dwumaleinian: Igly z etanolu, temperatura topnienia 130—131° [a] *J = —71,5° (c = 0,5 w 50-procentowym etanolu).Barwna reakcja Kellera: niebieska.Substancje wyjsciowa, metyloamid kwasu 1-metylo-D-lizergowego otrzymuje sie przez traktowanie metyloamidu kwasu D-lizergowe- go w cieklym amoniaku amidem potasowym,a wytworzona sól potasowa poddaje sie reakcji z jodkiem metylu.Dwumaleinian: Temperatura topnienia 197— 190° (rozklad) z etanolu [a] *J = + 23° (c = 0,2 w 50-procentowym etanolu).Przyklad IV. Etyloamid kwasu 1-mety- lo-9,l O-dwuhydro-D-lizergowego.Graniastoslupy z mieszaniny chloroformu i eteru, temperatura topnienia 259—260°. la] £° = —128° (c = 0,5 w pirydynie).Barwna reakcja Kellera: niebieska.Przyklad V. Dwupropyloamid kwasu 1- metylo-9,10-dwuhydro-D-lizergowego.Graniastoslupy z mieszaniny eteru i eteru naftowego, temperatura topnienia 126—127° [a] f,° = — 105° (c = 0,5 w pirydynie).Barwna reakcja Kellera: niebieska. Substan¬ cje wyjsciowa, dwupropyloamid kwasu 1-me- tylo-D-lizergowego otrzymuje sie przez trak¬ towanie dwupropyloamidu kwasu D-lizergo- wego w cieklym amoniaku amidem sodowym i metylowanie otrzymanej soli sodowej za po¬ moca jodku metylu.Dwumaleinian: Temperatura topnienia 207— 209° (rozklad) z etanolu, [a] ™ = + 13° (c =» C,2 w 50 procentowym etanolu).Przyklad VI. Piperydyk kwasu 1-metylo- 9,1 O-dwuhydro-D-lizergowego.Dwumaleinian: Igly z etanolu, temperatura topnienia 201—203°. [a] £° = —71° (c = 0,5 w 50 procentowym etanolu).Barwna reakcja Kellera: niebieska.Substancje wyjsciowa, piperydyd kwasu 1- metylo-D-lizergowego otrzymuje sie w ten sposób, ze piperydyd w cieklym amoniaku traktuje sie amidkiem sodowym i otrzymana sól sodowa metyluje sie jodkiem metylu.Dwumaleinian: temperatura topnienia 197—# 199° (rozklad) z etanolu, [a] JJ = —8,5° (c «= 0,2 w 50 procentowym etanolu).Przyklad VII. Cyklopentyloamid kwasu 1-metylo-9,1O-dwuhydro-D-lizergowego.Graniastoslupy z octanu etylu, temperatura topnienia 248—249° [a] *° = —130° (c = 0,5 w pirydynie). Barwna reakcja Kellera: nie¬ bieska. Substancje wyjsciowa, cyklopentyloa¬ mid kwasu 1-metylo-D-lizergowego, otrzymuje sie w ten sposób, ze hydrazyd kwasu 1-metylo- D-lizergowego przeprowadza sie w azydek i ten laczy sie z cyklopentyloamina.Graniastoslupy z octanu etylu, temperatura topnienia 163—165° [a] ^° = —38° (c = 0,2 w pirydynie).Hydrazyd kwasu 1-metylo-D-lizergowego otrzymuje sie przez rozszczepienie racemicznej 1-metyloergotaminy przy pomocy hydrazyny, rozdzielenie otrzymanych racemicznych hydra¬ zydów kwasu 1-metylo-izolizergowego na opty¬ czne antypody i przegrupowanie postaci D w hydrazyd kwasu 1-metylo-D-lizergowego.Graniastoslupy z etanolu, temperatura topnie¬ nia 194—195° [a] ™ = + 14° (c = 0,5 w pi¬ rydynie).Przyklad VIII. L-Propanoloamid-(2') kwasu 1-metylo-9,10-dwuhydro-D-lizergowego.Do roztworu 10 g L-propanoloamidu-(2') kwa¬ su 1-metylo-D-lizergowego w 500 ml 40-pro- centowego dioksanu dodaje sie 2,6 ml roz¬ tworu chlorku palladawego (otrzymanego z 100 g chlorku palladawego, 300 ml 2n HCl i 200 ml wody) i wytrzasa sie z wodorem pod cis¬ nieniem 60 atm w temperaturze pokojowej az do ustania pochlaniania wodoru. W dalszym ciagu odsacza sie katalizator, przesacz zagesz¬ cza do bardzo malej objetosci i wytraca po¬ zostalosc wodnym roztworem rozcienczonego lugu sodowego i chloroformem. Roztwór chlo¬ roformowy suszy sie siarczanem sodowym i od¬ dziela od rozpuszczalnika. Tak otrzymany su¬ rowy produkt oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z 40 g tlenku glinowego, przy czym bialy L-propanolo-amid-(2') kwasu 1-me¬ tylo-9,1O-dwuhydro-D-lizergowego wymywa sie z przesaczu chloroformem. Graniastoslupy o temperaturze topnienia 214—217°. [a] ™ = —129° (c = 0,5 w pirydynie). Barwna reakcja Kellera: niebieska.Przyklad IX. n-Propyloamid kwasu 1- metylo-9,10-dwuhydro-D-lizergowego.Do roztworu 1,0 g n-propyloamidu kwasu 1-metylo-D-lizergowego w 20 ml lodowatego kwasu octowego i etanolu dodaje sie 0,1 g platyrry i wytrzasa w temperaturze pokojowej pod normalnym cisnieniem z wodorem, az pochlanianie wodoru praktycznie ustanie. Na¬ stepnie odsacza sie katalizator i przesacz wy¬ trzasa sie z wodnym roztworem weglanu so¬ dowego i chloroformem. Po odparowaniu roz¬ tworu chloroformowego otrzymana pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu. Tempe¬ ratura topnienia 252—253°. [a] ™ = —121° (c = 0,5 w pirydynie). Barwna reakcja Kellera: niebieska.Substancje wyjsciowa, n-propyloamid kwasu 1-metylo-D-lizergowego otrzymuje sie przez przeprowadzenie hydrazydu kwasu 1-metylo- D-lizergowego w azydek w zwykly sposób, — 3 — PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu dwuhydrolizergowego o wzorze 1, w którym R,j oznacza nizsza grupe alkilowa lub aralkilowa, R2 — wodór lub nizsza grupe. alkilowa, R3 grupe alkilowa, hydroksyalkilowa lub cykloalkilowa, a R2 i R3 razem oznaczaja reszte alkilenowa zawierajaca najwyzej 5 ato¬ mów wegla w prostym lancuchu, znamienny tym, ze pochodna kwasu lizergówegó o ogól¬ nym wzorze 2, w którym RIf R2 i R3 posiadaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji. San doz A. G. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy w 2 dzialaniem kwasu azotowego i ten laczy sie z n-propyloamina. Dwumaleinian daje z ace tonu igly o temperaturze topnienia 141°. [a] d = + 51° (c = °»5 w mieszaninie eta¬ nol/woda 1:1). Przyklad X. n-Butyloamid kwasu 1-me- tylo-9,10-dwuhydro-D-lizergowego. Do roztworu 1,0 g n-butyloamidu kwasu l-metylo«-D-lizergowego (graniastoslupy z eta¬ nolu, temperatura topnienia 190—192°). W 100 ml octanu etylu dodaje sie 0,5 platyny i wy¬ trzasa sie w temperaturze pokójowej r pod nor¬ malnym cisnieniem z wodorem, az do praktycz¬ nego ustania pochlaniania wodoru. 'Nastepnie odsacza sie katalizator i wytrzasa sie przesacz z wodnym roztworem weglanu sodowego. Po¬ zostaly po odparowaniu fazy organicznej su¬ rowy produkt przekrystalizowuje sie z octanu etylu Temperatura topnienia 232c —121° (c = 0,5 w pirydynie)* Barwna reakcja Kellera: niebieska. Dwumaleinian: igly z mieszaniny etanolu i eteru, temperatura topnienia 158—160°. Stoso¬ wany jako produkt wyjsciowy n-butyloamid kwasu l-metylo-D-lraergowego otrzymuje sie w sposób podany w przykladzie IX. Przyklad XI. l-metylo^9,10-dwuhydro-n- amyloamid. Roztwór 1,0 g nramyloamidu kwasu 1-metylo- D-lizergowego w 100 ml metanolu wytrzasa sie z wodorem wraz z 1,0 g katalizatora pallada- wego na nosniku z tlenku glinu, w tempe¬ raturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem, az do ustania pochlaniania wodoru. Nastepnie odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz do suchosci i pozostalosc krystalizuje z octanu etylu. Zwiazek krystalizuje w postaci grania* stpslupów o temperaturze topnienia 223°. [a] ™ = —120° (c = 0,5 w pirydynie). Bajwna reakcja Kellera: niebieska. Dwumaleinian: igly z etanolu/eteru, tempe*- ratura topnienia 177^179°. Stosowany jako material wyjsciowy n-amylo- amjd kwasu l-metylo»Qrlizergowego otrzymuje sie w sposób podany w przykladzie IX. Powsta-r je dwumaleinian, który krystalizuje z etanolu w postaci igiel* Temperatura topnienia 182— ttflt*. M d - +4*9 (c -»-- 0,fr w mieszaninie etanol/weda 1:1). P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ka, Czs\ zam. 1473 l8.V.6i 100 egz. pism ki iii I. . ¦ tl ?alenlowegol —CHt Wz& t 00-lSl^ - CCUN< WrjQr 3 Hat — R, Wzórk Nzót 5 nh: Hlc* 6 PL